Cours 2 - Absorption des médicaments PDF

PHM 6506 ABSORPTION ET BIODISPONIBILITÉ DES MÉDICAMENTS Chargée de cours : Kahina AOUATI Pharmacienne, PhD en Pharmacologie Plan du cours d’aujourd’hui : ▪ Système LADMER - Absorption des médicaments ▪ Mécanismes de passage transmembranaire impliqués...

PHM 6506 ABSORPTION ET BIODISPONIBILITÉ DES MÉDICAMENTS Chargée de cours : Kahina AOUATI Pharmacienne, PhD en Pharmacologie Plan du cours d’aujourd’hui : ▪ Système LADMER - Absorption des médicaments ▪ Mécanismes de passage transmembranaire impliqués dans l’absorption des médicaments ▪ Facteurs influençant l’absorption des médicaments ▪ Principaux paramètres pharmacocinétiques relatifs à l’absorption ▪ ▪ Notions de biodisponibilité et bioéquivalence  Rappel : Processus LADMER Métabolisme Aiache, J. M. and P. P. Leblanc (1997). Traite de biopharmacie et pharmacocinétique, Vigot.  ABSORPTION DES MÉDICAMENT  Ensemble des phénomènes intervenant dans le transfert du PA depuis son site d’administration jusqu’à la circulation générale.  Lors d’une administration IV, intra-artérielle et intracardiaque, il n’y a pas d’étape d’absorption.  L’absorption implique un passage à travers des barrières physiologiques assimilées à la membrane cellulaire Epithélium Endothélium digestif vasculaire Circulation sanguine Absorption orale Par le tube digestif  MÉCANISME DE PASSAGE TRANSMEMBRANAIRE Membrane cellulaire :  Matrice non-rigide composée de lipides, protéines et carbohydrates  Bicouche de phospholipides : Acides gras: groupes non polaires vers l’intérieur Glycérol : groupes polaires vers l’extérieur  Protéines intégrées et Protéines périphériques MÉCANISME DE PASSAGE TRANSMEMBRANAIRE 1- Diffusion passive 2- Diffusion facilité 3- Transport actif 4- Filtration 5- Transport vésiculaire  1- Diffusion passive  Permet le passage des molécules liposolubles, non ionisées  Transfert dans le sens du gradient de concentration  Ne consomme pas d’énergie  Non saturable  Cinétique d’ordre 1  Non spécifique  Pas de compétition  Mécanisme de transfert de la plupart des médicaments.  2- Diffusion facilité  Nécessite un transporteur (protéine membranaire)  Transfert dans le sens du gradient de concentration  Ne consomme pas d’énergie  Spécifique  Saturable  Cinétique d’ordre 0  Compétition possible vis-à-vis des transporteurs  3- Transport actif - Concentré + Concentré  Concerne des molécules de structure similaire à des molécules indispensables pour l’organisme empreignant ce système de transport (acides aminés, vitamines).  Nécessite un transporteur (protéine membranaire).  Transfert contre le gradient de concentration.  Nécessite de l’énergie  Spécifique  Saturable  Cinétique d’ordre 0  Compétition possible vis-à-vis des transporteurs  3- Transport actif Transport actif primaire Couple la réaction de l’hydrolyse de l’ATP avec le transport de molécules contre leur gradient de concentration Energie fournie directement par l’ATP (ATP dépendant) EX. La pompe à Na+ et K+ Transport actif secondaire (Co-transporteurs) Contrairement au transport actif primaire, n'utilise pas l'énergie qui lui est directement fournie comme lors de l'hydrolyse de l’ATP, à la place, c'est la différence de potentiel électrochimique qui est utilisée Couple une réaction de diffusion facilitée (souvent le sodium) d’une molécule ce qui libère de l’énergie avec le transport d’une seconde molécule contre son gradient de concentration (ex; glucose, acide aminé) qui nécessite de l’énergie En symport : transport des molécules dans le même sens En antiport : transport des molécules dans un sens opposé Giacomini KM, Sugiyama Y (2010) Chapter 2. Membrane Transporters and Drug Response, in, Goodman and Gilman, The pharmacological Basis of Therapeutics, Brunton, L, Chabner B, Chabner BA, Knollman