3.1. Anestésicos-3.pdf

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booksmedicos.org SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central rapéuticas importantes. Seis de los canales antes mencionados son sensibles a la concentración nanomolar de esta biotoxina (TTX-S), mientras que tres son resistentes (TTX-R). De estos últimos, Nav1.8 y Nav1.9 parecen expresarse exclusivamente en nociceptores de los ganglios de la raíz dorsal, lo que aumenta la posibilidad de desarrollo de dirigirse a estas subpoblaciones neuronales específicas. Tal terapia analgésica ajustada tiene el potencial teórico de proporcionar una analgesia efectiva, al tiempo que limita los efectos adversos significativos producidos por bloqueadores inespecíficos de los canales de sodio. Cuando se aplican concentraciones crecientes de un anestésico local a una fibra nerviosa, el umbral de excitación aumenta, la conducción del impulso se enlentece, la tasa de aumento del potencial de acción se reduce, la amplitud del potencial de acción disminuye y, finalmente, la capacidad de generar una acción potencial está completamente abolida. Estos efectos progresivos son el resultado de la unión del anestésico local a más y más canales de sodio. Si la corriente de sodio se bloquea en una longitud crítica del nervio, la propagación a través del área bloqueada ya no es posible. En los nervios mielinizados, la longitud crítica parece ser de dos a tres nodos de Ranvier. A la dosis mínima requerida para bloquear la propagación, el potencial de reposo no se altera significativamente. El bloqueo de los canales de sodio por la mayoría de los anestésicos locales depende tanto del tiempo como del voltaje: los canales en reposo, que predominan a potenciales de membrana más negativos, tienen una afinidad mucho menor por los anestésicos locales que los canales activados (abierto) y los inactivados, que predominan en potenciales de membrana más positivos (véase figura 14-10). Por tanto, el efecto de una concentración dada de un fármaco es más marcado en los axones de activación rápida que en las fibras en reposo (figura 26-3). Entre los potenciales de acción sucesivos, una porción de los canales de sodio se recuperará del bloqueo anestésico local (véase figura 14-10). La recuperación del bloqueo inducido por el fármaco es 10-1 000 veces más lenta que la recuperación de los canales de la inactivación normal (como se muestra para la membrana cardiaca en la figura 14-4). Como resultado, el periodo refractario se alarga y el nervio conduce menos potenciales de acción. El calcio extracelular elevado antagoniza parcialmente la acción de los anestésicos locales debido al aumento inducido por calcio en el potencial de superficie en la membrana (lo que favorece el estado de baja afinidad en reposo). Por el contrario, los aumentos en el potasio extracelular despolarizan el potencial de membrana y favorecen el estado inactivado, mejorando el efecto de los anestésicos locales. 4. Otros efectos: Los anestésicos locales utilizados actualmente se unen al canal de sodio con baja afinidad y escasa especificidad, y hay muchos otros sitios para los cuales su afinidad es casi la misma que la de la unión al canal de sodio. Por tanto, a concentraciones relevantes desde el punto de vista clínico, los anestésicos locales son potencialmente activos en innumerables canales (p. ej., potasio y calcio), enzimas (p. ej., adenilil ciclasa, carnitinaacilcarnitina translocasa) y receptores (p. ej., N-metil-D-aspartato [NMDA, N-methyl-D-aspartate], acoplado a proteína G, 5-HT3, neurocinina-1 [receptor de sustancia P]. El papel que realizan tales efectos secundarios en el logro de la anestesia local parece ser importante, pero no se entiende bien. Además, las interacciones con estos otros sitios son probablemente la base de numerosas diferencias entre los anestésicos locales con respecto a los efectos anestésicos (p. ej., bloqueo diferencial) y toxicidades que no Tiempo Corriente de sodio 464 1 25 2 3 3 2 nA 1 Utilización 1 ms FIGURA 26-3 Efecto de la actividad repetitiva sobre el bloqueo de la corriente de sodio producido por un anestésico local en un axón mielinizado. Se aplicó una serie de 25 pulsos y se superponen las corrientes de sodio resultantes (deflexiones descendentes). Tenga en cuenta que