Proteinlerin Sindirimi ve Emilimi (Amino Asit Metabolizması) PDF

Proteinlerin Sindirimi ve Emilimi (Amino Asit Metabolizması) Dr. Öğr. Üyesi Hüseyin YAMAN KTÜ Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Trabzon  Sunu Planı (Dersin İçeriği): 1.Proteinlerin yapı ve fonksiyonlarının özeti 2.Proteinlerin sindirim...

Proteinlerin Sindirimi ve Emilimi (Amino Asit Metabolizması) Dr. Öğr. Üyesi Hüseyin YAMAN KTÜ Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Trabzon  Sunu Planı (Dersin İçeriği): 1.Proteinlerin yapı ve fonksiyonlarının özeti 2.Proteinlerin sindirimi, emilimi ve dokulara taşınması Öğrenim Hedefi: 1. Proteinlerin yapı ve fonksiyonlarını bilir. 2. Proteinlerin sindirim, emilim ve dokulara taşınma mekanizmalarını bilir ve açıklar.  Proteinler Proteinler, genetik şifreye uygun olarak belirli cins ve sayıdaki amino asitin belirli diziliş sırası ile birbirilerine kovalent olarak bağlanması ile (peptid bağı) oluşan polimerik yapıdaki moleküllerdir. Amino asitlerin standart amino asitler diye bilinen 20 tanesi, DNA tarafından kodlanan ve proteinleri oluşturan birimlerdir.  Türev Amino Asitler Metabolizma ürünü türev amino asitler: Ornitin, Sitrülin, Homosistein İnsan proteinlerinin yapısında sadece L-amino asitler vardır.  Proteinlerin Fonksiyonları Katalitik proteinler(Enzimler): Amilaz, pepsin, lipaz, hekzokinaz Taşıyıcı proteinler (transport proteinleri): Albümin, hemoglobin, lipoproteinler, transferrin, seruloplazmin, GLUT, Aquaforin, Besleyici ve depo proteinler: Ovalbümin, kazein, ferritin, tiroglobulin Kontraktil proteinler: Miyozin, aktin, troponinler, titin, SERCA Yapısal proteinler: Kollagen, elastin, osteokalsin, -keratin Savunma (defans) proteinleri: İmmünoglobulinler, kan pıhtılaşma proteinleri Düzenleyici proteinler: Hormonlar (İnsülin, GH, TSH, ACTH, ADH, Glukagon, Kolesistokinin, Gastrin), Şaperonlar, Ubiquitin, Reseptörler, Transkripsiyon Faktörleri. amino asit genel formülü R : -H, -R(Alkil;-CH3), -ROH, -RSH, -RCOOH, -RNH2 veya Aromatik Halka(-fenil, imidazol, indol halkası gibi)  Proteinlerin Yapısal ve Metabolik Özellikleri 1) İskelet yapılarında AZOT bulundurmaları nedeniyle proteinlerin kendilerine özgü bir metabolizmaları vardır: a) Azot iskeleti metabolizması: Amonyum, üre. b) Karbon iskeleti metabolizması: Metabolik yolların ürünlerine dönüşür veya atılırlar. 2) a) Proteinler yaşamsal faaliyetlerde rol oynar. b) Proteinler metabolize edildiğinde azotlu ürünlerin uzaklaştırılması için enerji gerekir. Bu nedenle günlük metabolik ihtiyaçlar için proteinler karbohidrat ve yağlardan çok daha düşük oranda yıkılmaktadır. 3) Proteinler (amino asitler) vücutta depolanmazlar. Hücrelerde dinamik bir amino asit havuzu bulunur.  Amino Asit Metabolizması 1. PROTEOLİZ PROTEİN SENTEZİ (Endojen Kaynak) %75 %75 2. BESLENME/DİYET NONPROTEİN AZOTLU Amino Asit (Eksojen Kaynak) Aminoasit Havuzu BİLEŞİKLERİN SENTEZİ Havuzu ( Porfirinler, Nükleotidler, Hormonlar, Proteoglikanlar) 3. AMİNO ASİT SENTEZİ GLUKONEOGENEZ (Endojen kaynak) KETOGENEZ METABOLİK YIKIM (metabolizmanın %10-15 kısmı) Regülatör Dokular: Kaslar, karaciğer, böbrekler, bağırsaklar 1.Kaynak: Protein Yıkımı Protein Ömrü (turnover time) (yarılanma süresi, t1/2) Enzimler: dakika ile gün arası (fosfofruktokinaz-1, Piruvat DH) Albümin: 19-20 gün, Hemoglobin: 120 gün, Kollagen ve Elastin: 9-12 ay Proteinlerin Yıkılması: 1. Normal metabolik süreç: Ömrünü tamamlamış proteinlerin yıkımı 2. Anormal veya hasarlı proteinlerin uzaklaştırılması; Lizozomal yıkım ve ubiquitin bağımlı proteoliz yolu(ER Hidroliz (Proteoliz): Enzimler, kuvvetli asitler/alkaliler ile proteinlerdeki peptid bağlarının yıkılmasıdır.  2. Kaynak: Beslenme/Diyet  Diyet proteinleri hem dokular için bir azot kaynağıdır hem de esansiyel amino asitleri sağlar.  70 kg şahıs için günlük protein ihtiyacı asgari 40g dır.  Önemli olan alınan proteinin miktarı değildir, kalitesidir. Proteinin Kalitesinin(Proteinin Besleyici Değeri) Kriterleri: A-Proteinin Kimyasal Kalitesi/Değeri ; Proteinin amino asit bileşimi kimyasal değeri %100 kabul edilen süt ve yumurta proteinleri ile karşılaştırılır. Buna en uygun olanlar; memeli proteinleri, kümes hayvanları ve balık proteinleri. B- Proteinin Biyolojik Kalitesi/Değeri : 1. Proteinin sindirilebilirliği; Sellüloz kılıf sindirilemediği için tahıl ürünleri öğütülüyor. 