5 Metabolismo de los Glúcidos_unlocked.pdf

En nuestra dieta, consumimos principalmente diferentes tipos de glúcidos o carbohidratos, que son componentes importantes para nuestra energía y nutrición… ALMIDÓN Se degrada a amilosa (glucosas unidas por enlaces α1-4) y amilopectina (glucosas unidas por enlaces α1-6). LACTOSA Es un disacárido co...

En nuestra dieta, consumimos principalmente diferentes tipos de glúcidos o carbohidratos, que son componentes importantes para nuestra energía y nutrición… ALMIDÓN Se degrada a amilosa (glucosas unidas por enlaces α1-4) y amilopectina (glucosas unidas por enlaces α1-6). LACTOSA Es un disacárido compuesto por galactosa + glucosa por un enlace de tipo β1-6. SACAROSA Es un disacárido compuesto por glucosa + fructosa mediante un enlace α1-2. La sacarosa es un tipo de azúcar comúnmente conocido como azúcar de mesa o azúcar de caña. GLUCÓGENO: ALMACENAMIENTO DE LA GLUCOSA El glucógeno es la forma principal en la que los humanos almacenamos carbohidratos. Es una molécula compleja compuesta por unidades de glucosa unidas entre sí mediante enlaces glucosídicos α1-4, lo que forma largas cadenas lineales. Además, estas cadenas presentan ramificaciones que están unidas por enlaces α1-6. Nuestro organismo acumula glucógeno principalmente en dos lugares: el hígado y el tejido muscular esquelético. En el hígado, el glucógeno actúa como una reserva de energía disponible para mantener los niveles adecuados de glucosa en sangre durante períodos de ayuno o ejercicio prolongado. En los músculos, el glucógeno sirve como una fuente inmediata de energía durante la actividad física intensa. La capacidad de almacenamiento de glucógeno es limitada, por lo que es importante mantener un equilibrio entre la ingesta de carbohidratos y su uso para mantener niveles óptimos de energía y rendimiento físico. Los procesos digestivos convierten a estos carbohidratos de la dieta en sus monosacáridos constituyentes a través de la hidrolisis de los enlaces glucosídicos. La digestión comienza en la boca por acción de las amilasas salivales. Por ejemplo, el proceso de digestión del almidón comienza en la boca, donde las glándulas salivales liberan una enzima llamada α amilasa, que descompone el almidón en unidades más pequeñas conocidas como α dextrina. Sin embargo, en el estómago, esta enzima se vuelve inactiva. Es entonces cuando el páncreas interviene, liberando α amilasa pancreática y bicarbonato hacia el intestino. El bicarbonato tiene la función de neutralizar la acidez del estómago, permitiendo que la α amilasa pancreática actúe sobre la α dextrina, descomponiéndola en disacáridos (como la maltosa), trisacáridos (como la maltotriosa) y oligosacáridos (como la dextrina límite), que incluyen isomaltosa, una molécula formada por dos glucosas unidas por un enlace α 1-6. La digestión final de estos compuestos, junto con la sacarosa y la lactosa, se lleva a cabo gracias a las enzimas disacaridasas presentes en las células epiteliales del intestino. Estas enzimas son glucoamilasas, maltasas, sacarasas y lactasas. Los monosacáridos resultantes, como la glucosa, la sacarosa y la fructosa, son absorbidos por las células epiteliales intestinales a través de transportadores especializados.  ABSORCIÓN DE GLÚCIDOS La absorción de glucosa y galactosa en las células epiteliales del intestino se realiza a través de dos mecanismos principales: los transportadores de glucosa dependientes de sodio y la difusión facilitada a través de GLUT 2. Para ello, la glucosa y la galactosa son transportadas desde la luz intestinal hacia la sangre. El transporte activo dependiente de sodio ocurre en el lado mucoso de la célula (luminal), donde el cotransportador de sodio y glucosa intestinal más común, conocido como SGLT1, facilita el movimiento de dos iones de sodio junto con una molécula de glucosa. Este proceso se lleva a cabo mediante la bomba de sodio/potasio, que bombea sodio desde el interior de la célula hacia la sangre, contribuyendo así al ingreso de sodio a la célula intestinal. Por otro lado, la fructosa se absorbe mediante difusión facilitada a través de GLUT 5, un transportador específico para la fructosa. Este proceso permite que la fructosa atraviese la membrana celular y entre en las células epiteliales del intestino para su posterior absorción en la sangre. TRANSPORTADORES GLUT Los transportadores GLUT presentan propiedades que varían entre diferentes tejidos debido a las necesidades específicas de metabolismo de glucosa en cada uno de ellos. En la mayoría de los tejidos, los transportadores GLUT tienen un bajo valor de constante de Michaelis (Km), lo que indica una alta afinidad por la glucosa. Esto significa que pueden captar glucosa eficientemente incluso a concentraciones bajas de este azúcar. Ejemplos de estos transportadores son GLUT 1 y GLUT 3. Por otro lado, en otros tejidos, el Km de los transportadores GLUT es alto, lo que indica una menor afinidad por la glucosa. Estos transportadores captan glucosa de manera efectiva solo cuando las concentraciones de glucosa son altas. Un ejemplo destacado de este tipo de transportador es el GLUT 2. Esta diferencia en la afinidad de los transportadores GLUT está relacionada con las funciones específicas de los tejidos que los expresan. GLUT 4: el mecanismo de activación de GLUT 4 implica que este transportador se encuentre inicialmente dentro de vesículas en el interior de la célula. Cuando se libera insulina, esta hormona interactúa con sus receptores de tirosin- quinasa, lo que promueve el transporte de estas vesículas hacia la membrana plasmática. Este proceso permite que los transportadores GLUT 4 se expongan en la membrana celular. Como resultado, la glucosa puede ingresar a las células musculares y a los adipocitos de manera más eficiente. ¿CUÁLES SON LOS DESTINOS DE LA GLUCOSA? Desde su entrada a la célula, la glucosa es modificada mediante la acción de la hexoquinasa, convirtiéndola en glucosa 6-fosfato. Esta molécula puede participar en diversas rutas metabólicas dentro de la célula: En la GLUCÓLISIS, la glucosa 6-fosfato se descompone para proporcionar fuentes de ATP. Las células que poseen mitocondrias oxidan la glucosa hasta convertirla en dióxido de carbono y agua mediante la glucólisis y el ciclo de Krebs. Por otro lado, las células que carecen de mitocondrias obtienen ATP a través de procesos anaeróbicos. La VÍA DE LAS PENTOSAS-5P genera NADPH, un compuesto con capacidad reductora que se emplea en reacciones biosintéticas para proteger a las células del daño causado por la oxidación. Además, el NADPH sirve como precursor de nucleótidos. La GLUCOSA 6-FOSFATO también puede participar en la gluconeogénesis, donde se convierte en UDP-glucosa, un precursor fundamental en la síntesis de glucógeno.  