la corriente producida por los pulsos disminuyó rápidamente del primer pulso al pulso 25. Un largo periodo de reposo después del tren dio como resultado la recuperación del bloqueo, pero este podría ser restablecido por un tren posterior. nA: nanoamperes. (Adaptada, con autorización, de Courtney KR. Mecanismo de inhibición dependiente de la frecuencia de las corrientes de sodio en el nervio mielinizado de la rana por el derivado de lidocaína GEA. J Pharmacol Exp Ther 1975;195:225). son paralelas a la potencia anestésica, y por tanto no se explican adecuadamente por el bloqueo del canal de sodio regulado por voltaje. Las acciones de los anestésicos locales circulantes en sitios tan diversos ejercen una multitud de efectos, algunos de los cuales van más allá del control del dolor, incluso algunos que también son potencialmente beneficiosos. Por ejemplo, hay evidencia que sugiere que el embotamiento de la respuesta al estrés y las mejoras en el resultado perioperatorio que pueden ocurrir con la anestesia epidural se derivan en parte de una acción del anestésico más allá de su bloqueo del canal de sodio. Los anestésicos circulantes también demuestran efectos antitrombóticos que tienen un impacto sobre la coagulación, la agregación plaquetaria y la microcirculación, así como la modulación de la inflamación. B. Características de la estructura y la actividad de los anestésicos locales Los anestésicos locales más pequeños y más altamente lipofílicos tienen una tasa de interacción más rápida con el receptor del canal de sodio. Como se indicó antes, la potencia también se correlaciona positivamente con la solubilidad de los lípidos. La lidocaína, la procaína y la mepivacaína son más solubles en agua que la tetracaína, la bupivacaína y la ropivacaína. Los últimos agentes son más potentes y tienen una duración más prolongada de la acción anestésica local. Estos anestésicos locales de acción prolongada también se unen más extensamente a proteínas y pueden ser desplazados de estos sitios de unión por otros fármacos unidos a proteínas. En el caso de agentes ópticamente activos (p. ej., bupivacaína), el isómero R(+) de manera general puede demostrarse que es ligeramente más potente que el isómero S(-) (levobupivacaína). C. Factores neuronales que afectan el bloqueo 1. Bloqueo diferencial: Dado que los anestésicos locales son capaces de bloquear todos los nervios, sus acciones no se limitan booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 26 a la pérdida deseada de la sensación de sitios de estímulos nocivos (dolorosos). Con las técnicas neuroaxiales centrales (espinales o epidurales), la parálisis motora puede afectar la actividad respiratoria, y el bloqueo nervioso autónomo puede promover la hipotensión. Además, aunque la parálisis motora puede ser deseable durante la cirugía, puede ser una desventaja en otros entornos. Por ejemplo, la debilidad motora que ocurre como consecuencia de la anestesia epidural durante el trabajo de parto obstétrico puede limitar la capacidad del paciente para ejercer presión hacia abajo (es decir, “pujar”) durante el parto. De manera similar, cuando se utiliza para analgesia posoperatoria, la debilidad puede dificultar la capacidad de deambular sin ayuda y presentar un riesgo de caídas, mientras que el bloqueo autónomo residual puede interferir con la función de la vejiga, lo que provoca la retención urinaria y la necesidad de cateterismo vesical. Estos problemas son particularmente problemáticos en el contexto de la cirugía ambulatoria (el mismo día), que representa un porcentaje cada vez mayor de cargas de casos quirúrgicos. 2. Susceptibilidad intrínseca de las fibras nerviosas: Las fibras nerviosas difieren de modo significativo en su susceptibilidad al bloqueo anestésico local. Tradicionalmente se ha enseñado, y se sigue citando a menudo, que los anestésicos locales bloquean con preferencia las fibras de diámetro más pequeño en primer lugar porque la distancia a la que tales fibras pueden propagar pasivamente un impulso eléctrico es más corta. Sin embargo, una proporción variable de fibras grandes se bloquea antes de la desaparición del componente de fibra pequeña del potencial de acción del compuesto. En particular, los nervios mielínicos tienden a bloquearse antes que los nervios amielínicos