Inmunología I y II - Transcripción (Clases 18 mayo 2018) PDF

PROPIEDADES DEL SISTEMA INMUNE Dagianna González C. Transcrito por: Juan Díaz, Mauro Retamal, El Marto, Matias Villar ¿QUÉ ES LA INMUNIDAD? La inmunidad se compone por el sistema inmunitario, que mediará una respuesta inmunitaria. El sistema inmunitario está mediado principalmente por las célu...

PROPIEDADES DEL SISTEMA INMUNE Dagianna González C. Transcrito por: Juan Díaz, Mauro Retamal, El Marto, Matias Villar ¿QUÉ ES LA INMUNIDAD? La inmunidad se compone por el sistema inmunitario, que mediará una respuesta inmunitaria. El sistema inmunitario está mediado principalmente por las células de la línea blanca: los leucocitos. Los leucocitos se clasifican en dos familias principales: (1) los granulocitos, que incluyen los neutrófilos, basófilos y eosinófilos) y los (2) agranulocitos, que corresponden a los monocitos (cuya forma activa corresponde a los macrófagos) y linfocitos. Otro componente del sistema inmunitario son las proteínas, como por ejemplo las que forman parte del sistema inmunitario innato, las cuales se encuentran en estado inactivo normalmente, pero que responden rápidamente; estas corresponden a las proteínas del complemento y las proteínas de fase aguda, las cuales aumentarán rápidamente cuando hay un proceso inflamatorio. El tercer componente del sistema inmunitario son los órganos del sistema inmunitario: el timo, el bazo, la médula ósea, los ganglios linfáticos y MALT. Los órganos del sistema inmune se dividen en órganos centrales (o generadores), cuya función es la maduración de los linfocitos, y periféricos (o secundarios), cuya función es la captura del antígeno. Los órganos centrales corresponden a la médula ósea, que genera toda la línea blanca y linfocito B; el timo, que genera el linfocito T. El linfocito sale inmaduro desde la médula ósea y entra el entorno tímico, que permite la selección adecuada en cuanto a la especificidad de los receptores de lo linfocitos T. Los órganos secundarios corresponden a los ganglios linfáticos, el bazo y MALT. Dentro de los órganos linfáticos generadores primarios tendremos las células de tipo virgen, que no tienen contacto con el antígeno; la respuesta inmunitaria, sin embargo, no se lleva a este nivel, sino que se lleva a cabo en los órganos periféricos como los ganglios linfáticos (que concentran antígenos), donde las células vírgenes reconocerán al cuerpo extraño, se activarán y se diferenciarán en un linfocito efector. La respuesta inmunitaria es una respuesta coordinada entre células y moléculas, que se lleva a cabo en el foco infeccioso. Se detecta un endotelio activado, permitiendo que haya un infiltrado leucocitario (sin infiltrado leucocitario no podría haber inflamación). Una de las moléculas que median la respuesta inmunitaria son las citocinas, que permiten que la respuesta se desencadene en el foco infeccioso y no se active en otras localizaciones que no corresponde, por lo que la respuesta inmunitaria es local. La inmunidad la podemos entender entonces, como la respuesta que se genera al contacto con una sustancia ajena, la cual puede ser infecciosa o no infecciosa, y está mediada por el sistema inmunitario. ¿CUÁL ES LA FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE? Responder frente a una sustancia, la cual puede ser infecciosa o no infecciosa. Antiguamente siempre se creía que tenía que tratarse de una sustancia infecciosa como bacterias, virus, hongos y parásitos; sin embargo, también se monta una respuesta frente a sustancias no infecciosas. Entonces cualquier daño o pérdida de la indemnidad de una barrera epitelial será acompañada de una respuesta inmunitaria local; es más, es la respuesta inmunitaria la que posteriormente favorece la reparación del tejido. TIPOS DE INMUNIDAD La inmunidad se puede dividir en dos: 1. Inmunidad innata o natural. 2. Inmunidad adaptativa o específica. Ambas funcionan de manera coordinada o articulada, una sobre puesta a la otra. La primera que responde es la inmunidad innata porque está codificada por la línea germinal; siempre se encuentra presente, siempre responde de la misma forma y siempre estará preparada para responder con rapidez. En lo que esta se demora en controlar o eliminar a una sustancia ajena, le da tiempo a la inmunidad adaptativa para que se articule y elimine eficientemente una sustancia. ¿Esto por qué se da? Debido a que la innata es poco específica: reconocerá estructuras comunes de un microorganismo; por otro lado, la adaptativa es mucho más específica, tiene la capacidad de detectar pequeñas diferencias en las estructuras de las sustancias que están actuando como un antígeno. INMUNIDAD INNATA La inmunidad innata cuenta de varios componentes, que siempre están presentes y siempre están activos (con algunas excepciones de moléculas que están inactivas, pero circulan a nivel periférico y están preparadas para responder con rapidez): a) Barreras físicas: piel y epitelios (como el respiratorio e intestinal). Estos limitan el acceso de microorganismos o sustancias. Si pierde continuidad favorecerá la entrada de estos patógenos. Las barreras físicas tendrán en su lámina basal proteínas que son tóxicas para todas las sustancias que entren (tienen capacidad de citotoxicidad), las cuales son las defensinas y catelicidinas; estas últimas tienen pueden eliminar cualquier tipo de patógeno que ingresa, una vez que se pierde la indemnidad de la barrera. Sin embargo, como los microorganismos son muy hábiles, pueden resistir estos péptidos. b) Fagocitos: son los segundos elementos que forman parte de la inmunidad innata, estos se ocupan de detectar los microorganismos. Ejemplos de estos son los macrófagos y neutrófilos. Existen diferencias en cuanto a sus mecanismos de acción, sin embargo, ambos son importantes, ya que los neutrófilos son los primeros en llegar al foco infeccioso, y, por otro lado, los monocitos los podemos encontrar dos días post infección. Si ambos llegan a un foco, la inflamación y la variabilidad en el foco inflamatorio es distinta. c) Proteínas sanguíneas: corresponden a las proteínas del complemento y de fase aguda. Las proteínas de fase aguda son proteínas sanguíneas que aumentan de forma inespecífica; de estas encontramos: la proteína C reactiva, que corresponde a un indicador inespecífico de inflamación (sólo nos dice que hay inflamación), el amiloide sérico P, el fibrinógeno, que tiene capacidad de reparar el daño tisular, y la albúmina.  