Cytokines et chimiokines : Mécanismes et Classification PDF

 INTRODUCTION La coordination pointue des mécanismes moléculaires et cellulaires lors d’une R° immunitaire est une résultante de la communication dynamique intercellulaire par contact direct ou à distance Direct par contact...

 INTRODUCTION La coordination pointue des mécanismes moléculaires et cellulaires lors d’une R° immunitaire est une résultante de la communication dynamique intercellulaire par contact direct ou à distance Direct par contact A distance : membranaire: Cytokine solubles Molécules d’Adhésion cytokines membranaires Cytokines= Messagers chimiques de la communication intercellulaire  Découverte Découvertes dans le surnageant de cultures cellulaires => cultiver les cellules in vitro En 1979: le terme de cytokine a été proposé par la communauté des spécialistes au Congrès d’Ermatingen (Suisse)  Nomenclature Ces molécules portent des noms variés: - Interleukines (IL): numérotées au fur et à mesure de leur découverte - Nom dérivés de leurs fonctions: Interféron (IFN), tumor necrosis factor (TNF), colony stimulating factor (CSF)  Propriétés générales protéines ou glycoprotéines de petit PM soluble et membranaire (8kD à 51kD)  Propriétés générales localisation chromosomique variées IL-4 IL-2 IL-1 TNF-α Chromosome 5 Chromosome 4 Chromosome 2 Chromosome 6  Propriétés générales synthèse inductible et en faible Qt sécrétion ou expression Sécrétion Expression  Propriétés générales sources cellulaires : variées ou restreintes LT IL-2 Macrophage IL-1 Fibroblaste IL-1  Propriétés générales cellules cibles : variées ou restreintes Foie IL-1 Cellule endothéliale SNC IL-15 LT NK  Propriétés générales se fixent sur des récepteurs Récepteur de cytokine Cytokine  Action des cytokines - L’action des cytokines sur les cellules se caractérise par: Pléiotropie Redondance Synergie antagonisme Induction de réseau des cytokines Action souvent in situ rarement à distance  Action des cytokines Pléiotropie 1 même cytokine Effets différents sur des cibles cellulaires variées IL-4 R Activation Prolifération Différenciation Cellule B IL - 4 Prolifération IL-4 R Thymocyte Cellules Th activées  Action des cytokines Redondance 2 cytokines de structure Activité biologique voisine sur une cellule différente IL - 2 IL - 4 Prolifération IL - 5 Cellules Th activées Cellule B IL – 4 IL – 13 IL – 2 IL – 15 IL – 1 IL – 6  Action des cytokines Synergie IL - 4 Induit une + commutation de IL - 5 classe vers l’IgE Cellules Th activées Cellule B Antagonisme Bloque la IL - 4 commutation de classe vers l’IgE IFN -  induite par l’Il-4 Cellules Th activées Cellule B  Action des cytokines Induction de cascade IL-12 IFN-γ IL-1  Action des cytokines Action souvent in situ, rarement à distance autocrine paracrine juxtacrine endocrine Classification des cytokines  Classification des cytokines 5 familles selon l’homologies Classification structurelles de leurs fonctionnelle Récepteurs Cytokine modulant l’hématopoise: IL3,IL7…….. Cytokine de la RI adaptative : polarisation = IL2,INF …. R classe I : R classe II S/f des Ig: Chimiokines Cytokines modulant TNFR R des Hématopoietine IFN IL0 IL1 l’inflammatwasion IL2 ,IL4,IL6.. Silva RCMC, Travassos LH, Dutra FF. The dichotomic role of single cytokines: Fine-tuning immune responses. Cytokine. 2024 Jan;173:156408. Récepteurs des cytokines  Les récepteurs des hématopoïétine Récepteur de classe I: - Récepteur d’un grand nombre de cytokines Sous famille des récepteurs de classe I: > Sous famille gp 130: (sous famille de l’IL-6) > Sous famille βc: (sous famille de l’IL-3) Sous famille γc: (sous famille de l’IL-2) Rôle essentiel dans l’hématpoïèse et dans la prolifération  Les récepteurs de type interféron Récepteur de classe II: - Cette famille comporte essentiellement l’IL-10, IL-21 et les différents types d’IFN (I: α,β,ω et II: γ) -Rôle important dans l’immunité anti- virale I -Rôle dans l’activation de la réponse cellulaire inflammatoire : II  Transduction du signal des récepteurs de type I et II Les chaînes des récepteurs de type I et II n’ont pas d’activité tyrosine-kinase intrinsèque -> vont