del mismo diámetro. Por ejemplo, las fibras B preganglionares se bloquean antes que las fibras C amielínicas más pequeñas implicadas en la transmisión del dolor (cuadro 26-3). Otro factor importante subyacente al bloqueo diferencial proviene del mecanismo de acción dependiente del estado y del uso de los anestésicos locales. El bloqueo por estos fármacos es más marcado a frecuencias más altas de despolarización. Las fibras sensoriales (dolor) tienen una alta velocidad de disparo y una duración del potencial de acción relativamente larga. Las fibras motoras disparan a un ritmo más lento y tienen una duración del potencial de acción más corta. Como las fibras delta y C de tipo A participan en la transmisión del dolor de alta frecuencia, esta característica puede favorecer el bloqueo de estas fibras antes y con concentraciones Anestésicos locales 465 más bajas de anestésicos locales. El impacto potencial de tales efectos exige una interpretación cautelosa de los experimentos no fisiológicos que evalúan la susceptibilidad intrínseca de los nervios al bloqueo de la conducción mediante anestésicos locales. 3. Disposición anatómica: Además del efecto de la vulnera- bilidad intrínseca al bloqueo anestésico local, la organización anatómica del haz nervioso periférico puede afectar el inicio y la susceptibilidad de sus componentes. Como uno podría predecir basándose en la necesidad de que las fibras sensoriales proximales se unan al tronco del nervio, el núcleo contendrá fibras sensoriales que inervan los sitios más distales. El anestésico colocado fuera del haz nervioso alcanzará y anestesiará las fibras proximales localizadas en la porción externa del haz primero, y el bloqueo sensorial ocurrirá en secuencia desde el proximal al distal. ◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LA ANESTÉSICA LOCAL Los anestésicos locales pueden proporcionar analgesia altamente efectiva en regiones bien definidas del cuerpo. Las vías de administración habituales incluyen aplicación tópica (p. ej., mucosa nasal, márgenes de herida [sitio de incisión]), inyección en la proximidad de terminaciones nerviosas periféricas (infiltración perineural) y troncos nerviosos principales (bloqueos) e inyección en los espacios epidural o subaracnoideo rodeando la médula espinal (figura 26-4). Características clínicas del bloqueo En la práctica clínica, generalmente hay una evolución ordenada de los componentes del bloqueo que comienza con la transmisión simpática y avanza a la temperatura, el dolor, el tacto ligero y finalmente el bloqueo motor. Esto se aprecia con más facilidad durante el inicio de la anestesia espinal, donde se puede detectar una discrepancia espacial en las modalidades, y los componentes más vulnerables logran una mayor diseminación dermatomal (cefálica). Por tanto, la pérdida de la sensación de frío (a menudo evaluada por una esponja de alcohol húmeda) será alrededor de dos segmentos por encima del nivel de analgésico para el pinchazo, que a su vez será aproximadamente dos segmentos rostrales a la pérdida de reconocimiento táctil ligero. Sin embargo, debido a las considera- CUADRO 26-3 Tamaño relativo y susceptibilidad de diferentes tipos de fibras nerviosas a los anestésicos locales Función Diámetro (µm) Mielinización Conducción velocidad (m/s) Sensibilidad al bloqueo Alfa Propiocepción, motor 12-20 Pesado 70-120 + Beta Toque, presión 5-12 Pesado 30-70 ++ Gamma Husos musculares 3-6 Pesado 15-30 ++ Delta Dolor, temperatura 2-5 Pesado 5-25 +++ Autonómica preganglionar <3 Ligero 3-15 ++++ Espina dorsal Dolor 0.4-1.2 Ninguna 0.5-2.3 ++++ Simpático Posgangliónico 0.3-1.3 Ninguna 0.7-2.3 ++++ Tipo de fibra Tipo A Tipo B Tipo C booksmedicos.org booksmedicos.org 468 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central diato en el contexto de la administración de anestésico local. La actividad motora de la convulsión puede terminarse efectivamente mediante la administración de un bloqueador neuromuscular, aunque esto no disminuirá las manifestaciones del SNC, y los esfuerzos deben incluir terapia dirigida a la actividad convulsiva subyacente. 