d) Citoquinas: están encargadas de regular la respuesta inmunitaria. No actúan tan solo como un mecanismo efector (cuando se erradica el cuerpo extraño), sino que también actúan como factores de crecimiento y tienen la capacidad de favorecer el aumento de la línea blanca, ya sea aumentando el número de la línea blanca, regulando su acción o desactivando las células cuando ya se termina la respuesta inmunitaria (citoquinas desactivadoras); también hay citoquinas que se consideran proinflamatorias, como la Interleucina-1, el factor de necrosis tumoral y la interleucina C. INMUNIDAD ADAPTATIVA La inmunidad adaptativa tiene la capacidad de discriminar diferentes tipos de microorganismos de forma específica, ya que, a diferencia de la innata, tiene la capacidad de diferenciar diferentes epítopes dentro de un mismo antígeno, haciéndola mucho más eficiente. Esta responde con mucha más fuerza que la inmunidad innata. La inmunidad adaptativa está compuesta: Un determinante antigénico o epítope, es una pequeña estructura dentro de un mismo antígeno que Por la línea celular de: (1) linfocitos son reconocidas por el sistema inmune y T y sus subpoblaciones, que son los T desencadenarán la respuesta inmunitaria. Esto colaboradores y los T citotóxicos, y (2) quiere decir que, el sistema inmune no reconoce al los linfocitos B, que posteriormente antígeno en general, sino que reconoce esta porción en a una respuesta activa se convertirán particular del antígeno. en plasmocitos o células pro- productoras de anticuerpos. Por proteínas sanguíneas: los anticuerpos, los cuales pueden ser encontrados como receptor de membrana, solubles o en mucosas. La ventaja que tiene la inmunidad adaptativa sobre la innata es que tiene la capacidad de responder más rápidamente, al ser más eficiente, debido a que es una inmunidad mucho más específica. Como es específica genera un repertorio antigénico que alcanza los 10^9 receptores por célula, siendo mucho más diversa, permitiendo así una respuesta ampliada que tiene capacidad de eliminar microorganismos que resistieron la inmunidad innata. La inmunidad adaptativa es mucho más lenta en el sentido que se demora en montar; esto ya que la innata se desencadena a las pocas horas hasta las 12 horas después de la infección, la adaptativa por otro lado, se demora entre dos a 7 días para recién sintetizar anticuerpos. Sin embargo, la adaptativa tiene memoria, lo que quiere decir que cada vez que cada vez que se monta  una respuesta inmunitaria primaria, quedarán algunas células de tipo linfoide que serán de memoria y que vivirán en la médula ósea. Esto supone que, a un segundo contacto por un mismo antígeno, esta respuesta secundaria tendrá la capacidad de reconocerlo mucho más rápido que una respuesta primaria, siendo así mucho más rápida y eficiente. No debemos ver estos dos tipos de inmunidad de manera independiente, sino que como se mencionó anteriormente, estos se articulan y se solapan. De manera general, en respuesta a la invasión por un microorganismo, son los macrófagos (parte de la respuesta inmunitaria innata) son los que se encuentran capacitados para fagocitarlos. Si el macrófago no erradica completamente el microorganismo, este lo procesa y lo presenta, para posteriormente ser estimulado por los linfocitos T helper (que forman parte de la inmunidad adaptativa); serán entonces los macrófagos los encargados de relacionarse con las células de la inmunidad adaptativa. Estos linfocitos T helper, tienen la capacidad de estimular a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos, los cuales neutralizarán al patógeno para que la fagocitosis mediada por los macrófagos sea mucho más eficiente. Al final de la respuesta inmunitaria van a quedar células de memoria que vivirán en la médula ósea. Cuadro comparativo: inmunidad innata vs inmunidad adaptativa Características Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Especificidad Frente a estructuras compartidas Para los antígenos microbianos o no. de microorganismos. Responde a diferentes epítopos dentro de un tipo de microorganismo. Diversidad Limitada: reconoce estructuras Amplia: tiene capacidad de reconocer comunes en los microorganismos diferentes determinantes antigénicos (que son vitales para la supervivencia de estos) Memoria Nula: esta codificada por la línea Si: se origina luego de una germinal, siempre responderá recombinación u ordenamiento de igual y no se especializa genes Falta de Autoreacción (no Si Si reacciona contra los propios) Componentes Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Barreras celulares y Piel, epitelio, mucosos y productos Linfocitos presentes en los epitelios, químicas químicos antimicrobianos Anticuerpos segregados en las (defensinas y catelicidinas). superficies epiteliales. Linfocitos T intraepiteliales (con repertorio limitado, no tienen diversidad antigénica). Proteínas sanguíneas Complemento, de fase aguda, Anticuerpos citoquinas, entre otras. Células Fagocitos (Macrófagos, Linfocitos neutrófilos), Natural Killer (elimina todas las células dañadas por la producción de especies reactivas de los antígenos y células transformadas) El sistema inmunitario siempre debe ser capaz de reconocer lo propio de lo ajeno, para que no haya una autoreacción. Las células de la inmunidad innata y adapatativa cumplen con estas características. Toda célula del sistema inmunitario que tienen capacidad de reconocer lo propio con una alta afinidad y alta avidez, mueren por apoptosis; este proceso se denomina selección negativa. La afinidad se entiende como la unión antígeno- anticuerpo; la avidez es la unión los anticuerpos a todos los epítopes de un antígeno. La afinidad habla de una fuerza local, mientras que la avidez habla de una fuerza global. Cuando la selección negativa ocurre en los linfocitos T se le denomina eliminación clonal. Por otro lado, los linfocitos B pueden hacer eliminación clonal, o bien, edición de receptor; al tener como receptor anticuerpos, tienen la capacidad de variar el sitio de unión al antígeno y por lo tanto se evita la afinidad del antígeno contra lo propio. Cuando hay una reacción a lo ajeno siempre se acompañará de inflamación, y cuando hay una reacción a lo propio no se acompañará de inflamación*. *Sinceramente no entendí mucho a lo que se refería con esto ☹. Las encargadas de hacer la inmunidad sistémica y vincular la inmunidad innata con la inmunidad adaptativa son las células presentadoras de antígeno (APC), las cuales deben tener capacidad de endocitar, de procesar y de presentar los antígenos. Estas corresponden a los linfocitos B, los macrófagos y las células dendríticas. En el caso de las células dendríticas: los microorganismos entrarán por medio de piel y epitelios. A este nivel estarán las células dendríticas, que son las APC más especializadas, pueden encontrarse a cualquier nivel*, y son las principales que captarán antígenos, por lo que son las más importantes. Estas tienen origen mieloide. Una vez que endociten el antígeno, viajarán por la circulación periférica para concentrar los antígenos en los ganglios linfáticos. Una vez en lso ganglios linfáticos, tienen capacidad de procesar los antígenos y lo van a presentar a las células B o T. Esta presentación siempre se da frente a un linfocito virgen (Linfocito T y B virgen: maduros y funcionales, que nunca han tenido contacto con antígeno). El linfocito virgen tiene la capacidad de activarse en respuesta a aun antígeno, y una vez activado se llama linfocito efector, que puede ser un T efector (que puede diferenciarse en cooperador o citotóxico), los cuales van a interactuar con los linfocitos B; y B efector, que es un productor de anticuerpos. Hay tres tipos de linfocitos desde el punto de vista funcional: Linfocito virgen. Linfocito T efector: el que lleva a cabo la respuesta inmunitaria. Linfocitos de memoria. Morfológicamente todos los linfocitos son iguales, cambian de acuerdo con el punto de vista funcional. *Acá no entendí si era a cualquier nivel de, cualquier nivel, o a niveles de la epidermis uwu. INMUNIDAD ADAPTATIVA Recuento leucocitario: Número por milímetro cúbico: I. humoral Hombres: 13000 – 15000 Mujeres: 10000 - 11000 Inmunidad adaptativa Granulocitos: Neutrófilos: 65% I. Eosinófilos: 5% celular Basófilos: 0,5% Agranulocitos. Existen dos tipos de respuestas adaptativas: Linfocitos: 25-33% Monocitos 1.5% 1) Inmunidad humoral: está comprendida o se lleva a cabo gracias a los linfocitos B y los anticuerpos. Actuarán frente a microorganismos extracelulares y sus toxinas, como también frente a sustancias de carácter no infeccioso. 