2. Proteinin azot dengesine katkısı; Günlük metabolizma ile atılan 5-20 g azotun karşılanabilmesi için diyetle yeterli protein alınmalıdır: Normal Azot Dengesi a) Diyetle alınan Azot > Atılan Azot ; Pozitif Azot Dengesi Büyüme çağında, bol proteinli beslenme ve hamilelikte, b) Diyetle alınan Azot < Atılan Azot ; Negatif Azot Dengesi Ameliyat sonrası, kanserli hastalarda, yetersiz azot alan veya düşük kaliteli diyet proteini alan bireylerde, 3. Proteinin esansiyel amino asit bileşimi; İdeal bir besin kaynağı esansiyel amino asitlerin tamamını içermelidir.  Standart amino asitler(20 adet); 1)İnsanda sentez edilebilenler: Nonesansiyel amino asitler (Endogen) 2)İnsanda sentez edilemeyenler, besinlerle dışarıdan alınmaları zorunlu olanlar; Esansiyel amino asitler(Ekzogen) X X X X X Çocuklarda Esansiyel Şartlı Nonesansiyel  Besleyici değeri en yüksek olan protein kaynakları : Anne sütü, yumurta, memeli eti, balık  Bitkisel kaynaklı proteinlerin besleyici değeri daha düşüktür. Çünkü bitkiler arasında esansiyel amino asit içerikleri yönünden farklılık vardır.  Tavsiye edilen Protein Alımı; Hayvansal + Bitkisel Kaynak (Esansiyel amino asitleri, vitaminleri ve mineralleri içeren farklı kaynaklardan protein alınması tavsiye edilir). Günlük Besin/Kalori Kaynağı İçeriği (genel tavsiye): % 45-55 Karbohidrat + % 30-40 Lipid + % 10-15 Protein  Yiyeceklerlerde Bulunan Protein Miktarları 1. Kırmızı Et : Kırmızı et en yüksek protein oranına sahip gıdadır; 85 g yağsız kırmızı ette 31 g protein bulunmaktadır. 2. Kümes Hayvanları ve Balık: Kaliteli protein ve amino asit almak için sadece kırmızı et tüketmeniz gerekmez. 85 g tavuk veya hindi göğsü 28 g protein içermektedir. Yine aynı miktarda halibut, ton balığı ve somon 22 g protein içerir. 3. Yumurta ve Süt Ürünleri : Yumurta, peynir ve yoğurt gibi süt ürünleri de önemli amino asit kaynaklarıdır. Yağsız ve az yağlı süt ürünleri, gram ve kalori başına en çok protein oranına sahiptir. Büyük bir adet yumurtada 6 , yağsız yoğurtta 10 g, beyaz peynirde 14 g, 100 mL yağlı sütte 3.2 g protein vardır. 4. Bitkisel Kaynaklı Proteinler: Diğer bitkisel kaynaklı proteinlerin aksine, sadece soya ve kinola bütün standart amino asitleri içerir. 100 g pişmiş kinolada 4 g protein, 100 g tofuda 16 g protein ve 100 g haşlanmış soya fasulyesinde ise 17 g protein vardır. Baklagiller ve kabuklu yemişler tüm amino asitleri içermez ama önemli ölçüde protein içerirler. Örneğin 100 g haşlanmış barbunya fasulyesinde 9 g protein, 100 g kabak çekirdeğinde 19 g protein vardır.  Bitkisel Yiyeceklerlerin Esansiyel Amino Asit İçeriği 1. İzolösin: Su Yosunu, Su Teresi, Bal kabağı Yaprağı, Pazı, Çin Lahanası, Yaban turbu Yaprakları, Ispanak, Barbunya Fasülyesi, Yabani Yonca Tohumu, Ayçekirdeği, Susam, Maya, Soya, Buğday, Badem, Pirinç, Muz, Kayısı, Şeftali, Avokado, Trabzon Hurması, Kayısı, Hurma, Kivi, Elma, Portakal, Kızılcık, Yaban mersini, Plantain (bir tür muz) 2. Lösin: Su Yosunu, Bal kabağı Yaprağı, Su Teresi, Yaban turbu Yaprakları, Yabani Yonca Tohumu, Şalgam Otu, Barbunya Fasülyesi, Susam, Ayçekirdeği, Soya, Yer Fıstığı, Pirinç, Muz, Kayısı, Şeftali, Guava Meyvesi, Avokado, İncir, Trabzon Hurması, Kuru Üzüm, Armut, Hurma, Elma, Kivi, Zeytin, Yaban mersini 3. Valin: Su Yosunu, Su Teresi, Mantar, Yaban turbu Yaprakları, Balkabağı Yaprağı, Taze Bütün Bezelye, Şalgam Otu, Barbunya Fasulyesi, Ispanak, Kokulu Lahana, Brokoli, Ayçiçeği, Susam, Pamuk Çekirdeği, Soya, Yer Fıstığı, Tam Tahıllar, Pirinç, Muz, Şeftali, İncir, Kayısı, Avokado, Guava Meyvesi, Kuru Üzüm, Hurma, Armut, Elma, Trabzon Hurması, Kivi, Kızılcık, Olgun Zeytin, Yaban mersini, Portakal 4. Lizin: Su Teresi, Su Yosunu, Maydanoz, Soya, Buğday, Karabuğday, Amarant (Horozibiği), Kayısı, Muz, Tamarinds, Avokado, Şeftali, Guava Meyvesi, Hurma, Portakal, Armut, Plantain (bir tür muz), Mor Erik, Karpuz 5. Metiyonin: Su Yosunu, Susam, Tam Buğday, Pirinç, Şeftali, Avokado, İncir, Şeftali, Portakal, Kivi, Armut, Grapes, Kuru Üzüm, Kayısı, Plantain (bir tür muz), Guava Meyvesi, Mor Erik, Yaban