2. Cardiotoxicidad: Las complicaciones más temidas asociadas con la administración de anestésicos locales son consecuencia de los profundos efectos que estos agentes pueden tener sobre la conducción y la función cardiacas. En 1979, un editorial de Albright revisó las circunstancias de seis muertes asociadas con el uso de bupivacaína y etidocaína. Esta esencial publicación sugirió que estos anestésicos lipófilos y potentes relativamente nuevos tenían mayor cardiotoxicidad potencial y que el paro cardiaco podría ocurrir al mismo tiempo o inmediatamente después de las convulsiones y, lo que es más importante, en ausencia de hipoxia o acidosis. Aunque esta sugerencia fue muy criticada, la experiencia clínica posterior desafortunadamente reforzó la preocupación de Albright: dentro de 4 años, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) había recibido informes de 12 casos de paro cardiaco asociado con el uso de bupivacaína al 0.75% para anestesia epidural en obstetricia. El apoyo adicional para la cardiotoxicidad mejorada de estos anestésicos provino de estudios en animales que demostraron que dosis de bupivacaína y etidocaína de hasta dos tercios de los que producían convulsiones podían inducir arritmias, mientras que el margen entre el SNC y la toxicidad cardiaca era menos de la mitad que la lidocaína. En respuesta, la FDA prohibió el uso de bupivacaína al 0.75% en obstetricia. Además, la incorporación de una dosis de prueba se arraigó como un estándar de práctica anestésica, junto con la práctica de la administración fraccionada de anestésico local. Aunque la reducción en la concentración anestésica de bupivacaína y los cambios en la práctica anestésica redujeron mucho el riesgo de cardiotoxicidad, las diferencias reconocidas en la toxicidad de los estereoisómeros que comprenden bupivacaína crearon una oportunidad para el desarrollo de anestésicos potencialmente más seguros (véase capítulo 1). Las investigaciones demostraron que los enantiómeros de la mezcla racémica bupivacaína no eran equivalentes con respecto a la cardiotoxicidad, teniendo el enantiómero S(–) una mejor ventaja terapéutica, lo que condujo a la posterior comercialización de levobupivacaína. Esto fue seguido poco después por ropivacaína, un anestésico ligeramente menos potente que la bupivacaína. Debe señalarse, sin embargo, que la reducción en la toxicidad proporcionada por estos compuestos es sólo modesta y que el riesgo de cardiotoxicidad significativa sigue siendo una preocupación muy real cuando estos anestésicos se administran para bloqueos de alto volumen. 3. Inversión de la toxicidad de la bupivacaína: Recien- temente, una serie de eventos clínicos, observaciones fortuitas, experimentación sistemática y decisiones clínicas astutas identificaron una terapia relativamente simple, práctica y en apariencia efectiva para la cardiotoxicidad de la bupivacaína resistente usando la infusión intravenosa de lípidos. Además, esta terapia parece tener aplicaciones que van más allá de la cardiotoxicidad por bupivacaína a la toxicidad cardiaca o del SNC inducida por una sobredosis de cualquier fármaco soluble en lípidos (véase recuadro: “Resucitación de lípidos”). B. Toxicidad localizada 1. Lesión neuronal: Desde la introducción temprana de la anestesia espinal en la práctica clínica, los informes esporádicos de lesión neurológica asociados con esta técnica generaron preocupación de que los agentes anestésicos locales fueran potencialmente neurotóxicos, después de las lesiones asociadas con durocaína, una formulación anestésica espinal que contiene procaína, centro de la atención inicial en los componentes del vehículo. Sin embargo, los estudios experimentales encontraron que 10% de procaína sola indujo lesiones similares en gatos, mientras que el vehículo no lo hizo. La preocupación por la neurotoxicidad anestésica volvió a surgir a principios de la década de 1980 con una serie de informes de lesiones neurológicas importantes que ocurren con el uso de cloroprocaína para la anestesia epidural. En estos casos, hubo pruebas de que la anestesia destinada al espacio epidural se administró de manera inadvertida intratecalmente. Como la dosis requerida para la anestesia espinal es alrededor de un orden de magnitud menor que para la anestesia epidural, la lesión fue en apariencia el resultado de una exposición excesiva de los elementos neurales subaracnoideos más vulnerables. Con los cambios en la formulación del vehículo y en la práctica clínica, la