2) Inmunidad celular: está dada por los linfocitos T y sus subpoblaciones: helper o colaboradores y los citotóxicos. La diferencia entre estos tipos de respuesta se debe al punto de vista funcional. Los linfocitos B (mediadores de la inmunidad humoral) producen anticuerpos, los cuales no llegan a nivel intracelular; estos tendrán entonces un rol frente a todos los microorganismos extracelulares, sustancias que no tienen capacidad de invadir, y toxinas que pueden ser bacterianas o fúngicas. En el caso de que la respuesta inflamatoria se monte frente a una sustancia ajena de carácter no infeccioso, actuará la respuesta humoral (ej: astilla). Por otro lado, los linfocitos T (mediadores de la inmunidad celular), tienen la capacidad de actuar a nivel intracelular, y por lo tanto actuarán frente a bacterias intracelulares y principalmente virus. Por lo tanto, la especialización en los tipos de respuesta adaptativa genera una cobertura mayor para los diferentes tipos de microorganismos. Inmunidad Humoral La inmunidad humoral esta mediada por anticuerpos producidos por los Linfocitos B y van a actuar frente a microorganismos extracelulares y sus toxinas y también a sustancias de carácter no infeccioso. La inmunidad humoral entonces tiene la capacidad de sintetizar anticuerpos frente a diferentes epítopes dentro de un determinado antígeno. Estos anticuerpos están especializados. Hay que considerar que como van a actuar frente a una bacteria o microorganismo extracelulares, si la bacteria se está diseminando, esta diseminación debe ser detenida o controlada y esa neutralización la lleva a cabo el anticuerpo. Por lo tanto, el anticuerpo lo que hace es neutralizar, evita la diseminación, y favorece la fagocitosis. A su vez, como tiene la capacidad de revertir en este caso los antígenos, tienen la capacidad de estimular el sistema del complemento y también  Los Ac están especializados y cada tipo tienen la capacidad de sintetizar moléculas que son puede activar mecanismos efectores proinflamatorias. distintos. Por ejemplo: ❑ Favorecen la ingestión de los microorganismos por las células del Inmunidad Celular huésped (Fagocitosis). En el caso de la inmunidad celular, va a actuar frente ❑ Se unen a microorganismos y desencadenan a organismos intracelulares donde los anticuerpos no la liberación celular de mediadores de la inflamación son capaces de llegar. Razón por la cual, tiene la capacidad de eliminar todos los reservorios de infección. Esta respuesta es tan fina, tan bien hecha, que dentro de un epitelio únicamente va a eliminar las células infectadas, no va a dañar a las células adyacentes. Razón por la cual, dentro de las subpoblaciones vamos a tener el T helper de la inmunidad celular, la función efectora del T helper como dice su nombre es el de colaborar ¿Y cómo lo hace? A través de la síntesis de citocinas. Y libera citocinas para estimular ya sea al Linfocito B para que produzca anticuerpos, o al Linfocito T citotóxicos para que eliminen células infectadas, y también tiene la capacidad de sintetizar interleucinas como el interferón gamma para estimular a los macrófagos. Los linfocitos T citotóxicos lo que hacen es detectar ligandos en la superficie celular de la célula infectada de manera que reconoce a las células de manera específica, para posteriormente eliminarla a través de la desgranulación de los gránulos que están en su citoplasma. Esta desgranulación se da gracias a la activación del linfocito. Libera perforina y granzima; éstas 2 proteínas tienen la capacidad de inducir apoptosis en la célula infectada. Comparación de los tipos de respuestas adaptativas Por lo tanto, comparando, la inmunidad humoral va a tener acción frente a microorganismos extracelulares, va a actuar a través de Linfocitos B, una vez que este activa va a producir anticuerpos. Estos van a bloquear al antígeno, van a favorecer la fagocitosis y por lo tanto van a eliminar al microrganismo. En el caso de la inmunidad celular. El T helper puede sintetizar citocinas que pueden actuar frente al macrófago, frente al Linfocito B o al T citotóxico. Para que estos ¿en este caso el macrófago? (justo sonó un celular y no se escuchó :c ) se active completamente y active las especies reactivas del oxígeno y en el caso de la T citotóxico va a erradicar el flujo infeccioso. En respuesta al antígeno, los linfocitos B como T, lo primero que va a ocurrir es la expansión clonal, que es la proliferación de los grupos celulares específicos, con una especificidad determinada. Eso es lo que ocurre primero. Una vez que eso ocurre se va a diferenciar a linfocito efector ya sea B productor de anticuerpos, helper o citotóxico. Una vez que lleva a cabo su mecanismo efector, va a bajar la intensidad de la respuesta inmunitaria y va a quedar una población de Linfocitos de memoria, mientras que el resto va a morir por apoptosis. Esa es la cinética de la respuesta inmunitaria, un reconocimiento del antígeno, la proliferación de una línea celular específica, la erradicación del microorganismo y el descenso de la respuesta inmunitaria. Inmunidad Existen formas de transferir tanto en inmunidad innata como en inmunidad adaptativa, ya sea de manera natural como artificial. Cuando la inmunidad adaptativa se transfiere de manera natural se da por la inmunidad neonatal esto es por todas las inmunoglobulinas G que pasa la madre al feto. Y existe la activa natural que son las vacunas de anticuerpo como las del rotavirus A. Es artificial pasiva cuando hay transferencia de anticuerpos desde un donante ya sensibilizado. Supongamos que tengo Ebola, me van a tomar una muestra de sangre para aislar anticuerpos del Ebola, eso se obtiene desde un donante sensibilizado frente a un antígeno en particular, este es inmunidad artificial pasiva, se transfieren anticuerpos. Y la artificial de tipo activa tiene que ver con la inmunización con las vacunas que tiene toxoides, que son toxinas atenuadas o que se les saca la parte virulenta, o los virus atenuados, que también se les saca la parte virulenta o los virus muertos que tienen únicamente estructuras de su envoltura celular. Razón por la cual la inmunidad activa artificial obedece a la respuesta inmunitaria porque lo que se administra son antígenos de un microorganismo en particular, es lo que ocurre en la Hepatitis B(vacuna), lo que se administra obedece a este criterio, se administra estructuras virales