mersini, Kavun, Olgun Zeytin, Trabzon Hurması 6. Fenilalalin: Su Yosunu, Su Teresi, Balkabağı Yaprağı, Yabanturbu Yaprakları, Barbunya. Fasülyesi, Ispanak, Şalgam Otu, Kokulu Lahana, Brokoli, Pazı, Amarant (Horozibiği) Yaprakları, Pamuk Çekirdeği, Susam, Ayçekirdeği, Bezelye, Acıbakla, Soya, Tam Tahıllar, Yer Fıstığı, Badem, Pirinç, Avokado, Kayısı, Muz, Kuru Üzüm, Şeftali, Mor Erik, İncir, Trabzon Hurması, Portakal, Hurma, Armut, Grayfurt, Elderberries, Elma, Star Fruit, Olgun Zeytin 7. Treonin:Su Teresi, Su Yosunu, Balkabağı Yaprağı, Ispanak, Kokulu Lahana, Yaban turbu Yaprakları, Şalgam Otu, Barbunya Fasülyesi, Soya Fasülyesi, Yabani Yonca Tohumu, Susam, Ayçekirdeği, Soya, Buğday, Some Nuts, Pirinç, Şeftali, Kayısı, Muz, Guava Meyvesi, İncir, Avokado, Kuru Üzüm, Armut, Hurma 8. Triptofan: Yulaf Kepeği, Su Yosunu, Ispanak, Su Teresi, Soya Fasülyesi, Yabanturbu Yaprakları, Balkabağı Yaprağı, Mantar, Şalgam, Şalgam Yaprağı, Şalgam Otu, Maydanoz, Ispanak, Hardal Otu Yaprakları, Kuşkonmaz, Pancar Yaprakları, Mantar, Maş Fasülyesi, Barbunya Fasülyesi, Bambu Filizi, Marul (İceberg, Göbek, Kıvırcık), Hardal Otu Yaprakları, Amarant (Horozibiği) Yaprakları, Hindiba, Kuşkonmaz, Soya Fasülyesi, Karnabahar, Çin Lahanası, Frenksoğanı, Kıvırcık Lahana, Brokoli, Taro Yaprağı, Yeşil Kabak, Radika, Esmer Su Yosunu, Lahana, Kara Lahana, Brüksel Lahanası, Kuru Fasülye, Pazı, Lima Fasülyesi, Taze Fasülye, Palmiye Kalbi, Kuru Bakla, Yeşil Ve Kırmızı Biber, Bamya, Balkabağı, Soğan, Taze Bütün Bezelye, Kereviz, Salatalık, Kırmızı Acı Biber, Turp, Domates, Patates, Bezelye, Sarımsak, Mısır, Susam, Pamuk Çekirdeği, Ayçiçeği, Chia Tohumu, Yer Fıstığı, Pirinç, Kayısı, Kuru Üzüm, Avokado, Elma, Mor Erik, Trabzon Hurması, Guava Meyvesi, İncir, Kivi, Hurma, Portakal, Şeftali  Sindirim ve Emilim  Sindirim ağızda başlar, bağırsaklarda sonlanır. Nv. Facialis(7), Glossopharyngeus(9), Vagus(10) * Sekretagog *Besinin düşünülmesi  veya görülmesi Moleküllerin Salgılanması Proenzimlerin, cAMP, IP3, DAG gibi *Besinin çiğnenmesi  (Asetilkolin, Histamin  iyonların ve  ikinci veya yutulması Serotonin,Gastrin, aktivatörlerin haberciler * GIP, VIP, Motilin, salgılanması *Besinin içeriği ve Kolesistokinin, mekanik etkisi sekretin) ↓ Sindirim ve Emilim.  Sindirim  Diyetle alınan büyük moleküllü besin maddelerinin sindirim sisteminde küçük yapıtaşlarına(monomerlerine) parçalanarak emilebilecek hale gelmesine sindirim denir.  Sindirim ağızda başlar ve bağırsaklarda sonlanır ve iki çeşittir: 1)Mekanik Sindirim: Besinlerin fiziksel olarak dil, diş, mide, bağırsak hareketleri sayesinde parçalanıp, küçük parçacıklar haline getirilmesidir. Yani besinlerin kesilmesi, parçalanması, ağız-mide ve bağırsaklardan salgılanan sıvılar ile kıvamının değiştirilmesidir. 2) Kimyasal Sindirim; (Hidroliz): Parçalanmış ve sıvılar ile yumuşatılmış besinlerin enzimler tarafından (tükürük, mide ve bağırsak sıvıları, pankreas ve karaciğer salgılarında, bağırsak hücrelerinde) emilebilecek yapısal birimlerine kadar parçalanmasıdır. Protein metabolizması aslında amino asit metabolizmasıdır.  Protein Sindirim ve Emilimi-Ağız  Ağız; besinlerin dişler yardımıyla çiğnenerek parçalandığı, tükürük salgısı ile ıslatılarak yumuşatıldığı yerdir. Ağızda besinlerin hem mekanik hem de kimyasal sindirimi gerçekleştirilir.  Tükrük Bezleri; yüz kasları arasına yerleşmiş, üzüm salkımı şeklindeki yapılar olup, tükrük salgılarlar. Tükrük; çoğu sudan ibaret olan, içerisinde mukus(müsin), Amilaz(pityalin) ve Lipaz enzimleri ve inorganik tuzlar bulunan bir salgıdır(günde 1L üretilir, pH: 6.80).  Ağızda kimyasal protein sindirimi yoktur. Tükrük Bezleri : 1- Glandula Parotidea 2- Glandula Subligualis 3- Glandula Submandibularis 1 2 3  Protein Sindirim ve Emilimi-Özofagus Ağızda çiğnenen ve yutulan besinler özofagusun peristaltik hareketleri ile mideye ulaştırılır. Özofagusa besin giriş ve çıkışı üst ve alt özofagus sfinkterleri tarafından kontrol edilir. Özofagusta sadece fiziksel sindirim gerçekleşir.  Protein Sindirim ve Emilimi-Mide  Midede besinlerin mekanik ve kimyasal sindirimi gerçekleştirilir. Midenin kasılıp gevşeme ve peristaltik hareketler ile besinler bulamaç haline getirilir ve mide salgısındaki asit, enzimler ve mineraller ile kimyasal sindirime uğratılır.  