Kanserin Moleküler Mekanizmaları PDF

Kanserin Moleküler Mekanizmaları Dr. Öğr. Üyesi Hilal ŞAHİN İstanbul Atlas Üniversitesi- Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik AbD. 2023 1 KANSER Giriş; Normal hücre davranışını yöneten düzenleyici mekanizmaların bozulması sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır. Neden olan temel değişiklik SÜREKLİ ve...

Kanserin Moleküler Mekanizmaları Dr. Öğr. Üyesi Hilal ŞAHİN İstanbul Atlas Üniversitesi- Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik AbD. 2023 1 KANSER Giriş; Normal hücre davranışını yöneten düzenleyici mekanizmaların bozulması sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır. Neden olan temel değişiklik SÜREKLİ ve KONTROLSÜZ BÖLÜNMEdir. Normal doku ve organları istila ederek ve sonunda tüm vücuda yayılır. Kanser hücrelerinin anormal davranışları, hücresel genlerde gerçekleşen mutasyonlardan ya da virüslerin hücreye taşıdığı yeni genlerden kaynaklanır. Vücuttaki farklı hücre tiplerinden herhangi birinin anormal çoğalması sonucu ortaya çıkar. Bu yüzden 100den fazla farklı tipi vardır. 2 KANSER Hücrelerin anormal çoğalması sonucu ortaya çıkan tümör, benign ya da malign olabilir. Deride görülen basit siğiller gibi bir benign tümör, çevredeki dokuya ya da vücudun uzak bölgelerine yayılmadan oluştuğu yerde kalabilir. Buna karşılık malign tümörler hem çevredeki normal dokuya, hem de kan ya da lenfatik sistem aracılığıyla vücudun diğer bölgelerine yayılır. Buna Metastaz denir. Yalnızca malign tümörler kanser olarak tanımlanır. Benign tümörler ameliyat ile çıkartılabildiği halde, malign tümörlerin vücudun uzak bölgelerine yayılması (METASTAS) hastalığın sınırlı tedavi ile ortadan kaldırılmasını güçleştirir. 3 KANSER HÜCRESİNİN ÖZELLİKLERİ Kontrolsüz çoğalma; Yoğunluğa bağlı inhibisyona hassas değildir. Büyüme faktörü (GF) bağımlılığı az veya yok Otostimülasyon (Otokrin GF üretimi) İntraselüler sinyal iletim anormalileri: GF reseptörü ve diğer proteinlerin (Ör: Ras) bozulmuş fonksiyonları Kontakt (temas) inhibisyonuna duyarlı değildir. Düzensiz çok tabakalı hücre toplulukları oluşturur. 4 Yoğunluğa Bağımlı İnhibisyon 5 Kontakt (temas) inhibisyonu kaybı 6 Tutunma bağımlılığı yoktur. hücre-hücre, hücre-matriks etkileşimleri zayıf. Azalmış yüzey adhezyon molekülleri Şekil = yuvarlak (sitoiskelet değişiklikleri) Proteazlar salgılar (ekstraselüler matriksi sindirir). Kollagenaz- Bazal lamina’nın sindirilmesi İşgalci özellik Kanser hücresi Tutunma bağımlılığı 7 Kanser hücresinin bazal laminayı parçalayarak çevre dokuya çıkması 8 Kanser Hücrelerinde, Normal farklılaşma yoktur. Artmış yaşam süresi Apoptoz geçiremez ( İmmortal ) Normal hücreler kültürde 50 kez bölünür Kanser hücresi sonsuz bölünür Angiogenezi uyaran GF’ler salar 1 milyon hücre ötesinde büyüme Metastaz Kan dolaşımına geçer, uzak bölgelere gider ve yeni bir tümör odağı oluşturur. 9 Benign tümör Malign tümör 10 KANSER Hem malign, hem de benign tümörler köken aldıkları hürelere göre sınıflandırılırlar. 