GLUCÓLISIS Esta vía metabólica implica la degradación de una molécula de glucosa de 6 carbonos a través de una serie de reacciones enzimáticas, resultando en la formación de dos moléculas de piruvato de 3 carbonos. En este proceso: Se produce tanto ATP como NADH durante su proceso. Se lleva a cabo en el citosol de todos los tejidos del organismo, siendo una vía central en el metabolismo celular. Es la principal fuente de energía en ciertos tejidos como los glóbulos rojos, la médula renal, el cerebro y los espermatozoides. TIENE 2 FASES: FASE PREPARATORIA: la glucosa es fosforilada 2 veces (gasta ATP) y degradada a 2 fosfatos triosas (dihidroxicetona fosfato y G3P). FASE DE RECUPERACIÓN: a partir de G3P y una serie de pasos se obtiene ATP, NADH y piruvato. PASOS DE LA GLUCÓLISIS 1) FOSFORILACIÓN DE LA GLUCOSA: La glucosa se fosforila mediante la transferencia de un grupo fosfato de una molécula de ATP, lo que da lugar a la formación de glucosa 6-fosfato. Este proceso está mediado por la enzima hexoquinasa. La fosforilación de la glucosa es fundamental en su destino metabólico, ya que una vez fosforilada, la glucosa no puede salir de la célula. Además, este proceso es irreversible y actúa como un mecanismo regulador en el metabolismo celular. La hexoquinasa es una isoenzima específica de tejido. 2) ISOMERIZACIÓN DE LA GLUCOSA: Durante la isomerización de la glucosa, la glucosa 6-fosfato se convierte en fructosa 6-fosfato a través de la acción de la enzima fosfohexosa isomerasa. Este proceso implica un reordenamiento de los grupos carbonilo e hidroxilo en los carbonos 1 y 2 de la molécula. Esta reacción es reversible. 3) FOSFORILACIÓN DE LA FRUCTOSA 6-P: Durante la fosforilación de la fructosa 6-fosfato, esta se convierte en fructosa 1,6-bifosfato bajo la acción de la enzima fosfofructoquinasa 1 (PFK1). Este paso es irreversible y constituye un punto crucial de regulación en la vía metabólica. 4) RUPTURA DE LA FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO: Durante la lisis de la fructosa 1,6-bifosfato, esta molécula se divide en dos compuestos de tres carbonos mediante la acción de la enzima aldolasa. Los productos de esta reacción son el dihidroxiacetona fosfato y el gliceraldehído 3-fosfato. 5) CONVERSIÓN DE DHAP EN G3P: Durante la conversión de dihidroxiacetona fosfato (DHAP) en gliceraldehído 3-fosfato (G3P), la enzima isomerasa triosa fosfato facilita esta transformación. Esto es crucial ya que solo el G3P puede continuar siendo degradado en los siguientes pasos metabólicos. Es reversible. FASE DE RECUPERACIÓN 6) FOSFORILACION DEL G3P: Usando fosfato inorgánico (Pi), el gliceraldehído 3-fosfato (G3P) es fosforilado en su carbono 1, y luego oxidado mediante la enzima gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa. Esta enzima cataliza la oxidación del grupo aldehído del G3P, transfiriendo los electrones al NAD, formando así NADH + H+. El producto resultante de esta reacción es 1,3-bifosfoglicerato (1,3- BPG). Es reversible. 7) FOSFORILACIÓN DE ADP (Y DESFOSFORILACIÓN DEL 1,3 BPG): Durante la fosforilación de ADP y la desfosforilación del 1,3- bifosfoglicerato (1,3-BPG), ocurre una fosforilación a nivel del sustrato catalizada por la enzima fosfoglicerato quinasa. Como resultado de esta reacción, se genera ATP y 3-fosfoglicerato. Es importante destacar que este proceso es reversible. 8) CONVERSIÓN DE 3-PG A 2-PG: Durante la conversión de 3-fosfoglicerato (3-PG) a 2-fosfoglicerato (2- PG), el grupo fosfoéster en la posición 3, que posee baja energía, se transfiere a la posición 2, formando un enlace de energía más alta. Esto resulta en la formación de 2-PG. Este proceso es catalizado por la enzima fosfoglicerato mutasa. Es reversible. 9) DESHIDRATACIÓN DEL 2-FOSFOGLICERATO: Durante la deshidratación del 2-fosfoglicerato (2-PG), la enzima enolasa cataliza la eliminación de una molécula de agua, lo que resulta en la formación de fosfoenolpiruvato (PEP). Este proceso es reversible. 10) FOSFORILACIÓN DE ADP (Y DESFOSFORILACIÓN DEL PEP): Durante la fosforilación de ADP y la desfosforilación del fosfoenolpiruvato (PEP), el enlace fosfato de alta energía se transfiere al ADP, formando ATP, y como resultado se genera una molécula de piruvato. Este proceso es catalizado por la enzima piruvato quinasa. Esta reacción es irreversible y actúa como un punto de regulación en el metabolismo celular.  INCORPORACIÓN DE OTROS MONOSACÁRIDOS A LA GLUCÓLISIS La manosa es transformada primero en manosa-6-fosfato (M-6-P) y luego en fructosa-6-fosfato (F-6-P). La galactosa se fosforila para formar galactosa-1-fosfato (Gal-1-P), luego se convierte en UDP-galactosa, después en UDP-glucosa, y finalmente en glucosa-1-fosfato (Glu-1-P), que se convierte en glucosa-6- fosfato (Glu-6-P). La fructosa se fosforila para formar fructosa-1-fosfato (F-1-P), que luego se convierte en dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehído 3-fosfato. RENDIMIENTO DE LA GLUCÓLISIS La glucosa, junto con 2 moléculas de ATP, 2 de NAD+ y 2 de ADP más fosfato inorgánico (Pi), produce 2 moléculas de piruvato, 2 de ADP, 2 de NADH, 2 de H+ y 4 de ATP, además de 2 moléculas de agua. Balance neto: La glucosa, acompañada de 2 moléculas de NAD+ y 2 de ADP más fosfato inorgánico (Pi), se transforma en 2 moléculas de piruvato, 2 de NADH, 2 de H+, 2 de ATP y 2 de agua. La reoxidación del NADH en la glucólisis ocurre de dos maneras: Aeróbica: mediante lanzaderas que transfieren equivalentes de reducción a la cadena respiratoria. Anaeróbica: el NADH se reoxida en el citosol reduciendo el piruvato a lactato, a través de la acción de la lactato deshidrogenasa. CATABOLISMO DEL PIRUVATO El piruvato, producto de la glucólisis, tiene tres posibles destinos dependiendo de las condiciones celulares: En presencia de oxígeno (O2), el piruvato continúa su oxidación hasta convertirse en acetil-CoA, el cual ingresa al ciclo de Krebs en las mitocondrias. En ausencia de oxígeno, ocurre la fermentación láctica, donde el piruvato se reduce a lactato por la acción de la enzima lactato deshidrogenasa. Este proceso regenera NAD+ necesario para mantener la glucólisis. La fermentación láctica se produce en el citosol y es un proceso reversible. El piruvato también puede sufrir transaminación para convertirse en alanina.  