Midede sadece proteinlerin ve kısmen yağların kimyasal sindirimi gerçekleşir, karbohidrat sindirimi yoktur. Hücre Salgı Mukus(goblet) hücreleri  Mukus (müsin ve su) Mukoza(G) hücreleri  Gastrin (antrum ve duedonum) Esas(peptik) hücreler  Pepsin(ojen) Pariyetal(oksintik) hücreler  HCl, KCl, İntrinsik Faktör (vit. B12 emilimi ) Mide Salgısı-Suyu: (pH: 1.00-1.50), musin, tuzlar ve sindirim enzimlerini içeren bol sulu bir çözeltidir. (Enzimleri; Pepsin, Katepsin, Labferment ve Gastrik Lipaz)  MİDE (gaster, gastrum) Midenin parietal hücrelerinden H-Cl salgılanır.  Gastrinin Etkileri: 1. Mide ve bağırsak hareketlerini artırır(peristaltik hareket). 2. HCl salgısını uyarır. 3. Proteolitik enzimlerin salgısını uyarır. HCl etkileri: a) Asidik ortamın sağlanması(enzimler için optimum pH) b) Proteinlerin denatürasyonu c) Pepsinojenin aktivasyonu; (pepsinojen  pepsin) d) Sterilite ve detoksifikasyon  Pepsin bir endopeptidazdır. (Endoproteaz) Geniş bir substrat özgüllüğü vardır ve Phe, Tyr, Glu ve Asp gibi amino asitlerin karboksil uçları tarafından yaptığı peptid bağlarını hidrolizler.  Proteazlar; peptidazlar  Protein sindiriminde rol alan enzimler mide, pankreas ve bağırsaklardan salgılanır.  Proteazlar, peptid yapısında hidrolizledikleri peptid bağlarının yerine göre iki sınıfa ayrılır: a : Ekzopeptidazlar; Aminopeptidaz, Karboksipeptidazlar b : Endopeptidazlar; Pepsin, Tripsin, Elastaz a b b ↓ a ↓ ↓ ↓  Midede Protein Sindirimi  Proteolitik enzimlerin salgılanması(zimogen granüllerin boşaltılması)sonrası aktifleştirilirler: Zimogen Aktivasyonu Pepsin( ve HCl) Pepsinojen Pepsin (Endopeptidaz) (Proenzim; zimogen, 44 a.asit) Aktif enzim( 32 a.asit) Substrat/Bağ Spesifikliği: Asp,Glu, Tyr ve Phe gibi amino asitlerin yaptığı peptid bağlarını parçalar.  Katepsin: Optimum pH:3.00-6.00 ; Erişkinlerde sınırlı aktivitesi var.  Bebekler; SÜT Labferment, Ca2+ Kazeinojen, Kazein Parakazein(Ca-kazeinat)  İnce Bağırsaklar Besinlerin enzimatik sindiriminin ve emiliminin gerçekleştiği son bölümdür. İnce bağırsak üç kısımdan oluşur : 1. Duodenum 2. Jejunum 3. İleum  Protein Sindirim ve Emilimi- İnce Bağırsaklar  Midede kısmen sindirilerek ince bağırsaklara geçen materyalin(Kimus) pH değeri, içeriği ve bağırsak duvarına yaptığı mekanik etki sonucu: 1. Duedonumdaki Brünner ve Liberkühn bezlerinden Kolesistokinin (Pankreozimin) salgılanır. Kolesistokinin; a) Safra Kesesini uyarır; Safra salgılanır (safra asitleri ve tuzları). b) Pankreası uyarır; Bol enzimli ve bol iyonlu bir Ekzokrin Salgılama yapılır. İçeriği; (Proenzimler, Na, K, Ca, Zn, pH: 7.50-8.00) Proenzimler; (protein, karbohidrat, lipid ve nükleotid hidrolizi). 2. Duedonum ve Jejunumdaki bezlerden salgılanan Sekretin hormonu pankreası uyararak bol sulu ve iyonlu(özellikle HCO3-), enzimden fakir bir ekzokrin salgılama (pH için) oluşturur.  Protein Sindirim ve Emilimi-İnce Bağırsaklar 3. Duedonumdan Enterokinaz salgılanır. Enterokinaz, proenzim(zimogen) aktivasyonu yapar. 4. Bağırsak Mukoza Hücrelerinden proteazlar salınır. Aminopeptidaz, Dipeptidaz, Tripeptidaz  Bağırsakta Zimogen Aktivasyonu (pankreatik proteazlar) Enterokinaz(Enteropeptidaz) Tripsinogen Tripsina + Hekzapeptid Tripsin Kimotripsinogen Kimotripsin a Tripsin Proelastaz Elastaza Tripsin Pro karboksipeptidaz A ve B Karboksipeptidaz A ve B (a: Serin Proteazlar ) *Pankreastan tripsin proteaz inhibitörü salgılanır ve tripsinin dokuya hasar verici etkisi kontrol edilir.  Bütün bağırsak proteazları nötral-hafif alkali pH aralığında optimum aktivite gösterirler ve substrat spesifiklikleri birbirinden farklıdır.  Endopeptidazlar: Tripsin, Kimotripsin ve Elastaz  Ekzopeptidazlar: Karboksipeptidaz A ve B, Aminopeptidazlar, Di- ve Tripeptidazlar Protein Sindirimi ve Emilimi-Özet  L-amino asitlerin intestinal hücrelere alınması konsantrasyon gradiyentine karşı olarak gerçekleştirilen aktif bir olaydır ve sodyum-bağımlı kotransport sistemi olarak tanımlanır.  Amino asidlerin ince bağırsak hücresine(veya böbrek tubül hücrelerine) taşınması aktif transportla gerçekleşir. Çünkü amino asitlerin hücre içi konsantrasyonu hücre dışı konsantrasyonundan yüksektir. Bazı di- ve tripeptidler de direkt olarak emilebilmektedir.  