B (EDS). Pp 41-70. McGraw-Hill.com  4- Filtration  Concerne l’eau et les molécules hydrosolubles de faibles PM  Se fait à travers des ports aqueux de la membrane cellulaire  Exemple de la filtration glomérulaire au niveau du rein  5- Endocytose et Exocytose (Transport vésiculaire) Ingérer (endocytose) et expulser (exocytose) des molécules incapables de traverser la membrane McKinley 2019 cellulaire: les molécules trop grosses pour les autres types de transport Phagocytose : Pinocytose : transporter des transporter des particules solides gouttelettes de liquide Mécanismes de passage transmembranaire Vitesse de diffusion transmembranaire Cinétique d’ordre 1 Cinétique d’ordre 0 Propriétés physico-chimiques impliquées dans l’absorption des médicaments 1- Solubilité 2- Ionisation 3- Taille de la molécule  1- Solubilité La lipophilie est donnée par le Coefficient de partage Kp huile/eau : Kp = Log (C octanol / C eau) Ratio de concentration d’une molécule entre deux phases non miscibles à l’équilibre Kp grand Liposolubilité élevée Diffusion passive rapide à travers la membrane lipidique Kp petit Hydrosolubilité élevée Diffusion passive réduite à travers la membrane lipidique Certaines modifications dans la structure chimique du médicament permettent modifier le Kp : Kp dépend aussi du pH du milieu  1- Solubilité La solubilité d’un médicament détermine le profil de dissolution (libération du PA) et d’absorption du PA :  Si le médicament est peu hydrosoluble, il sera difficilement mis en solution pour être absorbé  Si le médicament est peu liposoluble, il traversera difficilement les membranes biologiques lors de l’absorption  Certaines molécules très liposolubles sont incapables de traverser le film aqueux qui recouvre la membrane cellulaire limitant ainsi le passage membranaire Bonne absorption par diffusion passive : Médicament liposoluble pour pouvoir traverser les membranes lipidiques Avec une certaine hydrosolubilité pour se dissoudre dans le contenu aqueux du tube digestif et pour traverser le film qui recouvre la membrane cellulaire  1- Solubilité Exemples : Kp noradrénaline = -2 Molécule hydrosoluble : se dissout facilement mais passera mal la membrane cellulaire Kp chlorpromazine = 5, Molécule liposoluble : se dissout moins facilement mais passera rapidement la membre cellulaire  2- Ionisation Les médicaments sont le plus souvent des molécules acides ou bases faibles commercialisé sous forme d’un sel. Une molécule acide ou base faible peut se présenter sous 2 formes : Forme ionisée et Forme non ionisée, Seule la forme non ionisée traverse les membranes cellulaires Le degré d’ionisation dépend du : pKa de la molécule et pH du milieu dans lequel elle se trouve  2- Ionisation pKa (constante d’acidité) : correspond au pH pour lequel un acide se présente à 50% sous forme non ionisée et 50% sous forme ionisée. Plus le pKa est petit plus l’acide est fort Le degré d’ionisation ou rapport forme ionisée/non ionisée est défini par les équations d’Henderson-Hasselbach Acides faibles: AH + H2O  A- + H3O+ Bases faibles : B + H2O  BH+ + OH- 19  2- Ionisation Acide faible s’ionise plus en milieu alcalin ce qui limite son passage transmembranaire L’absorption d’un acide faible est favorable en milieu acide (estomac) Base faible s’ionise plus en milieu acide ce qui limite son passage transmembranaire L’absorption d’une base faible est favorable en milieu alcalin (intestin)  2- Ionisation Exercice d’application : Soit une molécule basique ayant un pKa 9,5 et Kp = 2,5 administrée par voir orale. Question : Selon vous, l’absorption par transport passif se fera plus au niveau de l’estomac ou de l’intestin grêle ?  