FERMENTACIÓN LÁCTICA Implica la reducción del piruvato a lactato mediante la enzima lactato deshidrogenasa, permitiendo la regeneración de NAD+ necesario para la glucólisis. Este proceso tiene lugar en el citosol de la célula y es reversible. DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO Es mediada por la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH) y ocurre en las mitocondrias. El complejo enzimático PDH consta de tres componentes principales: E1: piruvato deshidrogenasa, encargada de la descarboxilación del piruvato. E2: dihidrolipoil transacetilasa, que facilita la oxidación. E3: dihidrolipoil deshidrogenasa, responsable de la formación del acetil-CoA. El complejo enzimático de la piruvato deshidrogenasa (PDH) utiliza varios cofactores y vitaminas para llevar a cabo su función: Cofactores: TPP (tiamina pirofosfato), FAD (flavina adenina dinucleótido), Coenzima A (Co-A), NAD (nicotinamida adenina dinucleótido), Lipoato Vitaminas: Tiamina (presente en el TPP), Riboflavina, presente en el FAD, Nicotinamida, parte del NAD, Pantoteato, contenido en la CoA. PASOS 1. El piruvato se une a la TPP (tiamina pirofosfato) en la subunidad E1, lo que provoca una descarboxilación y la formación de un derivado hidroxietilo. 2. La subunidad E1 también facilita la transferencia de un grupo acetilo (C=O) desde el TPP a la forma oxidada del grupo lipoil lisina en la subunidad E2. Esto resulta en la formación del grupo acilo lipoil lisina reducida. 3. Luego, ocurre una transesterificación donde el grupo sulfhidrilo (SH) de la coenzima A (CoA) completa la reducción de los dos grupos sulfhidrilo del grupo lipoil lisina, lo que permite que el grupo acetilo se una a la CoA, formando así el acetil CoA. 4. La subunidad E3 transfiere dos protones (H+) desde el grupo lipoilo de la subunidad E2 al grupo FAD (flavina adenina dinucleótido) de la subunidad E3, generando FADH2. 5. Posteriormente, el FADH2 transfiere un protón al NAD+ (nicotin amida adenina dinucleótido), formando NADH. De esta manera, el complejo queda preparado para iniciar nuevamente el ciclo.  GLUCONEOGÉNESIS Durante el período de ayuno, el organismo necesita mantener niveles estables de glucosa en sangre para garantizar un suministro constante de energía a los tejidos vitales. Para lograr esto, se activa un proceso metabólico llamado gluconeogénesis, que ocurre principalmente en el hígado y, en menor medida, en el riñón. EN LA GLUCONEOGÉNESIS, LA GLUCOSA SE PRODUCE A PARTIR DE PRECURSORES NO GLUCÍDICOS COMO EL LACTATO, EL GLICEROL Y LA ALANINA. La gluconeogénesis implica la inversión de muchas de las reacciones de la glucólisis, el proceso contrario en el que se degrada la glucosa para obtener energía. Sin embargo, existen 3 reacciones que son irreversibles y se denominan "REACCIONES DE RODEO": LA CONVERSIÓN DE PIRUVATO A FOSFOENOL PIRUVATO, LLEVADA A CABO POR LA ENZIMA PIRUVATO CARBOXIQUINASA. LA CONVERSIÓN DE FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO (F-1,6-BIP) A FRUCTOSA 6-FOSFATO (F-6- P), CATALIZADA POR LA FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATASA. LA CONVERSIÓN DE GLUCOSA-6-FOSFATO (G-6-P) A GLUCOSA, MEDIADA POR LA ENZIMA GLUCOSA-6-FOSFATASA. Estas reacciones de rodeo son esenciales para la síntesis de glucosa a partir de sustratos no glucídicos durante el ayuno, asegurando así un suministro adecuado de glucosa para las necesidades energéticas del cuerpo. PRIMER RODEO: FORMACIÓN DE PEP A PARTIR DE PIRUVATO VÍA OXA Para generar fosfoenol piruvato (PEP) a partir de piruvato, se lleva a cabo un proceso que implica varias etapas metabólicas: Inicialmente, el piruvato se transporta a la mitocondria o se produce dentro de ella a partir de alanina mediante transaminación. Una vez en la mitocondria, el piruvato se somete a una carboxilación, donde se le agrega bicarbonato para formar oxalacetato. Esta reacción está catalizada por la enzima piruvato carboxilasa, que es exclusiva de la mitocondria y requiere biotina como cofactor. Posteriormente, el oxalacetato se convierte en PEP mediante la acción de la enzima fosfoenol piruvato carboxiquinasa. Esta conversión requiere la participación de GTP como donante de fosfato, y se libera un grupo CO2 en el proceso.  Existen dos formas de la enzima fosfoenol piruvato carboxiquinasa: una presente en la mitocondria y otra en el citosol. VÍAS ALTERNATIVAS PARA LA OBTENCIÓN DE PEP En caso de que el oxalacetato no pueda salir de la mitocondria hacia el citosol debido a la falta de transportadores, se utiliza una vía alternativa. En esta vía, el oxalacetato se convierte en malato mediante la acción de la malato deshidrogenasa mitocondrial. El malato puede atravesar la membrana mitocondrial y salir al citosol, donde se convierte nuevamente en oxalacetato mediante la malato deshidrogenasa citosólica. Durante este proceso, se genera NADH citosólico, que es esencial para otras reacciones metabólicas, como la reducción de 1,3-bisfosfoglicerato a 3-fosfoglicerato en la gluconeogénesis. Cuando el precursor para la gluconeogénesis es lactato, este se convierte en piruvato mediante la acción de la lactato deshidrogenasa en el citosol. El piruvato resultante entra en la mitocondria, donde sigue el mismo camino descrito anteriormente, con la participación de la piruvato carboxilasa y la fosfoenol piruvato carboxiquinasa. Del mismo modo, si el precursor es alanina, esta se convierte en piruvato a LA CONCENTRACIÓN DE NADH través de la transaminación y luego sigue el mismo proceso descrito para ES MENOR EN EL CITOSOL QUE EN LA MITOCONDRIA. la formación de PEP. SEGUNDO RODEO: DESFOSFORILACIÓN DE FRUCTOSA 1,6 BIP En la segunda etapa del proceso de gluconeogénesis, se lleva a cabo la desfosforilación de la fructosa 1,6- bifosfato (F-1,6-biP) para generar fructosa 6-fosfato (F-6-P). Esta conversión es catalizada por la enzima fructosa 1,6-bifosfatasa, que elimina un grupo fosfato de la molécula. Esta reacción no es la inversa de la catalizada por la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) en la glucólisis, ya que, en este caso, no se genera ATP con el fosfato que se libera. Esto se debe a que el grupo fosfato en la fructosa 1,6-bifosfato tiene una unión de energía relativamente baja y, por lo tanto, su eliminación no conduce a la formación de ATP. TERCER RODEO: DESFOSFORILACIÓN DE LA GLUCOSA 6P La glucosa 6P se trasforma en glucosa mediante la enzima glucosa 6 fosfatasa que hidroliza y rompe el enlace fosfoéster (PRESENTE SOLO EN EL REL DE HEPATOCITOS, INTESTINO Y RIÑON QUE SON LOS UNICOS ORGANOS QUE PUEDEN LIBERAR GLUCOSA A SANGRE). Esta enzima también se usa para degradar glucógeno en glucosa. LOCALIZACIÓN Y PARTICIPACIÓN DE GLUCOSA-6- FOSFATASA EN LA REGULACIÓN DE GLUCEMIA La glucosa 6P ingresa por transportadores T1 al RE, y mediante otros transportadores T para exportar a la glucosa (T3) y el Pi (T2) desde el REL al citosol, y luego exportar la glucosa vía Glut 2 a sangre. BALANCE TOTAL La gluconeogénesis es energéticamente cara pero esencial. La estequiometria de la gluconeogénesis es: 2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O --------> glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NADH+ + H+ Mientras que lo inverso de la glucólisis sería: 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + H2O ---------> glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ + 2 H+ El coste extra de la gluconeogénesis es de 4 moléculas de alto potencial de transferencia de grupos fosforilos (2 ATP y 2 GTP): se usa la energía del ATP y GTP para convertir una reacción energéticamente desfavorable como es la reacción inversa de la glucolisis (ΔG=20 Kcal/mol) en una reacción energéticamente favorable (ΔG=-9 Kcal/mol). REGULACION METABOLICA DE LA GLUCOLISIS Y LA GLUCONEOGENESIS El flujo a través de una reacción catalizada por una enzima puede ser modulado mediante cambios en la cantidad de enzimas presentes o en la actividad catalítica de las enzimas ya existentes. Estos cambios son una respuesta a señales tanto del interior como del exterior de la célula, y se producen en función de las circunstancias metabólicas del momento. La cantidad de enzimas en una célula está determinada por la velocidad relativa de síntesis y degradación de estas enzimas. Otra forma de regular la actividad de una enzima es al ubicarla o a su sustrato en compartimentos celulares diferentes. Este cambio de ubicación puede influir en la eficiencia de la reacción y en el flujo metabólico. La regulación covalente es otro mecanismo común, donde algunas enzimas pueden cambiar de manera reversible entre su forma activa e inactiva a través de modificaciones químicas como la fosforilación y desfosforilación. Además, las enzimas pueden asociarse con otras enzimas reguladoras para aumentar o disminuir su actividad, lo que contribuye aún más a la modulación del metabolismo celular.  HORMONAS INVOLUCRADAS EN LA REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Glucagón: Se libera en respuesta a la disminución de la glucemia, como durante el ayuno. El glucagón promueve la formación de glucosa mediante la glucogenólisis (degradación del glucógeno) y la gluconeogénesis (síntesis de glucosa). Además, estimula la movilización de ácidos grasos del tejido adiposo para proporcionar energía. Adrenalina: Se secreta en respuesta al estrés o la actividad física intensa, y también puede aparecer durante el ayuno. La adrenalina tiene un efecto opuesto al de la insulina y puede aumentar la glucemia al promover la liberación de glucosa almacenada y estimular la producción de glucosa nueva. Insulina: Se libera en respuesta al aumento de la glucemia después de la ingesta de carbohidratos. La insulina es producida por las células beta del páncreas y tiene múltiples funciones, incluyendo la promoción del uso de glucosa como combustible por parte de los tejidos, el almacenamiento de glucosa como glucógeno en el hígado y los músculos, y la conversión de glucosa en grasa para su almacenamiento. Además, la insulina estimula la síntesis de proteínas y el crecimiento celular. La regulación coordinada entre la insulina y el glucagón mantiene las concentraciones de glucosa en sangre en un rango estrecho, alrededor de 5 mM, independientemente de las variaciones en la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS Las reacciones reguladas son aquellas reacciones irreversibles: 1, 3 y 10. REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA HEXOQUINASA I (MUSCULAR): Posee inhibición alostérica (-) por el producto de la reacción: glucosa 6-P REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA GLUCOQUINASA/ HEXOQUINASA IV HEPÁTICA: Inhibición alosterica: no es inhibida por el producto de la reacción = glu 6-P, sino por la fructosa 6-P que siempre se encuentra en equilibrio con la glucosa 6-P por acción de la glucosa isomerasa. Compartimentalizacion: la ↑ F6P activa a una proteína reguladora que lleva la glucoquinasa al núcleo. Mucha glucosa: disociación de la proteína reguladora y glcuoquinasa haciendo que vuelva al citosol. Poca glucosa: compartimentalizacion. La hexoquinasa funciona a valores bajos de glucosa y tiene una curva hipérbola. La glucoquinasa funciona a altas concentraciones de glucosa, y tiene una curva sigmoidea. REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA PFK-1 Cataliza la reacción limitante de la velocidad de la vía ya que los metabolitos en este punto se comprometen a seguir la vía glucolítica. Regulación alosterica: Negativa: ATP, citrato, H+ (indicadores de alta energía) Positiva: AMP, Fructosa 2,6BiP FRUCTOSA 2,6BIP → responde a los niveles de glucagón e insulina que reflejan los niveles de glucosa en sangre. Es sintetizada por la enzima bifuncional PFK-2/Fru 2,6biPasa. PFK-2 → enzima bifuncional que tiene 2 funciones: Quinasa: transforma F6P → F2,6BiP → entonces ESTIMULA a PFK1 (ya que aumenta el modulador +). Fosfatasa: transforma F2,6BiP → F6P → entonces INHIBE a PFK1 (ya que disminuye al modulador +). REGULACIÓN DE LA PFK-2 POR MODIFICACIÓN COVALENTE La modificación covalente se da en la parte QUINASA de la enzima. Cuando esta fosforilada = inactiva, y cuando esta desfosforilada = activa. Glucagón → activa PKA → fosforila la parte quinasa → INACTIVA → no se produce Fructosa 2,6BiP (modulador + de la PFK1) → se inhibe la PFK1 = inhibe glucolisis. Insulina → activa fosfatasas → desfoforilan la parte quinasa → ACTIVA → se produce Fructosa 2,6BiP (modulador +) → estimula PFK1 = estimula la glucolisis. REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA PIRUVATO QUINASA Posee regulación alostérica y por modificación covalente. También es una enzima inducible, o sea, se induce su transcripción génica. Regulación alosterica: en tejidos glucoliticos e hígado Positiva: fructosa 1,6BiP, porque a partir de acá la glucolisis se produce si o si Negativa: ATP, Alanina, AcetilCoA y AG de cadena larga Regulación por modificación covalente SOLO EN HIGADO: cuando esta fosforilada = INACTIVA, cuando esta desfosforilada = ACTIVA. Glucagón → PKA → fosforila la piruvato quinasa → INACTIVA → inhibe glucolisis Insulina → fosfatasas → desfosforilan piruvato quinasa → ACTIVA → estimula glucolisis REGULACIÓN DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA Regulación covalente: cuando esta fosforilada = INACTIVA, cuando esta desfosforilada = ACTIVA Activan a la quinasa: ↑ NADH/NAD+, ↑ acetilCoA/CoA y ↑ ATP/ADP Inhiben a la quinasa: ↑ ADP y ↑ Piruvato Activan fosfatasa: ↑ Ca2+ (musculo) y Vía insulina (hígado) Regulación alostérica: Negativa: AcetilCoA y NADH CONCLUSIONES METABÓLICAS Cuando la glucólisis está activa, la gluconeogénesis se inactiva, las dos vías tienen un control recíproco para disminuir ciclos fútiles. Cuando el nivel de energía de la célula es alto, la glucólisis se inactiva. Y activa la síntesis y almacenamiento de glucosa. Cuando el nivel de energía de las células es bajo, la glucosa debe ser rápidamente degradada