Amino asitler için en az 7 ayrı transport mekanizması bilinmektedir: 1. Nötral aminoasidler(kısa polar yan zincirli): alanin, serin, treonin 2. Nötral aminoasidler (aromatik veya hidrofobik yan zincirli): Fenilalanin, trozin, metionin, val, lösin, izolösin 3. İminoasidler: Prolin, hidroksiprolin 4. -aminoasidler: -alanin, taurin 5. Bazik aminoasidler ve sistin (lizin, arjinin, sistin) 6. Asidik aminoasidler: Aspartik asid, glutamik asid 7. Di- ve tripeptidler Kalın Bağırsaklar (Kolonlar)  Protein Sindirimi ve Emilimi-Kalın Bağırsaklar  Sindirim ürünleri ileoçekal sfinkterden geçerek kalın bağırsağa girer. Kalın bağırsakta emilim için gerekli mukoza fazla gelişmemiştir. Başlıca görevi gelen kimusun su ve elektrolitlerini absorbe ederek; sindirim artıklarını, sindirilemeyen materyalleri, bakterileri depolamak ve konsantre etmektir.  Diyet ile alınan karbohidratların sindirilemeyen bir kısmı ise kalın bağırsaklara geçer. Kolon bakterileri bu karbohidratları metabolize ederekek aşağıdaki ürünleri oluştururlar: 1. Laktat, kısa zincirli yağ asitleri (asetat, propiyonat ve butirat). 2. Gazlar: Hidrojen, karbondioksit ve metan gazları.  Kolonda sindirilemeyen materyaller bağırsak hareketlerini uyarırlar, bu materyaller su tutarlar ve atılmaları için ishale neden olabilirler.  Aminoasitler aktif transport ile bağırsak hücrelerine alındıktan sonra enterohepatik dolaşım ile (V.portae) karaciğere getirilir. Buradan sistemik dolaşıma verilerek başta iskelet kasları ve beyin olmak üzere bütün dokulara ulaştırılır.  Hücre membranlarındaki amino asit, dipeptid, tripeptid taşıyıcıları ve γ-glutamil devri (enerji harcanarak) ile amino asitler dokulara alınır.  Açlık amino asit plazma konsantrasyonu 30-35 mg/dL dir. Sirkadiyen ritmi vardır ve gece en düşük, öğleden sonra en yüksek değerine ulaşır.  -Glutamil Devri  Amino asidlerin hücreye girişlerinde -glutamil devri de kullanılmaktadır. Başta karaciğer, böbrek ve iskelet kasları olmak üzere bir çok dokuda çalışan aktif bir transport sistemidir.  Bu devirde; 6 enzim (1 adet membrana bağlı, 5 adet sitozolik), Glutatyon (GSH, -glutamilsisteinilglisin), Membrana bağlı olan enzim Gama Glutamil Transferaz(GGT) enzimi aracılığı ile amino asit transportu gerçekleştirilir. Bu devirde hücreye alınan amino asidin serbestleştirilmesi ve harcanan glutatyonun yeniden sentezi için 3 ATP kullanılması nedeniyle amino asit taşınması aktif yolla olur. Amino Asitlerin Katabolizması (Yıkımı) (Amino Asit Metabolizması)  Sunu Planı: 1. Amino asitlerin katabolizma(yıkılma) yolları Öğrenim Hedefi: 1. Amino asitlerin katabolize edildiği temel metabolik yolları ve ürünlerini bilir.  Besinlerin Sağladığı Enerji  Karbohidratlar: 4 kcal/g  Proteinler: 4 kcal/g  Yağlar: 9 kcal/g (1 kcal= 4.128 kJ) Normal metabolik şartlarda, günlük toplam yakıt metabolizmasının % 10-15 kısmı amino asitlerin yıkımı ile sağlanır. Amino Asitlerin Katabolizması-Yıkımı  Amino Asit Katabolizması(Yıkım) 1. Azot İskeleti Katabolizması: (DEAMİNASYON) A) Transaminasyon B) Oksidatif Deaminasyon C) Oksidatif Deaminasyon (Dehidratasyon) 2. Karbon İskeleti Katabolizması Metabolik ara ürünler meydana gelir. Piruvat, Okzaloasetat, α-Ketoglutarat, Fumarat, Süksinil CoA, Asetil CoA, Asetoasetat Alanin Transaminaz, ALT(GPT) Aspartat Transaminaz AST(GOT)  Amino Asitlerin Oksidatif Deaminasyonu (Mitokondriyel Yıkım) Transaminasyon reaksiyonları ile amino asit yıkıldığında amino grupları glutamat havuzunda toplanır. Glutamat, başlıca karaciğer ve böbrekte mitokondriyel oksidadif deaminasyona uğrar.  Oksidatif Deaminasyon(Lizozomal) L-amino asit Oksidaz L-amino asit + O2 + FMN L-imino asit α-keto asit + NH4+ + H2O2 + FMNH2 H2O2 H2O + ½ O2 (Katalaz, Peroksidaz)  L-amino asit oksidazlar lizozomal yerleşim gösterirler. Kofaktörleri: Flavin Mononükleotidleri (FMN)  Bu yol ile Gly, Asp, Glu, Ser, Thr ve Tyr gibi amino asitler deamine edilir.  Oksidatif Olmayan Deaminasyon  Bu yol ile özellikle karaciğerde hidroksilli amino asitlerin(serin, treonin)azot iskeleti yıkılır.  