preocupación por la toxicidad disminuyó nuevamente, sólo para reaparecer una década más tarde con informes de síndrome de cola de caballo asociado con anestesia espinal continua (CSA, continuous spinal anesthesia). A diferencia de la técnica de inyección única más común, la CSA implica colocar un catéter en el espacio subaracnoideo para permitir la dosificación repetitiva para facilitar la anestesia adecuada y el mantenimiento del bloqueo durante periodos prolongados. En estos casos, el anestésico local se administró de modo evidente a un área relativamente restringida del espacio subaracnoideo; con el fin de extender el bloqueo para lograr una anestesia quirúrgica adecuada, se administraron múltiples dosis repetitivas de anestesia. Para cuando el bloqueo era adecuado, las concentraciones neurotóxicas se habían acumulado en un área restringida de la región caudal del espacio subaracnoideo. En particular, la anestesia involucrada en la mayoría de estos casos fue lidocaína, un fármaco que la mayoría de los médicos consideran el menos tóxico de los agentes. Esto fue seguido por informes de lesiones neurotóxicas que ocurrieron con la lidocaína destinada a la administración epidural que inadvertidamente se había administrado por vía intratecal, similar a los casos que involucraron a la cloroprocaína una década antes. La aparición de lesión neurotóxica con CSA y la administración subaracnoidea de dosis epidurales de lidocaína sirvió para establecer la vulnerabilidad siempre que se administró anestésico excesivo por vía intratecal, independientemente del anestésico específico utilizado. De aún más preocupación, los informes posteriores proporcionaron evidencia de lesión con lidocaína espinal administrada en el extremo superior de la dosis clínica recomendada, lo que provocó recomendaciones para una reducción en la dosis máxima. Estos informes clínicos (así como los estudios experimentales concurrentes) sirvieron para disipar el concepto de que los anestésicos locales modernos administrados a dosis y concentraciones clínicamente relevantes eran incapaces de inducir una lesión neurotóxica. El mecanismo de neurotoxicidad del anestésico local se ha investigado de manera extensa en cultivos de células, axones aislados y modelos in vivo. Estos estudios han demostrado innumerables efectos nocivos que incluyen fallo de conducción, daño a la membrana, filtración de enzimas, disrupción del citoesqueleto, acumulación de calcio intracelular, alteración del transporte axonal, co- booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 26 Anestésicos locales 469 Reanimación lipídica Basado en un caso de cardiotoxicidad aparente de una dosis muy baja de bupivacaína en un paciente con deficiencia de carnitina, G. L. Weinberg postuló que este trastorno metabólico condujo a una mayor toxicidad debido a la acumulación de ácidos grasos dentro del miocito cardiaco. Planteó la hipótesis de que la administración de lípidos potenciaría de forma similar la cardiotoxicidad de la bupivacaína, pero los experimentos realizados para probar esta hipótesis demostraron exactamente el efecto opuesto. En consecuencia, comenzó investigaciones sistemáticas de laboratorio, que demostraron claramente la eficacia potencial de una emulsión lipídica intravenosa (ILE, intravenous lipid emulsion) para la resucitación de la cardiotoxicidad por bupivacaína. La confirmación clínica se produjo 8 años después con el informe de la reanimación exitosa de un paciente que sufrió un paro cardiaco inducido por anestesia (bupivacaína más mepivacaína) refractario a los procedimientos estándar de soporte vital cardiaco avanzado (ACLS, advanced cardiac life support). Numerosos informes similares de resucitaciones exitosas pronto siguieron, extendiendo esta experiencia clínica a otros anestésicos incluyendo levobupivacaína y ropivacaína, toxicidad del sistema nervioso central inducida por anestésicos, así como toxicidad inducida por otras clases de compuestos, por ejemplo, colapso cardiovascular provocado por bupropión y taquicardia ventricular multiforme ocasionada por el haloperidol. Las investigaciones de laboratorio también han proporcionado evidencia de la eficacia para el tratamiento de diversos desafíos tóxicos (p. ej., verapamilo, clomipramina y propranolol). lapso del cono de crecimiento y apoptosis. No está claro qué papel realizan estos factores u otros en la lesión clínica. Sin embargo, está claro que la lesión no es el resultado del bloqueo del canal de sodio dependiente del voltaje per se, y por tanto el efecto clínico y la toxicidad no están estrechamente relacionados. 