para que se desencadene la respuesta inmunitaria natural, el mismo criterio que ocurre en la vacuna de la tuberculosis. Preguntas ¿Cómo es la adaptativa natural activa? Es la transferencia de anticuerpos, son vacunas combinadas que tienen antígenos recombinantes con anticuerpos sensibilizados, es una mezcla. ¿Con respecto a que las vacunas duran cierto tiempo, es porque las células de memoria se pierden? Se llama inmunogenicidad de los antígenos recombinantes no es tan fuerte para que deje inmunidad permanente, por ejemplo, la fiebre amarilla y Hepatitis B duran 10 años tuberculosis si dura para siempre porque se administra la bacteria que forma un granuloma que estará constantemente. Son muy pocos los que dejan de manera permanente inmunidad. Hay un parásito que lo hace que es la Giardia (al parecer se escribe asi xd), el virus de la Hepatitis A. Pero el resto decae la cantidad de anticuerpos por lo tanto predispone a una nueva infección. Suero La inmunización pasiva artificial que es la administración de anticuerpos tiene que ver con que desde un donante sensibilizado se transfieren los anticuerpos y los anticuerpos como ya están sensibilizados neutraliza el antígeno en particular. Imágenes de experimentos de ratas Aquí tenemos una comparación experimental de una activa v/s una pasiva. La pasiva tiene que ver con la transferencia adoptiva tanto de los anticuerpos, linfocitos ambos sensibilizados, que al momento de transferirlos en este caso al huésped, al cual se le expone a una infección, controla la infección y hay recuperación. En el caso de la activa, sometemos a un huésped a un antígeno y a los días se monta una respuesta inmunitaria. Y también hay recuperación. La diferencia es que la activa si tiene especificidad y si crea memoria y la pasiva tiene especificidad, pero no memoria ¿a qué se debe? La pasiva yo le estoy transfiriendo anticuerpos y linfocitos ya sensibilizados por lo tanto no se monta una respuesta inmunitaria normal. En cambio, en la activa si se crea una respuesta inmune normal por lo que se crea memoria. CARACTERISITCAS PRINCIPALES Las características principales de la adaptativa son la: a) Especificad: esto garantiza que antígenos generen respuestas específicas. Esto es lo que se denomina repertorio antigénico, la especificidad que tiene los diferentes anticuerpos y los receptores de los linfocitos se debe a un reordenamiento de genes porque responden específicamente a un epítope antigénico b) Diversidad: tiene que ver con los tipos de antígeno que es capaz de reconocer. La respuesta adaptativa reconoce hidratos de carbono, proteínas, lípidos y metabolitos intermediarios como antígenos. Pero en relación con la diversidad los únicos que reconocen proteínas como antígenos son los linfocitos T, únicamente reconocen antígenos peptídicos. c) Memoria: quedan estas células que se alojan en la medula ósea y se genera esta amplificación de la respuesta que es mucho más eficiente. d) Expansión clonal: es la capacidad de proliferar en respuesta a un antígeno, por lo tanto, se crean clones. Los clones son todos los linfocitos B o T que tiene un receptor con la misma especificidad. Es necesario la expansión clonal para seguir el ritmo a los microorganismos, ya que estos se dividen cada 20, entonces requieren que la población celular aumente  rápidamente razón por la cual la expansión clonal tiene como objetivo, a medida que aumente los microorganismos, aumentar la población celular para erradicarlos. e) Especialización: tiene que ver con los tipos de microorganismos extracelulares y los intracelulares ¿Qué respuesta se usa contra los extracelulares? Humoral ¿y las intracelulares? La celular. ¿Quién media la respuesta intracelular? Los linfocitos T ¿y la humoral? Los B. f) Contención y homeostasis: Una vez que se contiene al microorganismo se tiene que detener la respuesta inmunitaria y eso es la contención. Que es la desactivación de la respuesta inmunitaria y esa desactivación esta mediada por los Linfocitos T reguladores, citoquinas y por contactos intercelulares que se da por unos ligandos que tienen los linfocitos que se llaman los co-estimuladores que tienen receptores inhibidores y activadores. Una vez que se contiene la respuesta inmunitaria gracias a estos ligandos y a estos componentes permiten detenerlas, y una vez que se detiene la respuesta inmunitaria hay que bajar la concentración tanto de linfocitos como de anticuerpos un determinado va a quedar como memoria y todo el resto va a morir por apoptosis, las células de memoria en el foco infeccioso van a viajar posteriormente a la medula ósea. Y gracias a la interleucina 7 van a sobrevivir con un bajo nivel metabólico. Y ahora se van a mantener. Una vez que se determinan las células de memoria todo el resto va a morir por apoptosis por lo tanto permite que baje las concentraciones de los elementos de la respuesta inmunitaria ¿cuál es el objetivo? Permitir un estado de reposo que permita al sistema inmunitario responder efectivamente a una exposición a un antígeno o a un nuevo antígeno. Por lo tanto, la contención tiene que ver con detener la respuesta inmunitaria y la homeostasis es bajar la respuesta inmunitaria a un nivel de reposo o basal que permite que la respuesta pueda activarse hacia una nueva exposición. g) Falta de reactividad a uno mismo: evita la respuesta contra lo propio y eso no lo tiene la innata, o sea lo tiene, pero como la respuesta es inespecífica la activación de los macrófagos libera grandes cantidades de especies reactivas al oxígeno y esas cantidades tienen la capacidad de dañar a la célula adyacente o tejido adyacente, razón por la que podría haber efectos secundarios frente a la respuesta innata. Característica Importancia Funcional Especificidad Garantiza que los distintos antígenos generen respuestas específicas. Diversidad Deja que el sistema inmunitario responda a una gran variedad de antígenos. Memoria Amplificación de las respuestas después de repetirse la exposición al mismo antígeno. Expansión clonal Aumenta la cantidad de linfocitos específicos de un antígeno para seguir el ritmo de los microorganismos. Especialización Genera respuestas óptimas en la defensa contra los diversos tipos de microorganismos. Contención y homeostasis Permite que el sistema inmunitario responda al contacto con los antígenos nuevos. Falta de reactividad frente a uno Evita la lesión del anfitrión durante las respuestas a los antígenos extraños. mismo Gráfico Acá tenemos una cinética de la respuesta adaptativa frente a dos antígenos. Tenemos el tiempo que se demora en semanas y la concentración de anticuerpos que se llama título de anticuerpo. Vamos a tener dos tipos de poblaciones vírgenes, el verde y el morado que en este caso sería: el morado seria anti X y el verde el anti Y. Frente a esta población de linfocito virgen ¿Cuál era el linfocito virgen? El que no ha tenido contacto con el antígeno. En respuesta al antígeno X se va a proliferar los violetas. Esto se va a llamar la respuesta primaria anti-X que tiene que ver con la proliferación una vez que se activan van a sintetizar los anticuerpos. Una vez que se controla la respuesta a la