Enzimleri; Amino Asit Dehidratazlar (serin dehidrataz, treonin dehidrataz) L-Serin Aminoakrilat + H2O Piruvat + NH4+ Treonin α-ketobutirat + NH4+  Glutamin ve Asparagin yıkımı Glutaminaz L-Glutamin + H2O + ADP + Pi L-Glutamat + NH4+ Asparaginaz L-Asparagin + H2O + ADP + Pi L-Aspartat + NH4+  Bu metabolik yol karaciğer ve böbrekte aktif olarak çalışır.  Amonyak : Normal koşullarda kan amonyak miktarı : 10-20 µg/dL. Fizyolojik pH aralığında amonyağın; %98,5 kısmı NH4+ ve %1,5 kadarı ise NH3 şeklindedir. Hücre ve mitokondri membranlarını kolayca geçer. Hem hücre uyarılmasını hem de metabolik yolları etkiler. Bu nedenle hücrelerde amonyak birikimi toksik etkilere neden olur.(KC ve Beyin)  İnsanlarda kan veya dokularda amonyak seviyesinin artması dokular için (özelikle de beyin) toksiktir. Amonyak mikarı arttığında; 1. TCA devri ara bileşiği α-KG’a bağlanarak glutamat oluşturur; TCA devri yavaşlar, NADH azaldığı için ATP sentezi azalır. Beyin !! 2. a) Beyinde glutamin sentezi uyarıldığı için glutamat miktarı azalır, bu nedenle GABA sentezi yavaşlar. b) NH4+ glutaminazı inhibe ettiği için özellikle beyinde glutamin birikir ve osmotik basınç artar(kafa içi basınç artışı). 3. NH4+ hücre membranının K+ ve Cl- iyonlarına geçirgenliğini arttırarak membranın iyon gradientini (potansiyelini) bozar; uyarılma, irritabilite, huzursuzluk…  Amonyağın Taşınması ve Detoksifikasyonu 1. Glutamin ve Asparagin sentezi : KC ve Beyin Karaciğer ve beyinde bulunan enzimler ile serbest NH4+ miktarları azaltılmaktadır.(Gln Sentaz, Asn Sentaz) Karaciğer ve böbreklerde; Gln ve Asn yıkılarak NH4+ serbestleştirilir ve metabolize edilir.(Glutaminaz, Asparaginaz) 2. NH4+ bir kısmı böbrek tübüllerinden aktif olarak idrara sekrete edilir. 3. Glukoz – Alanin Döngüsü: Karaciğer ve iskelet kasları arasında meydana gelen bu döngüde dolaşımdaki glukoz ve alanin dolaylı olarak kas NH4+ iyonlarının uzaklaştırılmasını sağlamaktadır. 4. Üre sentezi : Karaciğerde meydana gelir ve amonyağın başlıca atılım yoludur. 1 2  Glukoz-Alanin Devri Amonyak başta KC ve böbrek olmak üzere bütün dokularda oluşur. Böbrekte oluşan amonyak idrarla atılır.  Üre Devri (Krebs-Henseleit Devri), 1932 4 5 Karaciğer 3 2 1 1. Karbamoil Fosfat Sentaz-I, 2. Ornitin Transkarbamoilaz, 3. Argininosüksinat Sentaz, 4. Argininosüksinat Liyaz, 5. Arginaz  Üre Devri Net Reaksiyon Denklemi: NH4+ + HCO3- + Aspartat + 3ATP Üre + Fumarat + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi Üre: MA: 60 g, Küçük, yüksüz ve suda iyi çözünür. Sonuç; karaciğerde sentezlenen üre dolaşıma verilir ve böbrekler tarafından idrara atılır.  Karbamoil Fosfat Sentaz İzoenzimleri Sentaz-I Sentaz-II Mitokondride yer alır Sitozolik Üre sentezinin hız kısıtlayıcı enzimi Pirimidin sentezinin hız kısıtlayıcı enzimi CO2, NH4 ve fosfat(ATP) kullanır. CO2, glutaminin amid azotu ve fosfat(ATP) kullanır. Karbamoil fosfatın karbamoil grubu Karbamoil fosfatın karbamoil grubu ornitin transkarbamoilazla ornitine aspartat transkarbamoilazla aktarılır. aspartata aktarılır. Karbamoil grubu ürenin karbon kaynağı Karbamoil grubu primidin halkasının olarak kullanılır. 2. karbonunu oluşturur. NAG allosterik aktivatördür. NAG gerektirmez. PRPP ile allosterik olarak aktiflenir.  Amino Asit Karbon İskeleti Yıkımı Amino asitlerin karbon iskeletleri metabolik yolların ara ürünlerine dönüşürler, dönüşmeyenler ise atılırlar: 1. Glikoliz ürünlerine : Piruvat 2. TCA devri ara bileşiklerine: Okzaloasetat, α-ketoglutarat, Süksinil CoA, fumarat 3. Ketogenez ,lipogenez öncüllerine: Asetil CoA, Asetoasetat Ketogenik a.asitler: Lizin ve Lösin Glukoketogenik a.asitler: Ile, Phe, Tyr, Trp ve Thr Glukojenik a.asitler: Diğerleri Nonesansiyel Amino Asitlerin Sentezi (Amino Asit Metabolizması)  Sunu Planı (Dersin İçeriği): 1. Nonesansiyel amino asitlerin sentezi ve amino asitlerden sentezlenen önemli moleküller Öğrenim Hedefi: 1. İnsanlarda sentezlenen amino asitleri ve sentez mekanizmalarını bilir. 2. İnsanlarda amino asitlerden sentezlenen başlıca molekülleri sayar.  