2- Ionisation Exercice d’application (réponse) : Soit une molécule basique ayant un pKa 9,5 et Kp = 2,5 administrée par voir orale. Question : Selon vous, l’absorption par transport passif se fera plus au niveau de l’estomac ou de l’intestin grêle ? Réponse : Kp = 2,5 bonne liposolubilité passage facile par diffusion passive pKa = 9,5 molécule basique : Au niveau de l’estomac à pH acide: la molécule sera sous forme ionisée ce qui n’est pas favorable à l’absorption par diffusion passive Au niveau de l’intestin à pH basique : la molécule sera sous forme non ionisée ce qui est favorable à l’absorption par diffusion passive  La molécule sera absorbé au niveau de l’intestin  3- Taille de la molécule  Les petites molécules ont plus de chance de traverser la membrane cellulaire qui favorise l’absorption  Les molécules de grande taille passeront plus difficilement à travers une membrane cellulaire ce qui limite l’absorption ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 1- Constituants physiologiques de la digestion 2- L’effet des premiers passages 3- La vitesse de la vidange gastrique 4- La motilité intestinale 5- Le débit sanguin splanchnique 6- L’alimentation 7- Les états pathologiques 8- Les interactions médicamenteuses ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 1- Les constituants physiologiques de la digestion  Dégradation chimique par l’acidité gastrique et les enzymes digestives : Ex Pénicilline G  Flore intestinale : les bactéries dans l’intestin possèdent des activités enzymatiques  Interactions médicamenteuses impliquant les constituants de la digestion :  Par modification du pH gastrique : Antiacides (inhibiteurs de la pompe à proton IPP), pansements gastriques (Gaviscon)  Par modification de la flore intestinale  Par formation de complexes insolubles non résorbés : Tétracyclines avec les produits laitiers et les ions calcium, magnésium, fer… Complexe + = non absorbable ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 2- L’effet des premiers passages Transformation métabolique : Effet de 1ier passage intestinal Effet de 1ier Passage hépatique  ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 3- La vitesse de la vidange gastrique  Vitesse de la vidange gastrique (VG) ==>  l’absorption des médicament absorbés au niveau de l’estomac ==> Retarde l’absorption des médicaments absorbés au niveau de l’intestin.  Alimentation: nourriture solide, graisses, repas chauds ==>  Vitesse de la vidange gastrique  Interaction entre 2 médicaments dont l’un est : - accélérateur de la VG : Métoclopramide - ralentisseur de la VG : Atropiniques  ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 4- La motilité intestinale  Vitesse du transit intestinal ==>  le temps de séjour du médicament dans l’intestin ==>  Absorption Ex. - Personnes ayant un transit lent - Constipation - Prise de médicaments constipants tels les morphiniques  Vitesse du transit intestinal ==>  le temps de séjour du médicament dans l’intestin ==>  Absorption Ex: - Personnes ayant un transit accéléré - Diarrhée - Prise de médicaments laxatifs ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 5- Le débit sanguin splanchnique Débit sanguin intestinal: rôle dans le rétablissement du gradient de concentration entre la lumière intestinale et la séreuse Absorption ↑ avec un flux sanguin plus rapide  Alimentation :  débit sanguin splanchnique  La prise de médicament vasodilatateurs ou vasoconstricteurs modifie l'irrigation intestinale, ce qui interagit avec les molécules très lipophiles absorbées par diffusion passive ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 6- L’alimentation La prise de nourriture entraine des modifications physiologiques:  Débit sanguin splanchnique  Vidange gastrique  pH  Secrétions biliaires ( solubilité des mdts lipophiles) ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 7- Les états pathologiques Au niveau