infección, hay un descenso en el número de linfocitos llegando a un estado de reposo, luego hay un segundo estimulo combinado de antígeno X e Y razón por la que se activaran las dos poblaciones. La diferencia es que el verde va a tener una respuesta primaria que es anti Y y el violeta va a tener una respuesta secundaria anti X. Razón por la cual, la respuesta primaria anti- X genera una cantidad menor de anticuerpos en comparación a la respuesta secundaria anti-X, que sintetiza más. También se va a activar, va a sintetizar grandes cantidades de anticuerpos, va a bajar la respuesta inmunitaria y se va a resolver la infección. ¿Qué características de inmunidad adaptativa hay acá, de las que vimos recién? Diferencia en la intensidad de respuesta, memoria, especificad porque hay población frente al antígeno X y al antígeno Y, hay expansión clonal porque aumenta la proliferación o la población celular de linfocitos como también la síntesis de anticuerpos, hay contención porque hay reducción de la respuesta y hay homeostasis porque hay un nivel basal que permite que el sistema inmune responda eficientemente a un segundo estimulo, hay mayor rapidez. La respuesta secundaria se diferencia de la primaria desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo, la primaria de tipo adaptativo es cuantitativamente menor porque tiene menos linfocito y menos título de anticuerpos, la respuesta secundaria tiene una mayor cantidad de linfocitos y una mayor cantidad de anticuerpos. Esa es la diferencia cuantitativa. Y la diferencia cualitativa tiene que ver con la eficacia de la respuesta inmunitaria que es la especialización. La respuesta inmune primaria se sintetiza principalmente Ig M, es el primer anticuerpo que se sintetiza. La función que tiene la Ig M no son limitadas, pero son menos eficientes y en la respuesta secundaria predomina, hay menor cantidad de Ig M pero hay mayor cantidad de Ig G, la Ig G es el anticuerpo más especializado tiene la capacidad de erradicar microorganismo, actúa como opsonina que es el revestimiento por anticuerpos, tiene la capacidad de activar complemento y también tiene la capacidad de neutralizar al virus durante se disemina por vía hematógena. Por lo tanto, la diferencia cualitativa de la respuesta secundaria es que es mucho más eficiente porque sintetiza un anticuerpo mucho más especializado. Gráfico en la pizarra La cinética de una enfermedad inflamatoria es la siguiente (explica unos dibujos que hace en la pizarra): la primera curva corresponde al de la Ig M por lo tanto en un proceso infeccioso o inflamatorio la presencia de mayor Ig M vs Ig G es indicativo de enfermedad aguda. Cuando ocurre esto, tengo una segunda exposición, va a haber Ig G, por lo tanto, cuando hay mayor Ig G v/s la concentración de Ig M, eso es indicativo de una progresión de un proceso infeccioso y esa progresión puede tender a la cronicidad o a que un cuadro se está acentuando. Esto es la cinética de un proceso infeccioso. Vamos a tener IgM en una enfermedad aguda y la igG predomina en enfermedades crónicas o cuando está tendiendo a la cronicidad. Por lo tanto, la respuesta primaria y secundaria difieren cuantita y cualitativamente ¿Por qué era cuantitativa? Tiene que ver con la concentración de anticuerpos y linfocitos ¿y cualitativa? Por la eficacia de la respuesta secundaria y esa eficacia se debe a la maduración de la afinidad del anticuerpo, a la especialización del anticuerpo y al tipo de anticuerpo que está llevando la respuesta inmunitaria. Componentes celulares de la Inmunidad Adaptativa Dentro de los componentes celulares de la respuesta adaptativa vamos a tener a los linfocitos, las células presentadoras de antígeno y las células efectoras. Las células efectoras ya son los linfocitos B productores de anticuerpos y los linfocitos T y sus subpoblaciones. ¿Cuáles eran las células presentadoras de antígeno? Los macrófagos y los linfocitos B. Linfocitos Dentro de los linfocitos T se van a diferenciar únicamente por proteínas de membrana que están presentes en una asociación con el receptor que se llama complejo receptor tanto en linfocitos B como en T. Morfológicamente son todos iguales, pero dentro de las proteínas de superficie van a tener un ligando que se llama correceptor que es lo que va a permitir diferenciar a los linfocitos en sus subpoblaciones. En el caso del T helper va a tener como correceptor a la molécula CD4+, en el caso del linfocito T citotóxica va a tener CD8 y el T regulador no tiene ni CD4 ni CD8. Por eso a veces se llama linfocito CD4 en vez de helper o CD8 en vez de citotóxico. Ahora, el compromiso del linfocito tanto al CD4 como CD8 ocurre en el entorno químico. Recuerden que el linfocito T sale parcialmente maduro de la medula ósea y va a terminar de madurarse en el timo y es el timo el cual le va a ofrecer todos los antígenos necesarios para que se diferencie o en CD4 o en CD8. Dentro del proceso de diferenciación del linfocito T hay una etapa del linfocito que es CD4+ y CD8+ eso se llama, timoncito doble positivo porque tiene CD4 y tiene CD8, lo que va a favorecer que se diferencie en CD4 y CD8. Cuando están en esta configuración, cuando el linfocito es timocito doble positivo, cuando se une a la molécula del complejo de histocompatibilidad de tipo II se selecciona el CD4, cuando reconoce a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo I, se selecciona a CD8. Por lo tanto, a la circulación periférica no salen los timocitos doble, salen únicamente los timocitos simples que son CD4 o CD8 dependiendo de la molécula que reconozcan en el timo. Esta restricción que tiene respecto a la molécula del complejo es lo que va a determinar el mecanismo efector que va a ejercer en la periferia. Cuando un linfocito T CD8 va a atacar a una célula infectada por un virus, lo que reconoce es esta molécula asociada al virus y cuando el CD4 va a estimular o al macrófago o al linfocito B lo que reconoce es el antígeno asociado a la molécula de tipo II por lo tanto esta restricción se mantiene en la periferia y por lo tanto restringe el tipo de respuesta efectora que ejerce la subpoblación de linfocito T, actúa como mecanismo de restricción y por lo tanto configura el mecanismo efector. (Las proteínas del complejo de histocompatibilidad están en todas las células del huésped porque forman parte de un conjunto de antígenos HLA, dentro de la HLA son todos los antígenos que tienen todas las células del huésped, dentro de este grupo están las moléculas de histocompatibilidad. Las tipo I están en todas las células nucleadas y las tipo II están en todas las células dendríticas, macrófagos y linfocito B, por lo tanto en el timo van a haber células dendríticas que permiten la selección de este grupo celular para que la periferia siga reconociendo a este grupo). El otro grupo de linfocitos son los natural killers que tienen el CD56 y el del B es el CD19. CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENOS (APC) Importante en el desarrollo de la respuesta inmunitaria adaptativa al permitir la captación de los Ag y su exposición a Linfocitos específicos. Las más específicas son las células dendríticas, distribuidas