Amino Asit Metabolizması 1. PROTEOLİZ PROTEİN SENTEZİ (Endojen Kaynak) %75 %75 2. BESLENME/DİYET NONPROTEİN AZOTLU (Eksojen Kaynak) AAmino Asit Aminoasit Havuzu BİLEŞİKLERİN SENTEZİ Havuzu ( Porfirinler, Nükleotidler, Hormonlar, Proteoglikanlar) 3. AMİNO ASİT SENTEZİ GLUKONEOGENEZ (Endojen kaynak) KETOGENEZ METABOLİK YIKIM (metabolizmanın %10-15 kısmı) Regülatör Dokular: Kaslar, karaciğer, böbrekler, bağırsaklar  Amino Asitler 1) Molekül merkezindeki α-C atomuna bağlı α-COOH, α-NH2 ve α-H grupları bütün amino asitlerde ortaktır. 2) Amino asitlerin birbirinden farklı olmasını sağlayan yan zinciridir.(R) Molekül Ağırlığı(MW) Molekül büyüklüğü Çözünürlük Hidrojen Bağı Yapma kapasitesi Elektriksel Yük R : -H, -R(Alkil;-CH3), -ROH, -RSH, -RCOOH, -RNH2 veya Aromatik Halka (fenil, imidazol, indol halkası)  3.Kaynak : Endogen Amino asit Sentezi (Nonesansiyel amino asitler) Gerekli atomlar; C, H, O, N, P, S H, O, ve P kaynağı; H2O , PO4- , ve O2 şeklinde kullanılabilirler. C ve N kaynağı; CO2 ve N2 şeklinde yaygın olarak bulunurlar. *Ancak, CO2 ve N2 yüksek bağ enerjileri nedeniyle insan ve hayvan organizmalarında metabolize edilerek amino asit sentezinde kullanılamazlar. Bu nedenle;  C kaynağı olarak metabolik yolların ürünleri kullanılır. Piruvat, okzaloasetat, α-ketoglutarat, 3-fosfogliserat  N kaynağı olarak bitkisel besinler kullanılır. NH4+ , Aspartat, Glutamat, Glutamin (1 kcal= 4.128 kJ)  Karbondioksit ve Azot Fiksasyonu  N2 (azot); Diazotrof denen bakteriler ve mavi-yeşil algler tarafından NH3 haline dönüştürülerek kullanılır. İnsanlar ve hayvanlar azot kaynağını bitkisel besinlerden Glutamat, Glutamin ve Aspartat halinde alırlar.  CO2 ; Fotosentetik organizmalar tarafından metabolize edilir ve organik yapılarının sentezine katılır. (Glukoz)  İnsanlarda CO2 metabolize edilemez, iki yol ile kullanılır; 1) Asit-baz dengesi için bikarbonata çevirilir.(karbonik anhidraz) 2) Karboksilasyon reaksiyonlarında kullanılır.(ɣ-Karboksiglutamat)  Enzimin iki alt birimi var: Nitrogenaz Redüktaz and Nitrogenaz Nitrogenaz redüktaz; 60 kD homodimerik yapı ve bir 4Fe-4S merkezi içerir, Oksijene oldukça sensitiftir ve Mg-ATP bağlar, Nitrogenaz: Aktivitesi için Fe-S , Mo ve Co gerekir. Nitrogenaz Redüktaz tarafından sağlanan elektronlar ile N2  2NH3 indirgemesini sağlar. Bir elektron çifti transferi için 4 ATP kullanılır. N2  2NH3 indirgemesi için 4 çift elektron kullanılır. Buna göre her N2 için; 4 X 4 : 16 ATP tüketilir. Glutamat Dehidrogenaz tarafından α-ketoglutaratın aminasyonu ile Glutamat sentezlenmesi bitkiler, bazı mikroorganizmalar ve bazı hayvanlarda görülür. Memelilerde; bu reaksiyon mitokondride gerçekleşir reaksiyon yönü mutlak olarak Glutamat yıkımı şeklindedir. (NH4+ birikimi hariç) Esansiyel ve Nonesansiyel Amino Asitlerin Sentezi-Genel 1. Bitki ve bakteriler 20 ana amino asidin tamamını sentezler ama memeli organizmaları amino asitlerin bir kısmını sentezleyebilirken (nonesansiyel) geriye kalan amino asitleri diyetle almalıdır(esansiyel). 2. Bitki ve bakteri hücrelerinde amino asit sentezi için: a) Azot iskeleti kaynağı olarak; NO-2, NO-3 veya N2 kullanılır ve NH3(NH4+) üretilir. b) Karbon iskeleti kaynağı olarak; CO2 ve glikoliz-TCA devri-HMF yolu metabolik ürünleri kullanılır; 3-fosfogliserat, fosfoenol piruvat, piruvat, okzaloasetat, α-ketoglutarat, riboz-5-fosfat, eritroz-4-fosfat. a) Esansiyel amino asitlerin sentez reaksiyonları nonesansiyel amino asitlerdekine göre daha kompleks ve çok daha fazla enerji gerektirir. Standart Amino Asitlerin Sentezi  Esansiyel Amino Asitler-İnsan İnsanlarda sentezlenemedikleri için diyetle dışarıdan alınmalıdırlar. (Ekzogen amino asitler) *Arginin Fenilalanin Histidin Lizin Lösin İzolösin Metiyonin Treonin Triptofan Valin *Sadece çocuklarda esansiyel olduğu kabul edilen amino asitler  Nonesansiyel Amino Asitler-İnsan Diyetle alınmaları gerekmez. Hücrelerde α -keto asitlerden veya diğer metabolik ara ürünlerden sentezlenebilirler. (Endogen Amino asitler) Alanin Aspartat Asparagin Glutamat Glutamin Glisin Prolin Serin *Sistein-(Met) *Tirozin-(Phe) * Şartlı nonesansiyel olan amino asitler  Nonesansiyel Amino Asitlerin Sentezi-İnsan  Memeli organizmalarında amino asitlerin sentezi için: a) Karbon kaynağı olarak; glikoliz yolu ve TCA devri ara ürünleri kullanılır (Tirozin ve Sistein hariç); 3-Fosfogliserat, Piruvat α-Ketoglutarat, Okzaloasetat b) Azot kaynağı olarak; Glutamat , Glutamin , Aspartat veya NH4+ kullanılır.  