para obtener energía ¿Qué reacciones de las vías se espera que sean reguladas recíprocamente? REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS Existe una regulación coordinada entre la glucólisis y la gluconeogénesis que implica dos enzimas reguladas del "rodeo": PIRUVATO CARBOXILASA: Regulación alostérica positiva: Se activa mediante la presencia de acetil-CoA, un intermediario del metabolismo celular. Regulación alostérica negativa: Se inhibe en presencia de ADP, un indicador de bajos niveles de energía celular. PEP CARBOXIQUINASA: Esta enzima es inducible, lo que significa que su cantidad aumenta cuando se incrementa su transcripción. Un importante inductor de su transcripción es el AMPc (adenosín monofosfato cíclico), que activa la proteína quinasa activada por AMP (PKA). La PKA, a su vez, fosforila factores de transcripción específicos que estimulan la transcripción del gen para la PEP carboxiquinasa. Estas regulaciones permiten una respuesta coordinada entre la glucólisis y la gluconeogénesis, asegurando que el metabolismo de la glucosa se adapte eficientemente a las necesidades energéticas y las condiciones metabólicas del organismo. 2 RODEO - FRUCTOSA 1,6 BIP (PFK1): Regulación alosterica: Negativa: Fructosa 2,6BiP y AMP Positiva: citrato 3 RODEO- GLUCOSA-6-FOSFATASA: Regulada por compartimentalización al RE. TRANSPORTE DE EQUIVALENTES OXIDO-REDUCCION ENTRE MITOCONDRIA Y CITOSOL El transporte de equivalentes de oxidación-reducción entre la mitocondria y el citosol es esencial para mantener el equilibrio redox y la producción de energía en la célula. Esta transferencia está regulada por diversas moléculas: Regulación negativa: La fructosa 2,6-bifosfato y el AMP actúan inhibiendo este transporte. Regulación positiva: El citrato promueve la transferencia de equivalentes de oxidación-reducción entre la mitocondria y el citosol. La concentración de NADH es más baja en el citosol que en la mitocondria. Para oxidar el NADH generado en la glucólisis, se utilizan dos vías principales: una aeróbica, utilizando el sistema de lanzaderas, y otra anaeróbica, en la cual la lactato deshidrogenasa reduce el piruvato a lactato, regenerando NAD+ (oxidado). La membrana mitocondrial interna es impermeable al NADH, por lo que se requieren mecanismos específicos para su transporte y oxidación: LANZADERA MALATO/ASPARTATO Es un mecanismo utilizado en tejidos como el hígado, riñón y corazón. En este proceso, los equivalentes de reducción del NADH citosólico se transfieren al oxalacetato citosólico, produciendo malato mediante la acción de la malato deshidrogenasa citosólica. El malato atraviesa la membrana mitocondrial interna a través del transportador de malato-alfa-cetoglutarato. Una vez dentro de la matriz mitocondrial, el malato se convierte de nuevo en oxalacetato, generando NADH mediante la acción de la malato deshidrogenasa mitocondrial. Este NADH puede ingresar entonces a la cadena respiratoria para la producción de ATP. El oxalacetato, al no poder salir al citosol, se transamina a aspartato, que puede ser exportado al citosol a través del transportador glutamato/aspartato. En el citosol, el aspartato se regenera a oxalacetato mediante una reacción de transesterificación. Este proceso garantiza el flujo continuo de equivalentes de reducción entre el citosol y la matriz mitocondrial, manteniendo así la producción de energía en la célula. LANZADERA GLICEROL 3P – DHAP La lanzadera glicerol 3-fosfato - dihidroxiacetona fosfato (DHAP) es un mecanismo que transporta equivalentes de reducción desde el NADH en el citosol hasta la ubiquinona en la cadena respiratoria mitocondrial. En esta lanzadera, la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) en el citosol acepta dos equivalentes de reducción del NADH gracias a la acción de la enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa citosólica. Una isoforma de esta enzima, la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial, se localiza en la parte externa de la membrana mitocondrial interna. Su función principal es transferir dos equivalentes de reducción desde el glicerol 3-fosfato hasta la ubiquinona en la membrana mitocondrial interna. Sin embargo, es importante destacar que esta lanzadera solo proporciona energía suficiente para la síntesis de aproximadamente 1,5 moléculas de ATP por par de electrones transferidos. La lanzadera glicerol 3-fosfato - DHAP es importante en el transporte de equivalentes de reducción desde el citosol hasta la cadena respiratoria mitocondrial, contribuyendo así a la producción de ATP en la célula. RELACIONES INTERTISULARES EN LA SINTESIS HEPÁTICA DE GLUCOSA CICLO DE LA GLUCOSA-ALANINA El ciclo de la glucosa-alanina es un mecanismo utilizado en situaciones de contracción muscular vigorosa, cuando el tejido muscular requiere grandes cantidades de energía. Se lleva a cabo en dos etapas principales: EN EL MÚSCULO ESQUELÉTICO: Durante la contracción muscular, se degradan los aminoácidos como combustibles, lo que produce grupos amino libres (NH4+). Estos grupos amino se transfieren al glutamato, formando glutamina. El glutamato, a su vez, se transamina con el piruvato para producir alanina. La alanina se libera al torrente sanguíneo. EN EL HÍGADO: La alanina circula por el torrente sanguíneo hasta llegar al hígado, donde se somete a transaminación, convirtiéndose nuevamente en piruvato. El piruvato generado a partir de la alanina entra en la gluconeogénesis hepática. La glucosa producida en el hígado se libera al torrente sanguíneo y viaja hacia el músculo esquelético, donde puede ser utilizada nuevamente como fuente de energía. Este proceso se repite, formando un ciclo continuo de intercambio de metabolitos entre el músculo y el hígado, lo que permite mantener un suministro constante de glucosa y energía durante la actividad muscular intensa. CICLO DE CORI Los músculos esqueléticos en contracción vigorosa actúan de manera anaeróbica (sin O2) produciendo a partir de glucosa piruvato y lactato a partir de la glucólisis. El lactato es captado por otros tejidos (hígado, corazón musculo esquelético) y oxidado de nuevo a piruvato. En el hígado este piruvato se usa para sintetizar nuevamente glucosa por gluconeogénesis, y vuelve a la sangre, y de allí al musculo donde se repite el ciclo. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO El metabolismo del glucógeno es una vía metabólica característica del hígado y el músculo esquelético. El glucógeno es una molécula polimérica compuesta por residuos de D-glucosa unidos por enlaces 1→4 con ramificaciones 1→6. Se almacena en forma de gránulos intracelulares que también contienen enzimas necesarias para su síntesis y degradación, así como proteínas reguladoras. El glucógeno tiene un extremo reductor y varios extremos no reductores. La presencia de múltiples extremos no reductores es importante, ya que es donde comienza tanto la síntesis como la degradación del glucógeno. Por lo tanto, cuantos más sitios no reductores haya, mayor será la velocidad a la que puede ocurrir tanto la síntesis como la degradación del glucógeno. ALMACENAMOS GLUCÓGENO POR VARIAS RAZONES: Evita problemas osmóticos: A diferencia de la glucosa libre, el glucógeno no genera problemas osmóticos. La glucosa libre es osmóticamente activa y su acumulación podría provocar la entrada de agua a las células, lo que podría conducir a la lisis celular. Además, se requeriría energía para bombear el exceso de glucosa al interior celular en contra de su gradiente de concentración. Fuente de energía rápida: El glucógeno sirve como una fuente de glucosa de movilización rápida. Cuando se necesita energía de forma inmediata, como durante el ejercicio intenso, el glucógeno puede descomponerse rápidamente en glucosa para ser utilizada como combustible por las células. Movilización más rápida que las grasas: En comparación con las grasas (triacilgliceroles), el glucógeno se moviliza más rápidamente. Las grasas requieren un proceso de descomposición más largo para convertirse en ácidos grasos y luego en acetil-CoA antes de poder ser utilizadas para la producción de energía. Utilización en ausencia de oxígeno: El glucógeno puede proporcionar energía en ausencia de oxígeno (anaerobiosis), a través de la glucólisis anaeróbica que produce ácido láctico. Esto permite que se utilice como fuente de energía en situaciones donde la disponibilidad de oxígeno es limitada, como durante el ejercicio intenso. Sustrato gluconeogénico: El glucógeno también puede servir como sustrato para la gluconeogénesis, permitiendo mantener la glucemia en niveles adecuados durante períodos de ayuno o durante la noche, cuando no se están ingiriendo carbohidratos.  GLUCOGENOGÉNESIS El proceso de glucogenogénesis es la síntesis de glucógeno a partir de glucosa 6-fosfato y sigue los siguientes pasos: 1. La glucosa se convierte en glucosa 6-fosfato mediante la acción de la enzima hexoquinasa. 2. La glucosa 6-fosfato se transforma en glucosa 1-fosfato mediante la enzima fosfoglucomutasa. Esta enzima transfiere el grupo fosfato del carbono 6 al carbono 1 de la glucosa. 3. La glucosa 1-fosfato se une al UTP (uridina trifosfato) para formar UDP- glucosa, catalizada por la enzima UDP glucosa pirofosforilasa. Esta reacción, aunque termodinámicamente desfavorable, se acopla a la hidrólisis del pirofosfato (PPi) a dos moléculas de fosfato inorgánico (2Pi) por la acción de la pirofosfatasa. 4. La UDP-glucosa se une a una molécula de glucógeno existente (que tiene un extremo con un grupo OH libre) mediante la enzima glucógeno sintasa, formando una cadena de glucógeno más larga. Como resultado, se libera UDP, que se convierte nuevamente en UTP mediante la acción de la nucleósido difosfoquinasa. GLUCOGENO SINTASA: enzima que une UDP-Glucosa a una molécula de glucógeno cebador con gasto de UDP. Esta enzima forma enlaces α1→4, la glucógeno sintasa no puede unir residuos de glucosa libres, ya que tiene un ↓KM (↑afinidad) por moléculas grandes, y es por eso que une las glucosas a una molécula de glucógeno cebador. El inicio de la síntesis de glucógeno requiere de otro cebador → glucogenina. La glucogenina es una proteína con actividad autoglucosilante, que se une a si misma UDP-glucosas. Esta glucogenina glucosilada = es el núcleo de la molécula de glucógeno. ENZIMA RAMIFICANTE La glucógeno sintasa solo forma enlaces α 1→4 en un extremo no reductor. Entonces se necesita de la enzima ramificante que transfiere una cadena de 7 residuos de Glucosa y forma un enlace α 1→6 para dar lugar a un punto de ramificación. La importancia de estas ramificaciones es que se va aumentando el número de extremos NO reductores. Aumentando así la velocidad de síntesis.  GLUCOGENÓLISIS La glucogenólisis es un proceso catalítico que ocurre en el hígado y el músculo esquelético, donde se degrada el glucógeno hasta sus monómeros, produciendo glucosa 6-fosfato. 1. FOSFORÓLISIS La enzima glucógeno fosforilasa cataliza la fosforólisis, incorporando un fosfato inorgánico y rompiendo enlaces α(1→4) del glucógeno. Este proceso avanza hasta cuatro monómeros antes de llegar a una ramificación, generando una molécula de glucosa 1-fosfato y una molécula de glucógeno con un residuo menos de glucosa. 2. DESRAMIFICACIÓN La glucógeno fosforilasa solo puede fosforilar enlaces α(1→4), por lo que se requiere la enzima desramificante para romper las ramificaciones. Esta enzima tiene dos funciones: transferasa α(1→4) y glucosidasa α(1→6). La función de la transferasa es mover cuatro monómeros de glucosa a otra cadena de glucógeno, dejando una glucosa unida por un enlace α(1→6). La glucosidasa, a su vez, rompe este enlace α(1→6) mediante la incorporación de agua. 3. ISOMERIZACIÓN La glucosa 1-fosfato se isomeriza a glucosa 6-fosfato mediante la enzima fosfoglucomutasa. La acción coordinada de la glucógeno fosforilasa y la enzima desramificante conduce a la fosforólisis e hidrólisis, respectivamente, de la molécula de glucógeno. GLUCÓGENO EN DISTINTOS ORGANOS Hígado: Utiliza sus reservas de glucógeno para mantener la glucemia. El hígado es el único órgano que posee la enzima glucosa 6-fosfatasa, que convierte el glucosa 6-fosfato en glucosa libre, la cual se libera en la sangre para regular los niveles de glucosa en la sangre. Músculo esquelético: Utiliza el glucógeno como fuente de energía para la síntesis de ATP a través de la glucólisis. A diferencia del hígado, el músculo esquelético no posee la enzima glucosa 6- fosfatasa, por lo que no puede liberar glucosa libre a la sangre.  REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO GLUCÓGENO FOSFORILASA REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE: En el hígado: Los receptores β-adrenérgicos, acoplados a la proteína Gs, se activan por la unión del glucagón. Esto desencadena una cascada de señales que activan la proteína quinasa A (PKA). La PKA fosforila y activa la enzima glucógeno fosforilasa quinasa A (GFKA), la cual, al convertir ATP en ADP, fosforila y activa la glucógeno fosforilasa, dando inicio a la degradación del glucógeno. En el músculo: La contracción muscular aumenta la concentración de Ca²⁺. El Ca²⁺ se une a la subunidad calmodulina de la glucógeno fosforilasa quinasa B (GFKB) y la activa. La GFKB, a su vez, fosforila y activa la glucógeno fosforilasa, promoviendo la degradación del glucógeno. REGULACIÓN ALOSTÉRICA: En el hígado, la glucosa libre inhibe la glucógeno fosforilasa, ya que hay suficiente glucosa disponible. En el músculo, la glucógeno fosforilasa se inhibe por la glucosa 6-fosfato (G6P) y el ATP, ambos compuestos de alta energía. Además, en condiciones extremas de anoxia y agotamiento de ATP, el AMP activa la glucógeno fosforilasa B sin necesidad de fosforilación. Es importante tener en cuenta que el músculo no posee receptores de glucagón, y su regulación depende principalmente de la actividad contráctil y los niveles de metabolitos energéticos. REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE LA GLUCOGENO SINTASA La actividad de la glucógeno sintasa se regula mediante efectores alostéricos y modificaciones covalentes, con la síntesis de glucógeno activa durante el periodo postprandial (bajo la influencia de la insulina) e inactiva durante el ayuno (bajo la influencia del glucagón). La glucógeno sintasa presenta dos formas: Forma B: Inactiva (fosforilada). Forma A: Activa (desfosforilada). REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE: Durante el ayuno: La presencia de glucagón estimula la proteína quinasa A (PKA), la cual fosforila y activa a la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). Esta GSK3, a su vez, fosforila y desactiva la glucógeno sintasa, inhibiendo así la glucogenogénesis. Durante el periodo postprandial: La insulina estimula a las fosfatasas (específicamente la PP1), que desfosforilan y activan la glucógeno sintasa. Además, la PP1 desfosforila y, por ende, inhibe a la GSK3, promoviendo la activación de la glucogenogénesis y desactivando su inhibición.  PROTEÍNA FOSFATASA 1 (PP1): Es inhibida por el glucagón y la epinefrina. Es activada por la insulina, el glucosa-6-fosfato (G-6-P) y la glucosa. Este sistema de regulación permite una coordinación precisa entre la síntesis y la degradación del glucógeno según las necesidades energéticas del organismo. VIA DE LAS PENTOSAS 5 FOSFATO Se trata de una vía metabólica presente en el citosol de todas las células, que utiliza la Glucosa-6- fosfato como sustrato. Este proceso ocurre en diversos tejidos, especialmente en aquellos con una alta actividad biosintética, como el tejido adiposo, el hígado, la glándula mamaria y la corteza adrenal. En los eritrocitos, esta vía se emplea principalmente para la producción de NADPH, utilizado en la reducción del glutatión, un antioxidante importante. Los productos generados por esta vía son el NADPH, que se utiliza en procesos biosintéticos reductores, y la Ribosa 5-fosfato, esencial para la síntesis de nucleótidos, incluyendo ácidos nucleicos, ATP, CoA, NAD+ y FAD. La vía consta de dos fases distintas: FASE OXIDATIVA: Irreversible y regulada, produce NADPH y Ribulosa 5-fosfato. FASE NO OXIDATIVA: Reversible y no regulada, interconvierte diferentes monosacáridos. FASE OXIDATIVA Empieza con la oxidación de la glucosa 6P (reduciendo una molécula de NADPH) a 6 fosfoglucano lactona, mediante la enzima G6P deshidrogenasa. La 6 fosfogluconato lactona se hidrata mediante la enzima lactonasa, y forma 6 fosfogluconato. El 6 fosfogluconato sufre una descarboxilacion oxidativa, donde se libera una molécula de CO2 y se reduce NADPH, y se obtiene Ribulosa 5 fosfato. La ribulosa 5 fosfato puede ser modificada por 2 enzimas diferentes: Fosfopentosa isomerasa: que la isomerisa a Ribosa-5-P Fosfopentosa epimerasa: que la epimerisa en celulosa 5 P (los epímeros son moléculas que solo se diferencian en la ubicación de los grupos de uno de sus carbonos asimétricos, en este caso el C3.) ¿De qué depende que enzima actué? Depende de las necesidades de la célula, si se necesita ribosa 5P o celulosa 5P.  FASE NO OXIDATIVA Tenemos 2 ribosas que van a ser modificas por 2 enzimas: Transcetolasa: Transfiere unidades de 2C Transaldolasa: Transfiere unidades de 3C Se interconvierten los monosacáridos y vemos que: 3 pentosas nos van a dar 2 hexosas (F6P) y 1 triosa (G3P). REGULACIÓN DE LA VÍA Se da a nivel de la reacción catalizada por la glucosa 6P deshidrogenasa, ósea, en la fase oxidativa. Esta enzima está regulada por la disponibilidad de sustrato NADPH. ↑NADPH = se inhibe la enzima ↓NADPH = hay mucho [NADP+] entonces ↑ la velocidad de la enzima INTEGRACIÓN DE LA VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO CON OTRAS VÍAS MODALIDAD I - Requerimiento de Ribosa 5P: En células en proceso activo de división, como aquellas que necesitan replicarse (por la síntesis de ADN y nucleótidos), la demanda principal es la Ribosa 5P. En este caso, se activa la fase no oxidativa de la vía, ya que la fase oxidativa se activa principalmente cuando la célula necesita NADPH para procesos reductores. MODALIDAD II - Requerimiento de NADPH y Ribosa 5P: Cuando la célula está en fase de crecimiento activo y síntesis de componentes como lípidos y membranas, necesita tanto NADPH como Ribosa 5P. En esta situación, se activa tanto la fase oxidativa como la acción de la isomerasa en la vía de las pentosas 5P. MODALIDAD III - Requerimiento de NADPH: Cuando las células están altamente activas en síntesis, como en la producción de lípidos y membranas, la demanda principal es de NADPH. En este caso, se activa la fase oxidativa de la vía, generando NADPH y Ribulosa 5P. Luego, la Ribulosa 5P se dirige a la fase no oxidativa para obtener G3P y F6P, que a su vez participan en la gluconeogénesis para producir más glucosa 6P, reiniciando el ciclo y generando más NADPH. MODALIDAD IV - Requerimiento de NADPH-ATP: Cuando la célula necesita tanto NADPH como ATP, se activa la fase oxidativa de la vía, produciendo NADPH y Ribulosa 5P. La Ribulosa 5P luego se dirige a la fase no oxidativa, donde se obtienen G3P y F6P, que son utilizados en la glucólisis para generar ATP.  GLUTATIÓN Las ROS dañan las proteínas y los fosfolípidos de membrana dando lugar a lisis celular. Las ROS son eliminadas por acción de peroxidasas que requieren glutatión reducido. ROS: sustancias reactivas del oxígeno. El glutatión reducido (GSH) es regenerado por el NADPH proveniente de la vía de las PP por acción de la G6PD. Una deficiencia en esta enzima genera sensibilidad al daño oxidativo. Importante en eritrocito porque no hay recambio de proteínas y la ppO2 es muy alta (ambiente muy oxidante). REGULACIÓN DEL METABOLISMO POR EL ESTADO ENERGÉTICO DE LA CÉLULA La regulación del metabolismo según el estado energético de la célula se denomina carga energética (CE), que es la relación entre los nucleótidos de adenina: ATP, ADP y AMP. En el numerador se encuentran los nucleótidos con enlaces de alta energía. En el denominador está el total de nucleótidos de adenina. Cuando la CE es baja (CE = 0), significa que el 100% de los nucleótidos de adenina están en forma de AMP. Por el contrario, cuando la CE es alta (CE = 1), el 100% está en forma de ATP. En la mayoría de las células, la CE se sitúa entre 0.80 y 0.95. Cuando