ampliamente permitiendo una respuesta inmunitaria sistémica. Se ubican en las barreras epiteliales principalmente, y tienen la capacidad de captar antígenos para posteriormente presentar los antígenos de tipo peptídico a los linfocitos, proceso mediado por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Sus funciones son: - Inmunidad sistémica: Se ubican en diferentes puntos del organismo. - Capacidad de mantenerse constantemente circulando de manera que en el momento de una exposición a un antígeno actúan rápidamente. CÉLULAS EFECTORAS Intervienen en las fases finales de la respuesta inmunitaria adaptativa, que consisten en deshacerse del microorganismo. Las células que actúan como células efectoras en sus distintas modalidades son: - Linfocitos T activados. - Fagocitos Mononucleares (macrófagos). - Otros Leucocitos (Debido a los diferentes tipos de respuesta adaptativa, pueden actuar tanto eosinófilos como basófilos). Por lo tanto, la respuesta inmunitaria adaptativa recurre a 3 procesos o mecanismos principales para erradicar sustancias ajenas: 1) Acción de los anticuerpos (revestimiento por anticuerpos): Es bastante eficiente y optimiza la fagocitosis. Los macrófagos en su superficie tienen receptores para los anticuerpos y de esa manera engloban a los microorganismos que están opsonizados y los endocitan. Ya dentro, los fagosomas se unen con los lisosomas y lo destruyen. 2) Interacción macrófago-LT helper: Una vez que el Lt helper se activa por esta interacción, empieza a secretar Interferón Gamma que es el principal activador de macrófagos (igual depende de la población T helper se active, ya que tenemos la Th1, Th2 y Th17, que son las principales subpoblaciones más estudiadas). Por lo tanto, la interacción de estas células es fundamental para que el macrófago se active y elimine los microorganismos. Como los macrófagos tienen la capacidad de presentar antígenos, esta interacción también favorece que el T Helper empiece a sintetizar una mayor cantidad de interferón. 3) Activación de los LT-citotóxicos: Estas células reconocen ligando en la superficie de las células infectadas, de manera que las reconoce de manera exclusiva a la célula, activando su mecanismo efector, destruyendo entonces el reservorio de la infección. Otra cosa importante es que esta restricción tanto en el T helper como del T citotóxico esta mediado por unas proteínas de superficie: Proteínas del CMH, que restringen el uso o participación del CD4 y del CD8. El CD4 actúa directamente con el CMH Tipo 2 y el CD8 con el CMH Tipo 1 (*hay un marcador común de todos los linfocitos T que es el CD3). Son estos marcadores (o clúster de diferenciación) los que se utilizan para evaluar la progresión del VIH. El virus del VIH tiene un tropismo con las cellas CD4, por lo cual al medir los clúster uno hace un recuento de los CD4 por metro cubico, de manera que como es una inmunodeficiencia que se adquiere por la infección del virus, las células con CD4 empiezan a morir por apoptosis al estar infectadas (por el propio CD8 que actúa sobre las células CD4 infectados). Por lo tanto, a menor concentración de estas células, mayor es la progresión de una persona VIH (+) al SIDA. * Todas las inmunodeficiencias se evalúan con una técnica llamada citometria de flujo, donde se miden estos marcadores. * Existen algunos antígenos peptídicos que necesitan de la participación de LT helper para que sinteticen citoquinas que activen al LT citotóxico. Por lo tanto, si no hay LT helper el citotóxico no se podrá activar completamente, por lo que la respuesta inmunitaria será deficiente. De esta manera, el objetivo de la respuesta adaptativa consiste en activar uno o varios de estos mecanismos de defensa contra los diversos microorganismos que pueden hallarse presentes en distintos lugares anatómicos. (Por lo tanto, es una respuesta especializada) En resumen, frente a cualquier tipo de sustancia ajena, infecciosa o no infecciosa que ingrese a un huésped, dependiendo del tipo de microorganismo, va a actuar la respuesta humoral (mediada por LB y los anticuerpos que pueden estar solubles o actuando como receptor de membrana de los LB) o celular (Mediada por LT y sus subpoblaciones: El LT citotóxico elimina reservorios de infección mediado por CMH tipo 1 y el Thelper se activa mediante la unión con las moléculas de CMH tipo ll, pero la función efectora con la síntesis de citoquinas para colaborar en la activación de otros tipos celulares). A medida que los linfocitos vírgenes tienen contactos con diferentes tipos de antígenos en el ganglio linfático, estos se van “seleccionando”, lo que tiene que ver con la especificidad que tiene su receptor (sitio de unión al antígeno o porción Fab del anticuerpo), especificidad dada por un reordenamiento de genes (Genes J) para modificar el sitio de unión al antígeno (específicamente la región CDR) de manera que un solo clon se selecciona para diferentes tipos de antígenos, pero todos pasan por el mismo proceso: Tenemos un precursor linfocitario ubicado en la medula ósea. Estos salen parcialmente maduros de este tejido (LB termina de madurar en respuesta al antígeno y el LT termina de madurar en el timo). *Creo que la profe no termino la idea. INMUNIDAD INNATA Es lo primero que se monta debido a que siempre va a estar activa y responde de la misma manera (componentes que no están activos igual tienen la capacidad de responder con rapidez). No selecciona ni es especializada ni tiene memoria. Lo importante es que dentro de esta inmunidad innata esta reconoce estructuras comunes dentro de los microorganismos va a repercutir en el tipo de respuesta adaptativa. Por lo tanto, si la i. innata reconoce un microorganismo intracelular, se va a activar la respuesta celular, y si la i. innata reconoce microorganismos extracelulares se va a activar la respuesta humoral. Por lo tanto, cumple 2 funciones fundamentales: - La inmunidad innata, es la primera respuesta ofrecida frente a los microorganismos, que impide, controla o elimina la infección en el organismo. - La inmunidad innata frente a los microorganismos estimula las respuestas inmunitarias adaptativas y puede influir en su naturaleza en el sentido de que cobren una eficacia óptima contra los diversos tipos de microorganismos. Varios componentes de la inmunidad innata, funcionan en todo momento como lo son las barreras epiteliales. (Ademas hay compuestos adosados a estos epitelios con actividad citotoxica o antibacteriana) Otros están inactivos en condiciones normales, como el sistema del complemento (Sistema mas especializado de la I.Innata para eliminar microorganismos) y los fagocitos. Hay que considerar que dentro de las células que conforman la inmunidad innata los fagocitos tanto neutrófilos como el sistema monocito-macrofagico son exclusivos de esta inmunidad, y vamos a contar además con los LT intraepiteliales, que, aunque son linfocitos se consideran parte de la inmunidad innata, al igual que los NK (también linfocitos). Características del reconocimiento de La manera que tiene la i. innata de Antígenos en la Inmunidad Innata reconocer lo propio de lo ajeno, se basa LPS,ARN Bicatenario, en