Amino asit Endogen Sentezi(Nonesansiyel a.a sentezi) 1.Substrat ; * *α-ketoglutaratın glutamata dönüşümü iki yol ile olur: 1. Transaminasyon: İnsanlarda aktif yol (sitozol ve/veya mitokondri) 2. Glutamat Dehidrogenaz reaksiyonu(mitokondri)  Glutamat Sentezi(2.yol) Oysa memeli canlılarda; reaksiyon yönü mutlak olarak Glutamat yıkımı yönündedir(mitokondriyel enzim).  Transaminasyon  Amino asitler ile α-ketoasitlerin aralarında amino grubu transferi ile birbirine dönüştüğü reaksiyonlara transaminasyon denir. Enzimleri; Transaminazlar (Aminotransferazlar)  Bütün dokularda meydana gelen ve çift yönlü olan bu reaksiyonları katalizleyen iki enzim diğerlerinden daha yaygın olarak bulunur; 1. Aspartat Transaminaz(AST); sitoplazma ve mitokondri Glutamat : Okzaloasetat Aminotransferaz(GOT) 2. Alanin Transaminaz(ALT); sitoplazma Glutamat : Piruvat Aminotransferaz(GPT)  Transaminazların kofaktörü : Pridoksal Fosfat (PLP, Vit. B6 türevi) * Lizin,prolin ve treonin hariç bütün amino asitler transaminasyona uğrar. Transaminasyon Aspartat Transaminaz ( AST ; GOT ) 2. Substrat  Alanin Transaminaz (ALT ; GPT) 3. Substrat  Glutamin (Gln) Glutaminin Önemi: 1. Protein sentezi için gereklidir. 2. Toksik amonyum iyonlarının taşıyıcısıdır, Örn: Kasta sentezlenen glutamat karaciğere ve böbreğe taşınarak glutamin sentezlenir. 3. Azotlu bileşiklerin sentezi için amonyum vericisi olarak kullanılır.  Asparagin (Asn) Aspartatın amidasyonu ile asparagin sentezlenir. Bu sentez için azotlu grup vericisi glutamindir. ɣ-Karboksilasyon: Pıhtılaşma Faktörlerinin aktivasyonu için gereklidir. ɣ-Aminobütirat(GABA) GABA ve glisin, inhibe edici nörotransmitterler Prolin ve Arginin Sentezi 4.Substrat Serin Sentezi (1.yol)  Glisin Sentezi 2. yol-(b): Karaciğer 1. yol-(a): Bütün dokularda gerçekleşir, çift yönlüdür Folat Türevi Kofaktör; Tetrahidrofolat; THF Tek karbolu birimlerin taşıyıcısıdır. n: 1- 4 adet Dihidrofolat Redüktaz Dihidrofolat Redüktaz Sistein(Cys) Sentezi-Şartlı Nonesansiyel Sistein endogen olarak metiyoninden sentezlenir. S-Adenozilmetiyonin(SAM); aktifleşmiş metil grubu vericisidir.  Metionin + ATP SAM + PP SAM S-adenozilhomosistein Homosistein Adenozin Metil grubu alıcısı Ürün-CH3 Sistation Serin sentaz 1. Guanidinoasetat 1. Kreatinin 2. Nikotinamid 2.N-Metilnikotinamid 3. Norepinefrin 3. Epinefrin Sistation 4. Fosfatidil Etanolamin 4. Fosfatidil kolin 5. N-asetil-seratonin 5. Melatonin 6. Lizin 6. Karnitin Sistationaz NH3 -ketobütirat + Sistein Tirozin Sentezi-Şartlı Nonesansiyel Enzim: Bir Monooksigenazdır (Hidroksilaz) Kofaktörleri : Tetrahidrobiopterin: elektron taşıyıcısı NAD(P)H; proton ve elektron vericisi  Tirozinden Sentezlenen moleküller: 1. Katekolaminler(nörotransmitter, hormon) 2. Tiroid Hormonları: T3, T4, rT3 3. Melaninler Tirozin  L-Dopa  Melaninler X X X : Albinizm (Hipomelanozis)  Katekolaminler Neurotransmitters in brain and autonomic nervous system Released from adrenal medulla in ‘flight/fright’ response regulate CHO and lipid metabolism, heart rate, blood pressure  Tiroid Hormonları  Tiroid hormonları tiroid folikül hücrelerinde Tiroglobulin(TG)den sentezlenirler. Tiroglobulin 134 Tyr rezidüsü içerir ve bunların 25-30 tanesi iyotlanır: Monoiyodotirozin(MIT) ve Diiyodotirozin(DIT) MIT + DIT  3,5,3’-Triiyodotironin(T3) DIT + DIT  3,5,3’,5’-Tetraiyodotironin(T4)  Kontrol: Tiroid Stimülan Hormon(TSH)  Asetilkolin(Ach) Kolinerjik Nöronlarda Asetilkolin Senezi: 1) Serin  Etanolamin 2) Etanolamin + 3SAM  Kolin 3) Kolin + Asetil-CoA  Asetilkolin Ach etkisi; Postsinaptik bölgedeki kolinerjik reseptörlere bağlanarak membranın Na+ iyonuna geçirgenliğini arttırır: Aksiyon potansiyeli oluşumu, kas kasılması. Asetilkolin Yıkımı: Kolinesterazlar(s,p) Asetilkolin  Asetat + Kolin Nitrik Oksit (NO) Nitrik Oksit(NO) Etkileri: 1. Hormon, ikinci haberci cGMP , Vazodilatasyon 2. Trombosit agregasyonu, pıhtılaşma 3. Nörotransmitter 4. Sitotoksik etki; oksidan ajan kaynağı oloarak Glutatyon(G-SH) Bütün Etkileri: 1- Antioksidan, detoksifiye edici 2-Amino asit taşınması Kreatin Fosfat  Karnitin: Lizinden sentezlenir, mitokondriyel yağ asiti taşınmasında rol oynar. (C >10 yağ asitlerinin β-oksidasyonu) Lizin + 3 S-AM  Karnitin