la CE se acerca a 1, se inhiben las vías que generan ATP y se activan las vías que lo utilizan. Vías generadoras de ATP: como la glucólisis y glucogenólisis. Vías utilizadoras de ATP: como la gluconeogénesis y glucogenogénesis. Otros indicadores de una CE alta incluyen el NADH, el citrato citosólico y los ácidos grasos. Estas regulaciones por carga energética son de tipo alostérico. REGULACIÓN DEL METABOLISMO POR GLUCEMIA O NECESIDADES ESPECIALES La regulación del metabolismo se ve influenciada por la glucemia y las necesidades específicas del organismo. El equilibrio entre la disponibilidad de combustible y las demandas de los tejidos es importante y está regulado por la interacción de nutrientes en la sangre, hormonas y señales nerviosas. Cuando se ingieren alimentos, los niveles de combustible en la sangre aumentan, lo que estimula la liberación de insulina. Esta hormona facilita la absorción y utilización de los nutrientes por parte de las células, así como su almacenamiento para uso futuro. Cuando los niveles de combustible en la sangre disminuyen, se libera glucagón, que promueve la liberación de combustibles almacenados para elevar los niveles en la sangre y satisfacer las demandas energéticas del organismo.  LA GLUCEMIA DEBE MANTENERSE ESTABLE, DENTRO DE UN RANGO ESTRECHO Concentración de Glc en ayunas > 110 mg/dl (~6.5 mM) Hiperglucemia Concentración de Glc en ayunas < 60 mg/dl (~3.5 mM) Hipoglucemia CUANDO LA GLUCEMIA AUMENTA se activan los procesos hipoglucemiantes: captación de glucosa, almacenamiento de glucosa y consumo de glucosa. Estos procesos son mediados por la insulina y ocurren en hígado, musculo y TA. En el tejido muscular y adiposo, cuando aumenta la concentración de insulina, los transportadores de glucosa tipo 4 (GLUT4), sensibles a la insulina, se trasladan hacia la membrana plasmática, un proceso mediado por las proteínas quinasas B (PKB/AKT). Esto facilita una entrada masiva de glucosa a estas células, lo que contribuye al metabolismo energético. Por otro lado, en el hígado, los transportadores de glucosa tipo 2 (GLUT2) no son sensibles a la insulina y tienen una baja afinidad por la glucosa. Sin embargo, su importancia radica en el periodo postprandial, cuando la concentración de glucosa en sangre es alta, lo que aumenta la captación de glucosa por parte del hígado. Cuando aumenta el consumo de glucosa, se incrementa su oxidación, lo que acelera tanto la glucólisis como las vías de la pentosa fosfato, favoreciendo así la producción de energía y la síntesis de compuestos bioquímicos importantes CUANDO LA GLUCEMIA DISMINUYE se activan los procesos hiperglucemiantes que buscan obtener glucosa a partir de diferentes fuentes, como la glucosa almacenada y la gluconeogénesis, asegurando así un suministro adecuado de energía. Ante situaciones de estrés, como el aumento de la demanda energética, la adrenalina actúa mediando la provisión rápida de glucosa y energía en varios tejidos, incluyendo el hígado, músculo, tejido adiposo y sistema cardiovascular. REGULACION DE LA GLUCOLISIS POR INSULINA GLUCOQUINASA: la entrada de glucosa a la célula hepática activa a la glucoquinasa. Activa su exportación desde el núcleo al citosol PFK1: si hay señalización por insulina hay bajo nivel de AMPc (ósea no se activa PKA), y activadas las fosfatasas. ↓ PKA pero ↑ Fosfatasas Estas fosfatasas desfosforilan a la PFK2 y activa su parte quinasa → ↑ la concentración de F2,6BP ↑ actividad de PFK1 (porque aumenta su modulador positivo, la F2,6BP) ↑ Glucolisis PIRUVATO KINASA: regulada por insulina → activa fosfatasas → se desfosforila la PK → y activa la glucolisis Piruvato deshidrogenasa: la insulina → activa fosfatasas → que desfosforilan y activan la PDH → favoreciendo la formación de AcetilCoA. REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS POR GLUCAGÓN La regulación de la glucogenólisis por el glucagón es fundamental para mantener un equilibrio metabólico adecuado en el hígado y el músculo esquelético. En respuesta a la acción del glucagón o la adrenalina, se activa la proteína quinasa activada por AMP cíclico (PKA), lo que conduce a la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa (GF), la enzima responsable de degradar el glucógeno en glucosa-1-fosfato (G1P), que luego se convierte en glucosa-6-fosfato (G6P). En el músculo esquelético, el G6P entra en la glucólisis para obtener energía, mientras que en el hígado se libera a la sangre para mantener la glucemia. En el músculo liso, la liberación de calcio (Ca²⁺) debido a la estimulación neural activa la glucógeno fosforilasa quinasa (GFK), que a su vez activa la glucógeno fosforilasa (GF), desencadenando así la degradación del glucógeno. Además, la activación de la PKA por la estimulación hormonal en el músculo disminuye la síntesis de glucógeno. En el hígado, tanto la estimulación hormonal como el aumento de la concentración de calcio (Ca²⁺), provocado por hormonas como la adrenalina, activan la glucógeno fosforilasa quinasa (GFK), lo que resulta en la degradación del glucógeno para liberar glucosa y mantener la homeostasis glucémica. Además, la activación del calcio (Ca²⁺) induce la activación de la proteína quinasa C (PKC), que a su vez inhibe la glucógeno sintasa (GS), lo que resulta en la supresión de la síntesis de glucógeno. REGULACIÓN COORDINADA DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO SEGÚN AUMENTO O DISMINUCIÓN DE AMPC La regulación coordinada de la síntesis y degradación de glucógeno está influenciada por los niveles de AMP cíclico (AMPc). En respuesta al aumento o disminución de los niveles de AMPc, se ajusta la actividad de las enzimas clave involucradas en estas vías metabólicas. Otra forma de conseguir glucosa es por gluconeogénesis en el hígado. El principal punto de regulación: fructosa 1,6 bifosfatasa. Cuando ↑ glucagón, genera un ↑ de AMPc y se activa PKA. Esto favorece la forma fosforilada de la PFK2 bifuncional, por lo que ↑ La actividad fosfatasa de la PFK2. Por lo tanto disminuye la concentración de F2,6BP, y la acción de la PFK1. Se activa la F1,6BP y aumenta la gluconeogénesis. Otro punto de regulación Inhibición de la piruvato kinasa. Antes un bajo nivel de glucosa sanguínea → glucagón → PKA → fosforila a la PK y la inactiva. Inhibición de la piruvato deshidrogenasa y activación de la piruvato carboxilasa De la misma manera el piruvato obtenido a partir de sustratos como alanina, lactato, glicerol, estimula la formación de oxalacetato para seguir vía gluconeogenica, y que no se forme AcetilCoA para que no entre en ciclo de Krebs. Al mismo tiempo la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la glucosa-6-fosfatasa están reguladas transcripcionalmente por PKA, activada por glucagón y adrenalina.