1. Karsinomlar: Epitel h.den kaynaklanan tümörlerdir. (%90) 2. Sarkomlar: Kas, kemik, kıkırdak ve fibröz doku gibi bağ dokusundan gelişen solid tümörlerdir. (%2) 3. Lösemi ve lenfomalar: Kanı oluşturan ya da immün sistem hücrelerinden gelişir. (%8) 11 Kanser Genetiğinde Temel Kavramlar 1. “Germline” mutasyon: Gonadlardaki germ hücrelerinde (eşey hücresi; sperm ya da ovum) ortaya çıkan mutasyonlardır. Bu tür bir mutasyon taşıyan bireyler bunu çocuklarına geçirebilir. Mutasyonu alan çocuk yalnızca germ hücrelerinde değil, vücudunun tüm hücrelerinde o mutasyonu taşıyacaktır. Kalıtsal kanserlerden germline mutasyonlar sorumludur!! 2. Somatik mutasyon: Germ hücreleri haricindeki vücut hücrelerinde, yani somatik hücrelerde ortaya çıkan mutasyonlardır. Bu tür mutasyonlar sonraki kuşağa geçmez, biyolojik sonuçları yalnızca ortaya çıktıkları bireyi etkiler. Kalıtsal özellik göstermeyen, yani sporadik kanserlerin gelişiminde somatik mutasyonlar rol oynar. 3. Proto-onkogen: Hücre çoğalmasında itici rol oynayan genlerdir. Hücre çoğalması normalde fizyolojik gereksinimlere göre ve kontrollü olarak yürütülmektedir. 12 Protoonkogenlerin belli başlı işlevleri şöyledir; 1. 2. 3. 4. 5. 6. Transkripsiyon faktörleri olarak iş görürler Büyüme faktörü ve büyüme faktörü reseptörleri görevini üstlenirler Apoptozisin baskılanması olayında görevlilerdir Kromatinin modifiye edilmesini sağlarlar Hücre içi sinyal iletiminden sorumlu proteinler sentezlerler Membranla ilişkili G proteinlerini sentezlerler Bir proto-onkogen, aktive edici bir mutasyona uğrayarak devamlı (konstitüsyonel) bir etkinlik durumu içine girebilir; böyle bir proto-onkogene de ONKOGEN denir. 13 4. Tümör supresör genleri (TSG ya da TBG) Hücre çoğalmasında negatif yönde rol oynayan genlerdir. Proliferasyonu doğrudan baskılayan tümör supresör genlere “bekçi” (gatekeeper) tipi genler denir. Bekçiler hücre çevrimini (siklusunu) denetlerler, hücreyi apotozise yönlendiren genler de bu gruptadır. Örneğin TP53 her iki özelliğe de sahip önemli bir tümör süpresör genidir. TSG’lerinde ortaya çıkan işlev kaybettirici mutasyonlar da hücreye çoğalma yönünde bir üstünlük sağlar. 14 Hücre çoğalmasına dolaylı etki gösterenlere “bakıcı” (caretaker) tipi TSG’leri denir. Bakıcılar genomun bütünlüğünden sorumlu DNA tamir genleridir ve mutasyon oluşumunu engellerler. Bunların kendileri işlev kaybettirici bir mutasyona uğradığında, genom boyunca mutasyonlar ortaya çıkmaya başlar, yani genomik instabilite gelişir. 15 Genomik instabilite bekçi tipi tümör süpresör genleri ve protoonkogenlerin mutasyona uğramasıyla sonuçlanabilir. K.Çefle 2011 Bazı germline TSG mutasyonları kalıtsal kanserlerle ilişkilidir. Bunlar sporadik kanserlerde de mutasyona uğrayabilirler 16 İki Vuruş Hipotezi Bu teoride kanserin mortalite hızında yaşa bağlı artış ve tekrarlayan mutasyonların önemi ifade edilmiştir. “İki vuruş hipotezi”, Alfred Knudson’ın ailesel ve sporadik retinoblastomaya ait epidemiyolojik verilere dayanarak ortaya attığı bir kavramdır. Retinoblastomaya dair yapılan çalışmaların kanser genetiğinin tarihçesinde çok önemli bir yeri vardır. Alfred Knudson tarafından 1971 yılında ileri sürülen hipoteze göre, retinoblastoma gelişebilmesi için iki ayrı mutasyon gerekmektedir. 17 Diploid organizmalarda (X ve Y kromozomları üzerindeki genler bir yana bırakılacak olursa) her genin biri maternal (anne) diğeri de paternal (baba) kökenli iki kopyası (allel) bulunmaktadır. Sporadik retinoblastomada aynı retina hücresinde RB1 geninin iki kopyasının arka arkaya somatik mutasyona uğraması gereklidir. Ailesel olanda ise birey bu mutasyonlardan birini germline yoluyla bir önceki kuşaktan almıştır. 