una estructura llamada patrones moléculas asociados a patógenos Supervivencia Peptidoglicano,etc. (PAMP). Estos patrones forman parte de PRRs celulares y ¿Importancia? la estructura de un microorganismo, y solubles dependiendo del tipo de microorganismo PAMP va a ser el patrón que va a reconocer la inmunidad innata. RECONOCER LO AJENO DE LO PROPIO A nivel microbiológico las bacterias se clasifican en GRAM (+) y GRAM (-). En el caso de las Gram + el patrón molecular que reconocen las células de la inmunidad innata es el peptidoglicano (PGN), y en el caso de las Gram – reconoce los lipopolisacaridos (o LPS; es una endotoxina). En el caso de los virus la inmunidad innata reconoce el DNA/RNA bicatenario. En el caso de hongos reconoce la quitina de la pared celular. * Existe un grupo celular que es el agente de la tuberculosis (Mycobacterium Tuberculosis) donde la i. innata reconoce el lipoarabinomalano (LAN). Estas estructuras mencionadas son vitales para la supervivencia de estos microorganismos, en general asociados a la pared celular. Si esta se encuentra dañada, el microorganismo no puede dividirse correctamente y muere. Estas son estructuras comunes para grupos de microorganismos, y son reconocidas por la inmunidad innata gracias a receptores para el reconocimiento de patrones. - Estos los podemos encontrar en neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliales y algunos linfocitos. - La ubicación de estos receptores puede ser celular como a nivel soluble, lo cual es importante, en primer lugar, para activar diferentes respuestas, porque la activación de estos receptores va a permitir la transmisión de señales para la activación de las células de la respuesta adaptativa, y también va a permitir la producción de mediadores de la inflamación (principalmente: IL-1). Desde el punto de vista práctico, que los receptores se ubiquen en esa disposición es para reconocer Mo extra e intracelulares, aumentando la cobertura para la detección de antígenos. De esta forma, la i. innata recurre a este mecanismo para reconocer lo ajeno de lo propio. La familia más importante de estos receptores son los Receptores tipo toll (*existen varios estudios que indican que estos receptores en la gripe o resfrió común tendría un “secuestro” de receptores, lo cual sería la razón de porque este cuadro es un malestar general fluctuante, ya que estaría activo en la mañana captando el virus eficientemente, controlando signos y síntomas, pero en la tarde pasaría por este secuestro, propiciando la replicación del virus y la aparición de los síntomas del cuadro; esto se llama control cronotrópico). Son los receptores más amplios, al tener la capacidad de reconocer virus, parásitos, bacterias… Otros de los receptores más estudiados son: - Los receptores de manosa, que reconocen manosa en la pared celular bacteriana. - Los receptores fagocíticos que son los que van ampliamente distribuidos en los macrófagos.  - Los receptores de aminoácidos y los NLR detectan ac. nucleicos de tipo viral. Se asocian principalmente a las caspasas y de esa manera inducen apoptosis en las células infectadas. - Los receptores scavenger fueron descritos inicialmente como receptores responsables de la formación de los ateromas, por lo que tenían un rol importante en la ateroesclerosis. Sin embargo, se descubrió que estos receptores tenían la capacidad de detectar principalmente lipoproteínas bacterianas, y tiene la capacidad de diferenciar adn microbiano de humano. Características generales de estos receptores: Los receptores para el reconocimiento de patrones están codificados por el ADN en la línea germinal (de esta forma, reconocen lo propio de lo ajeno). Puede reconocer células huéspedes agredidas o lesionadas. Por lo tanto la distribución tanto en la superficie celular como a nivel citoplasmático favorece pesquisar o dar mayor cobertura al tipo de organismo, y de esta manera reconocer flagelos, lípidos bacterianos, proteínas de superficie; y cuando ingresa al citoplasma puede reconocer genoma bacteriano o viral, pared celular.. (y algunos peptidoglicanos). Componentes de la inmunidad innata: Compuesto por:  Barreras epiteliales.  Células circulantes y tisulares (incluyendo los mastocitos).  Proteínas plasmáticas (sistema del complemento y las citocinas). Una vez desencadenada la respuesta inmune innata, siempre debe acompañarse de inflamación, lo que va a favorecer que el endotelio se active. Este endotelio activado va a expresar P-selectina e integrinas de alta afinidad, lo que va a favorecer la extravasación de proteínas y el infiltrado leucocitario (o leucocitosis), principalmente de neutrófilos. Barreras epiteliales Dentro de las barreras epiteliales, tenemos en primer lugar las barreras físicas que son impermeables mientras se mantenga indemnes. Si se dañan actúan defensinas y catelicidinas. Si estas no tienen efectos sobre los Mo, actúan los Linfocitos T intraepiteliales (poseen un repertorio restringido en relación con el reconocimiento de antígeno, ya que reconocen los PAMPs), y un subconjunto de LB, llamados Linfocitos B-1 (Son de las ca_______ (no se entiende!!) y su rol se relaciona con la secreción de manera espontanea los anticuerpos naturales, de tipo IgM, excepto a nivel intestinal que es de tipo IgA). Fagocitos: Sus funciones son Identificar: Mediante los receptores para el reconocimiento de patrones (en este caso, los receptores fagociticos). Endocitar: Una vez reconocido el antígeno, el fagocito forma una “copa” alrededor del antígeno, que permite que el antígeno quede envuelto en el fagocito y pueda ser endocitado. Neutrófilos: Destrucción: Activa diferentes mecanismos para eliminar al microorganismo, presentes en el Población más abundante la lisosoma (mecanismos como las especies línea blanca (leucocitos) e reactivas de oxigeno ROS, elastasa y catepsina G intervienen en las primeras (enzimas proteolíticas), y las especies reactivas fases de la respuesta de nitrógeno, como el peroxinitrito) inflamatoria. - Proceden de la médula ósea - Poseen un núcleo segmentado (de 3 a 5 lóbulos) y gránulos: específicos (poseen elastasa) y azurófilos (contienen enzimas proteolíticas como la catepsina G; y las defensinas). - Si no es atraído a un foco inflamatorio, a las pocas horas sufre de apoptosis. (pero es el primero en llegar al sitio inflamatorio). Sistema monocito-macrofagico Tiene que ver con la activación del macrófago, célula con actividad proteolítica que esta guiada por la fusión del fagosoma con el lisosoma. Compuesto por células cuya función principal es la fagocitosis y que ocupan un lugar central en la inmunidad innata y adaptativa Se originan en la médula ósea, circulan por la sangre y maduran en los tejidos para quedar activados. Los macrófagos tienen mayor supervivencia en los focos inflamatorios que los neutrófilos. (podemos encontrarlos hasta 1-2 días post infección en el sitio donde ocurrió). Primeramente, son monocitos (en zona periférica), una vez en los tejidos maduran y se convierten en macrófagos. (Al ser activado, su citoplasma se vuelve granular, forma vacuolas o formación de los fagosomas. Además, su membrana plasmática emite