du transit intestinal Diarrhée, constipation Au niveau de la muqueuse intestinale Maladie de Crohn, malabsorption Au niveau des sécrétions digestives Achlorhydrie, absence de sécrétion biliaire ▪ FACTEURS MODIFIANT L’ABSORPTION DES MÉDICAMENTS 8- Les interactions médicamenteuses Interaction médicamenteuse : modification cliniquement significative, des effets attendus d’un médicament lors de la coadministration d’un autre médicament, d’aliment, d’alcool, ou de tabac. Interaction d’ordre pharmacocinétique en phase de l’absorption : c’est la conséquence des modifications apportées par l’un des médicaments associés sur les facteurs influençant l’absorption digestive des médicaments comme par exemples : - Les constituants du milieu digestif - La vidange gastrique et la motilité intestinale - Le flux sanguin intestinal Paramètres pharmacocinétiques liés à l’étape de l’absorption  Paramètres pharmacocinétiques liés à l’étape de l’absorption Administration orale d’une dose unique [ ] plasmatique Seuil toxique Cp Cmax FENETRE Intensité THERAPEUTIQUE AUC Début de l’effet Durée de l’effet Seuil thérapeutique Tps t t max  Paramètres pharmacocinétiques liés à l’étape de l’absorption Cp C max : Concentration maximale atteinte (pic de concentration) AUC ou SSC (Surface sous la courbe) : Surface comprise entre les axes des coordonnées et la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps. AUC (SSC) Reflète la quantité totale du médicament dans l’organisme t t max : Temps pour atteindre Cmax Profils pharmacocinétique des différentes voies d’administration  Biodisponibilité F PPI PPH Circulation sanguine Libération Absorption Métabolisme 25 % BIODISPONIBLE 85 % PA 60 % PA 25 % PA Forme pharmaceutique 100% PA Biodisponibilité : « Quantité de PA absorbé à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle se produit ce phénomène » Facteur f : Fraction (ou %) de médicament qui après administration par voir extravasculaire atteint la circulation générale F voie IV: 100% ou 1 Biodisponibilité absolue Rapport de la quantité absorbée par une voie d’administration donnée à celle obtenue par une voie de référence ( IV ). AUC orale AUC orale Dose IV Biodisponibilité = Biodisponibilité = x AUC IV absolue AUC IV Dose orale absolue Si doses IV et orale identiques Si doses IV et orale différentes Biodisponibilité relative Même voie d’administration Comparaison entre : 1. deux formes galéniques différentes (ex. comprimé vs sirop) 2. la même forme galénique fabriquée par deux laboratoires différents (mdt générique VS mdt de référence). AUC forme étudiée Dose forme référence Biodisponibilité = x relative AUC forme référence Dose orale forme étudiée Si doses entre les deux formes différentes Biodisponibilité et bioéquivalence acmts.ca 2012 Paramètres pharmacocinétiques liés à l’étape de l’absorption Administration orale de doses répétée Etat d’équilibre  Médicaments bioéquivalents  Deux médicaments bioéquivalents ont des profils de biodisponibilité identiques (très semblables): Courbes pharmacocinétiques C = f ( temps) sont superposables EXERCICES D’APPLICATION RÉPONSE RÉPONSE RÉPONSE RÉPONSE QUESTIONS Ressources / Bibliographie Pharmacocinétique et biopharmacie ▪ Shargel, L., Yu, A. B. C., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 5th edition, Appleton & Lange, 2005 Pharmacologie générale ▪ Précis de pharmacologie, 2ième édition, Les presses de l’Université de Montréal ▪ Landry Y.,Gies JP. Pharmacologie. Des cibles à la thérapeutique. 3e édition, Dunod 2014. ▪ Page, Curtis, Sutter, Walker and Hoffman, Pharmacologie Intégrée, 1ière édition, DeBoeck Université 1999 ▪ Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition, McGraw- Hill, 2011. http://www.accesspharmacy.com/resourceToc.aspx?resourceID=28 Merci de votre attention