18 Dolayısıyla vücudunun bütün hücrelerinde (göz de dahil olmak üzere bütün somatik dokular ve kendi germline hücrelerinde) RB1 gen mutasyonunu doğuştan heterozigot durumda taşımaktadır. Ancak tümör gelişimi için bu yeterli olmayıp sağlam olan ikinci kopyanın da somatik bir mutasyonla etkisizleştirilmesi gereklidir. Görüldüğü gibi retinoblastomanın her iki tipinde de kritik “iki vuruş” gereklidir. Aradaki fark, ailesel olanda gerekli vuruşlardan birinin birey dünyaya geldiği sırada vücudunun bütün hücrelerinde zaten gerçekleşmiş olması ve herhangi bir retina hücresinde ikinci bir vuruşun gerçekleşmesiyle tümörün yaşamın daha erken döneminde gelişebilmesidir. 19 20 Kanserin Genetik Temeli Hücre çoğalma, farklılaşma ve yaşam süresini kontrol eden genlerde bozukluk I- Sonradan edinilen II-Kalıtsal olarak geçen 21 GENETİK HASAR HEDEFİ Düzenleyici Genler 1-Çoğalmayı uyaran genler= protoonkogenler, mutant protoonkogen= Onkogen (Dominant etkili) 2- Çoğalmayı baskılayan genler = tümör-baskılayıcı genler (Resesif etkili) 3-Apoptozu düzenleyen genler 4-DNA tamir genleri 22 23 Onkogenleri Aktif Hale Getiren Mekanizmalar 1) Protoonkogenin yapısındaki bir değişiklik ile (nokta mutasyonu, translokasyon, delesyon) anormal gen ürünü oluşur. 2) Protoonkogenin ekspresyonundaki artış ile normal gen ürünü aşırı miktarda üretilir (insersiyonel mutagenez, translokasyon, gen amplifikasyonu) 24 Protoonkogenleri Onkogenlere Dönüştüren Mekanizmalar 25 Translokasyonla Onkogen Aktivasyonu 1) Kromozom translokasyonu ile onkogen aktifleşmesi Philadelphia kromozomu (Kronik Myeloid Lösemi) Kromozom 9 (abl) ve kromozom 22 (bcr) bcr/abl füzyonu = onkogen 2) Burkit lenfoma Kromozom 8 (c-myc) ağır zincir geni yanına) Kromozom 14 (immunglobulin 26 Kromozom translokasyonu ile abl protoonkogeninin onkogen haline dönüşmesi 27 Kanser hücrelerinde gen amplifikasyonu (Myc protoonkogeni amplifikasyonu) 28 Tümör Baskılayıcı Genler (Fonksiyon kaybına neden olan mutasyonlar) Her iki allel’in kaybı Kanser Oluşumu 29 Onkogenler  Malignant durumun başlaması, ilerlemesi ve gelişmesi için gerekli proteinleri kodlayan genler  >100 farklı onkogen  RNA tümör viruslerinin transforme edici genleri olarak bulunmuş  Proto-onkogen  - Hücresel proliferasyonu ve farklılaşmayı kontrol eden ve eksternal uyarıya karşı hücresel yanıtı düzenleyen proteinleri kodlayan normal hücresel genler -Mutasyonlarla aktive olur 30 Onkogenlerin sınıflandırılması 1. Büyüme faktörleri - sis, ist 2. Büyüme faktör reseptörleri (RTK) - erb B2, fms 3. Reseptör olmayan tirozin kinazlar - abl, src 4. GTP bağlayanlar- ras 5. DNA hasar tamiri- ATM, MSH2, B cl2 6. Serine/ threonine kinazlar 7. Nuklear bağlanma- Myc, fos, jun APC/ DCC 31 yok  Gen isimlerini ezberlemenize gerek Proto-onkogenler  onkogenler: Bazı tumor virusleri onkogenleri taşıyabilirler RNA tumor virusleri = hücresel proto-onkogenlerden kaynak alan viral onkogenleri taşıyabilirler. DNA tumor viruses = Onkogen taşımazlar. Hücredeki viral gen ürünleri aktivitesiyle kanseri indükliyebilirler 32 Proto-onkogenleri onkogenlere çeviren fonksiyon kazandırıcı mutasyonlar genetik açıdan DOMİNANTTIR! Bu durumda kanser indüksiyonu için iki alleden sadece birinde mutasyon olması YETERLİDİR