prolongaciones o pseuodopodos, que favorecen la endocitosis de los antígenos). Tiene un nucleo reniforme. Dependiendo el tipo de órgano donde ingrese el macrófago, es el nombre que va a recibir una vez maduro. Las células dendríticas también vienen de la médula ósea, también de los fagocitos mononucleares por lo que tienen la capacidad de capturar o fagocitar y pueden reconocer patrones moleculares asociados a patógenos desde las citoquinas y capturar antígenos. La respuesta inflamatoria se desencadena tanto para sustancias infecciosas como no infecciosas, y recuerden que siempre que exista una noxa va a generar una activación del endotelio, esta va a permitir la síntesis de interleucina-1, el endotelio también tiene receptores para reconocimiento de patrones de daño (PRR), que permiten discriminar si el agente es infeccioso o no, vamos a encontrar los patrones asociados a patógenos y los asociados a daño. Por lo tanto, sea cual sea el daño generado, ya sea por la formación de un coágulo, o un objeto extraño o un microorganismo se van generar señales que van a favorecer la activación del endotelio y una adhesión estable de los leucocitos en este. Recuerden que el endotelio en condiciones normales sintetiza NO, que permite que las células estén lisas y por lo tanto las plaquetas no se activen en circulación periférica. Mientras que en un proceso inflamatorio, el óxido nítrico baja su concentración y el endotelio se activa, por lo que la expresión de los receptores de membrana van a favorecer que el leucocito que está constantemente rodando se adhiera de manera estable y ocurra la diapédesis que es el paso de los neutrófilos a través de las uniones paracelulares al foco inflamatorio lo que conlleva a la extravasación de proteínas, por lo tanto siempre en una inflamación tiene que haber infiltrado leucocitario, los leucocitos primero en el caso de que fuera una sustancia infecciosa recurrirán a la fagocitosis, y en caso de no serlo a una activación alternativa de fagocitos , esta favorece la síntesis de colágeno para reparar el daño. ¿Como se atraen los leucocitos al foco inflamatorio? 1) Los leucocitos en condiciones normales van a estar rodando sobre el endotelio y tienen 2 tipos de receptores (para selectina e integrina, este último de baja afinidad), 2) Cuando el endotelio se activa el ligando del receptor de integrina aumenta su afinidad con este lo que favorece la adhesión estable del leucocito con su ligando endotelial. 3) Ocurre un reordenamiento de su citoesqueleto, que se extiende paralelamente al endotelio. 4) Diapedesis, esto va a generar proteínas del complemento, quimiocinas, prostaglandinas y interleucinas que van a permitir que siga ocurriendo la activación de los leucocitos. Eso en cuanto a la respuesta inflamatoria normal, pero hay que ¿Cuál es el rol de la fiebre en el considerar que dentro de todos los procesos inflamatorio se van organismo? El aumento de la T° a sintetizar citoquinas (TNF, IL1 e IL6) en grandes modifica las conductas concentraciones, estas serán responsables de los efectos metabólicas del huésped, y sistémicos (Signos y síntomas) por un proceso infeccioso, el favorece el metabolismo de la Factor de necrosis tumoral y la Interleucina-1 se les considera línea blanca, y activación de pirógenos endógenos, porque van a actuar a nivel del linfocitos y macrófagos. hipotálamo y van a favorecer el aumento de la T° corporal. La IL1 y la IL6 en el hígado favorecen la síntesis de proteínas de fase aguda (amiloide sérico G, Fibrinógeno, proteína C) que van a contribuir a la inflamación. El TNF ante los procesos infecciosos puede aumentar en condiciones muy elevadas generando un efecto sistémico. a) A bajas concentraciones: inflamación local, habrá IL, algunas quimiocinas que ayudarán a la activación de linfocitos. b) A medias concentraciones: favorece leucocitosis, presencia de fiebre y proteínas de fase aguda, factores estimuladores de colonias que favorecen la generación de la línea blanca. c) A altas concentraciones: Se genera Caquexia por pérdida de fibras musculares y adiposas, se inhibe la contractilidad miocárdica y pérdida de tonicidad del músculo liso que genera un descenso de la frecuencia cardíaca, el TNF expone en el endotelio el factor tisular, que favorece la generación de trombos (activación extrínseca de la cascada de coagulación) y shock séptico.  Dentro de la inmunidad innata es Shock Séptico la inflamación la que causa la lesión tisular, un fagocito activado no regula la cantidad de Ocurre en respuesta al peptidoglicano sustancia que libera, eso puede (Bacterias Gram +) y al lipopolisacárido generar daño a la célula (Bacterias Gram -), acompañado de colapso adyacente, que conlleva a la vascular, trastornos metabólicos y coagulación extravascular diseminada. Fagocitosis del Macrófago: Reconoce a los anticuerpos que rodean al organismo y estos se adhieren a sus receptores, el macrófago elonga su membrana para formar la copa, encubre al microorganismo y lo fagocita degradándolo con enzimas proteolíticas, especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Este mecanismo de revestimiento requiere energía y no solo ocurre con reconocimiento de anticuerpos sino que también de orsoninas (proteínas del complemento) aunque el primero es más eficaz. Fagocitosis de Natural Killer:Tienen capacidad citotóxica directa y es dependiente de anticuerpos para eliminar células dañadas, es fuente de interferón-gamma que favorecerá la activación del macrófago, y los macrófagos activados generarán IL-12 que activará a los Natural Killer. Para discriminar lo propio de lo ajeno reconoce a la proteína del CMH1 (presente en células nucleadas) El N.K tiene 2 receptores, un receptor activador en el que el ligando puede ser cualquier proteína de superficie (heterogéneo), y un receptor inhibidor cuyo ligando es la CMH1, las células del huésped siempre deberían generar el ligando para el receptor activador y para el inhibidor, lo que genera una contrarrestación e inactivación de estas, en patologías las células no sintetizan CMH1, y así puede activarse. En el caso de células anucleadas como los eritrocitos, al estar su superficie cargada negativamente, ocurre una repulsión con los N.K. Síntesis del Complemento: Hay 3 vías de síntesis: Clásica, Alternativa y de las Lectinas. Es un complejo de 9 proteínas y su rol es generar complejos enzimáticos que se ensamblen en la superficie formando un poro (Complejo Ataque de membrana) este altera el equilibrio osmótico del microorganismo para debilitarlo. Hay interferones antivíricos (como el gamma) e Inflamatorios. Una familia de Citocinas son las Interleucinas: Interleucina Función IL-1 Proinflamatoria IL-2 Factor de crecimiento autocrino para linfocitos. IL-6 Estimula síntesis de proteínas de fase aguda y colonias. IL-10 Desactivadora de macrófagos. IL-15 Factor de crecimiento de Natural Killer. Las citoquinas no tienen una función específica y no son exclusiva de un grupo celular por lo que diversos tipos celulares la pueden sintetizar. La Inmunidad innata poco especializada respecto a la adaptativa, en esta última ocurre un reconocimiento mediado por Anticuerpos.