utiliser des Tyrosine-kinases cytosoliques: Famille JAK –Janus Kinase- (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) Famille SRC (Src, Fyn, Lyn,…) IL-3 α-IL-3 β-IL-3  Récepteurs du TNF Les membres de cette famille ont en commun, au niveau de la partie extracellulaire du récepteur, une série répétée de séquences riches en cystéine (30- 45 acides amines). Deux sous-groupes selon la partie intra cytoplasmique : - Présence d'un domaine de mort (death domain ou DD) : TNFRI, Fas, Apo- 3/TWEAKR, TRAIL-R (TNF-related apoptosis-inducing hgand-receptor) - Absence d'un domaine de mort: TNFRII, CD27, CD30, CD40, LTβR (lymphotoxin beta receptor), NGFR (nerve growth factor receptor) Effets variés, allant de la prolifération a la mort cellulaire par apoptose.  Récepteurs du TNF Famille des TNF: exp: le TNF-R: 2 types de récepteurs TNF-RI constitutif (p55) porte un domaine de mort « death-domain » transmet le signal de mort cellulaire. TNF-RII inductible (p75) CD120b recrute de TRAF1 à TRAF6 -> active la voie NFk  Récepteurs de la superfamille des Ig les récepteurs de la superfamille des Ig : -domaines extracellulaires Ig-like -domaine intracytoplasmique identique au TLRs = domaine TIR (Toll/IL-1Receptor) -ex : IL-1 récepteur IL-18 récepteur M-CSF récepteur C-kit récepteur Activation du NFkB Voie des MAP kinases  Récepteurs des cytokines Famille des récepteurs de chimiokines  Les chimiokines ❖ petites protéines : 8 à 12 kDa - 66 à 78 aa ❖ forme soluble → fixation sur le glycosaminoglycane de la surface cellulaire - 3 feuillets β; - 1 hélice α. 4 Cys COOH NH2 structure tridimensionnelle des chimiokines Motifs conservés de séquence d’aa.  Les chimiokines CLASSIFICATION (STRUCTURALE) ❖ Plus de 50 chimiokines répertoriées et classées en 4 familles selon la disposition des deux 1ères cystéines de l’hélice α : Famille CC (α) Famille CXC (β) Famille CX3C(γ) Famille C (δ) NH2 COOH  Les chimiokines CLASSIFICATION (STRUCTURALE)  les CC (chimiokines )  les CXC (chimiokines ) 2 majeures  les C,  les CX3C. 2 mineures CXC CC (n~16) (n~28) C (lymphotactine) (n=1) CX3C (fractalkine) (n=1)  Les chimiokines CLASSIFICATION (FONCTIONNELLE) 3 grandes catégories de chimiokines : Les chimiokines homéostatiques  intervenant directement dans l’homéostasie et le homing des lymphocytes dans les OLP et leur circulation :  CCR7/SLC et ELC (CCL21, CCL19) CONSTITUTIVES Les chimiokines inflammatoires  aidant au recrutement des cellules au niveau du site de l’inflammation :  CXCR2 / IL-8 et Gro () (PNN++)  CCR5 / MIP1 INDUCTIBLES Les chimiokines à fonction duale :  CXCR3 / Mig et TAC et IP-10  Les chimiokines INTERACTION CHIMIOKINE/RECEPTEUR CXCL/CCL N CXCR/CCR GβγGα C PLC Src Ca+2 Pi3K MPK Chimiotaxie génération des PKC Rho,Rac,cdc42 Modification du médiateurs lipidiques squelette de la cellule EFFETS BIOLOGIQUES activation des synthèse et libération d’autres génération des dérivés chimiokines et cytokines oxygénés intégrines  Régulation des cytokines Plusieurs moyens de régulation: La faible concentration L’inactivation rapide Antagoniste naturels: deux mécanismes d’action (Fig.) Molécule se liant aux récepteur Récepteur sous forme soluble neutralisant sans activation: exp: IL-1Ra la cytokine: exp: sTNF-R  Fonctions des cytokines ➔Dans la réponse immunitaire les cytokines jouent un rôle très important : activation et régulation de la réponse immunitaire innée et spécifique ➔L’action des cytokines va se traduire par: Croissance cellulaire: exp: IL-3 Mouvement cellulaire (chimiokines) Prolifération: exp: IL-2 Apoptose: exp: TNF-α Activation/différenciation des cellules: exp: IL-4 Polarisation de la réponse immunitaire: exp: IFN-γ, IL-4… Régulation de la réponse immunitaire: exp: IL-10  Fonctions des cytokines Rôles des cytokines dans l’immunité adaptative: induction et polarisation de la réponse spécifique Rôles des cytokines dans l’immunité innée et dans l’inflammation Cytokines proinflammatoires: IL-1, IL-6, TNF-α Source: macrophage +++ Régulation de la réponse immunitaire spécifique par les cytokines: L’IL-10 et le TGF-β (cytokines immunosuppressives) CHIMIOKINES : Rôle dans la migration