p53 ( Tümör Baskılayıcı Gen) G1 deki emniyet kemeri Hasarlı DNA varsa p53 artar Hücre döngüsü S’e geçemez DNA tamir edilir İnsan kanserlerinde en sık görülen mutasyon P53 mutasyonu varsa hasarlı DNA yavru hücrelere geçer 34 35 36 Retinoblastoma (Rb) geni (Kalıtsal çocukluk çağı göz tümörü) Rb Tümör baskılayıcı gen ( etkisiz hale gelmesi tümör oluşumuna neden olur) Etkinliği fosforillenme ile kontrol edilir Cdk 4,6/ siklin D tarafından fosforillenir Rb proteininin etki mekanizması 37 Retinoblastoma geni baskılanırsa Çocukluk çağında görülen bir göz tümörü Sporadik Tek taraflı Kalıtsal Daha erken yaşta Çift taraflı 38 ileri sürülen hipoteze göre, Retinoblastoma gelişebilmesi için iki ayrı mutasyon gerekmektedir. İnsan gibi diploid organizmalarda (X ve Y hariç) her genin biri maternal (anne) diğeri de paternal (baba) kökenli iki kopyası (allel) bulunmaktadır. Sporadik retinoblastomada aynı retina hücresinde RB1 geninin iki kopyasının arka arkaya somatik mutasyona uğraması gereklidir. 39 Ailesel olanda ise birey bu mutasyonlardan birini germline yoluyla bir önceki kuşaktan almıştır. Dolayısıyla vücudunun bütün hücrelerinde (göz de dahil olmak üzere bütün somatik dokular ve kendi germline hücrelerinde) RB1 gen mutasyonunu doğuştan heterozigot durumda taşımaktadır. Ancak tümör gelişimi için bu yeterli olmayıp sağlam olan ikinci kopyanın da somatik bir mutasyonla etkisizleştirilmesi gereklidir (ikinci vuruş). Retinoblastomanın her iki tipinde de kritik “iki vuruş” gereklidir! Aradaki fark, ailesel olanda gerekli vuruşlardan birinin birey dünyaya geldiği sırada vücudunun bütün hücrelerinde zaten gerçekleşmiş olması tek allelinde mutasyonu taşıyor olması) ve herhangi bir retina hücresinde ikinci bir vuruşun gerçekleşmesiyle tümörün yaşamın daha erken döneminde gelişebilmesidir. (Kalıtsal tipte retiblostama yaşamın daha erken yıllarında otaya çıkıyor) Bu ikinci olay, sıklıkla, birden fazla hücrede ortaya çıkabildiğinden, tümörler çok odaklı olabilmektedir. Çift vuruş hipotezi birçok ailesel (herediter) kanser türünün açıklaması için kabul görmektedir. Retinoblastoma Ailesel polipozis koli Ailesel meme kanseri Nörofibromatozis tip 1 (NF1) Herediter nonpolipozis kolon karsinomu Li-Fraumeni Sendromunun nadir bir formunda olduğu gibi. Örnek; Wilms Tümör Geni (WT) (Böbrek Tümörü) Transkripsiyon faktörü Fötal böbrekte ekspresyonu yapılır Meme kanseri BRCA1 BRCA2 Her ikisi de RAD 51’e bağlanır (DNA tamiri) 43 Genetik hasara (mutasyona) neden olan faktörler Çevresel etkenler 1-Kimyasal etkenler (karsinojen) Sigara Akciğer kanserlerinin %80-90 ından sorumlu Tüm kanser ölümlerinin 1/3 ünden sorumlu Aflotoxin (karaciğer kanseri) 2-Radyasyon UltraViole (deri kanseri) 3-Viruslar Hepatit B (karaciğer kanseri) Papillomavirus (serviks kanseri) 44 Onkogenesis = bir organizmada tümör (kanser) oluşumu (onkos = küme; genesis =doğma, meydana) KANSER Hücre proliferasyonunun normal kontrolünün düzensizliği sonucu Bir hücrede mutasyonların toplanması ile oluşan genetik bir hastalık Bazen orjin aldığı bölgeden farklı bölgeye yayılması ile ortaya çıkar Kanser ölüm artış hızında artış nedenleri 1-Kanserin yaşla birlikte artması 2- Kanser teşhisindeki ilerlemeler 3- Yeni çevresel faktörlerin ortaya çıkması 4- Değişen alışkanlıklar 45 Kanser Başlangıç İlerleme Gelişme Genetik (Onkogenler/ tümör suppressor genler) Epigenetik (klonal yayılma) Mitogenezis İmün sistem denetiminden kaçış Angiogenezis Anjiogenez, mevcut kan damarlarından yeni kan damarlarının gelişmesini tanımlar. Kanser dışında fizyolojik bir oluşumdur. Yara iyileşmesi, fertilizasyondan sonra plasenta gelişmesi, menstruasyondan sonra uterus iç tabakasının yenilenmesinde anjiogenez yer alır. https://dergipark.org.tr/tr/pub/iucerrahpasa/issue/681/6491#:~:text=Anjiogenez%2C%20mevcut%20kan%20damarlar 46 %C4%B1ndan%20yeni,tabakas%C4%B1n%C4%B1n%20yenilenmesinde%20anjiogenez%20yer%20al%C4%B1r. Kanserde Telomerler Doğrusal kromozomların fiziksel uçları olan telomerler, omurgalılarda TTAGGG kısa DNA dizi tekrarlarından oluşur. Telomerler,DNA polimerazın çift iplik DNA molekülünün kromozom uçlarında replikasyonun devam etmesini sağlar. Bir ters transkriptaz enzim olan TELOMERAZ, RNA kalıbına sahiptir ve kromozom uçlarına TTAGGG tekrarlarını ekleyerek bu uçların uzamasını sağlar. Embriyonik hücreler, üreme hücreleri ve kök hücreleri yüksek telomeraz aktivitesine sahiptirler. Telomeraz enzim sentezi kanser hücrelerinin ölümsüzlüğüne katkıda bulunur Telomerin uzunluğu replikasyon kapasitesini sınırlandırır. Telomer tekrarlarının tamamen kaybı,(burada meydana gelen bir delesyon olduğunda) DNA tamiri ve apoptozu tetikler Kanser hücreleri sıklıkla Telomeraz enzimini üretir, bu da onların sınırsız sayıda bölünmesine ve programlı hücre ölümünden kaçmasına yardımcı olur. Pek çok tümör hücresi hızlı çoğalma oranlarına rağmen telomeraz üreterek apoptozun üstesinden gelirler Bu yönde Telomeraz aktivitesi artışını göstermekte Kanserin Etiyolojisi Kimyasallar Radyasyon Tamir mekanizmalarındaki hatalar Virus Genomda mutasyonlar Hücre ölümü/apoptosis Büyüme avantajına ve transformasyona neden olan mutasyonlar Transforme olan hücrenin yaşaması Transformasyon: bir hücrenin içine dışarıdan bir DNA parçasının girmesi ve hücrenin genomuyla bütünleşmesi sonucu hücrede gerçekleşen genetik değişikliğe denir. Hücre dışında bulunan serbest DNA parçaları ancak uygun haldeki bakteri, mantar, alg, maya ya da bitki hücrelerine girebilir İlerleme 50 Neden çoğu insan kanserli olmaz? 1. 2. 3. 4. 5. Mutasyonların çoğu hücre ölümüne yol açtığı için, Mutasyonların çoğu bir genin fonksiyonunu etkilemediği için, DNA tamir mekanizmaları sayesinde Hücre Bölünmesinin sıkı biçimde kontrol edilmesi ile Vücudumuzda malign hücreleri tespit eden ve onları yok eden mekanizmalar sayesinde, 6. Kanserlerin çoğu farklı genlerdeki birkaç mutasyonu ile oluştuğu için, Sıklıkla her iki gende ve uygun kombinasyonlarla Kansere yol açan tüm mutasyonlar aynı hücrede meydana gelmelidir. 51 Sonuç olarak; Kanser, tedavi süreci uzun süren bir hastalıktır. Kansere neden olan demografik, çevresel ve davranışsal birçok faktör bulunmaktadır. Diğer kanser türlerinde olduğu gibi beslenmenin yeri oldukça önemlidir. Yüksek miktarda karbonhidrat ve şeker, düşük miktarda antioksidan ve posa alımı, sigara kullanımı, fazla alkol ve işlenmiş ürün tüketimi kanser riskini artırmaktadır. Takviye edici gıda tüketimi ve Akdeniz diyeti beslenme tarzının koruyucu etkisi bulunmaktadır. Kanser, anatomik açıdan hastanın beslenmesini doğrudan etkilemekte, hastanın yetersiz ve dengesiz beslenmesine neden olmaktadır. son 52