2. Síntomas neurológicos transitorios (TNS, transient neurologic symptoms): Además de las complicaciones neu- ronales muy raras pero devastadoras que pueden ocurrir con la administración neuroaxial (espinal y epidural) de anestésicos locales, un síndrome de dolor transitorio o disestesia, o ambos, se ha relacionado recientemente con uso de lidocaína para anestesia raquídea. Aunque estos síntomas no están asociados con la pérdida sensorial, la debilidad motora o la disfunción intestinal y vesical, el dolor puede ser bastante severo, a menudo excediendo el inducido por el procedimiento quirúrgico. Los TNS ocurren incluso a dosis moderadas de anestesia y se ha documentado en hasta un tercio de los pacientes que reciben lidocaína, con un mayor riesgo asociado con ciertas posiciones del paciente durante la cirugía (p. ej., litotomía) y con anestesia ambulatoria. El riesgo con otros anestésicos varía considerablemente. Por ejemplo, la incidencia se reduce sólo de modo ligero con procaína o mepivacaína, pero parece ser insignificante con bupivacaína, prilocaína y cloroprocaína. La etiología y la importancia de los TNS aún no se han establecido, pero las diferencias entre los factores que afectan a los TNS y la toxicidad animal experimental argumentan enérgicamente en contra de un mecanismo común que medie estos síntomas y los déficits neurológicos persistentes o permanentes. No obstante, la alta incidencia de TNS ha contribuido en gran medida a la insatisfacción con la lidocaína co- El mecanismo por el cual los lípidos son efectivos no se comprende completamente, pero casi con certeza parte de su efecto está relacionado con su capacidad de extraer un fármaco lipofílico del plasma acuoso, reduciendo así su concentración efectiva en los objetivos tisulares, un mecanismo denominado “drenaje de lípidos”. El alcance de esta extracción no parece adecuado para explicar la magnitud del efecto clínico, lo que sugiere que otros mecanismos al menos contribuyen a la eficacia del rescate de lípidos. Por ejemplo, se ha demostrado que la bupivacaína inhibe el transporte de ácidos grasos en la membrana mitocondrial interna, y los lípidos pueden actuar superando esta inhibición que sirve para restaurar la energía al miocardio o derivar beneficios a través de la elevación de la concentración de calcio intramiocito. Aunque quedan numerosas preguntas, la evidencia en evolución es suficiente para garantizar la administración de lípidos en casos de toxicidad anestésica sistémica. Su uso ha sido promulgado por un grupo de trabajo de la Sociedad Americana de Anestesia Regional (http://www.asra.com/checklist-for-localanesthetic-toxicity-treatment-1-18-12.pdf), y la administración de lípidos se ha incorporado a la revisión más reciente de las guías de ACLS para el paro cardiaco en situaciones especiales. Es importante destacar que el propofol no puede administrarse para este fin, ya que el volumen relativamente enorme de esta solución requerida para la terapia de lípidos proporcionaría cantidades letales de propofol. mo anestésico espinal, lo que lleva al casi abandono de esta técnica (aunque sigue siendo un anestésico popular y apropiado para todas las demás aplicaciones, incluida la anestesia epidural). La cloroprocaína, una vez considerada como un anestésico más tóxico, ahora se está explorando para la anestesia espinal de corta duración como una alternativa a la lidocaína, un compuesto que se ha utilizado en más de 50 millones de procedimientos de anestesia espinal. ◼ ANESTÉSICOS LOCALES COMÚNMENTE USADOS Y SUS APLICACIONES ARTICAÍNA Aprobado para su uso en Estados Unidos como anestésico dental en abril de 2000, la articaína es única entre los anestésicos aminoamídicos en tener un anillo de tiofeno, en lugar de benceno, así como un grupo éster adicional que está sujeto al metabolismo mediante esterasas plasmáticas (cuadro 26-1). La modificación del anillo sirve para potenciar la lipofilia y, de este modo, mejorar la penetración del tejido, mientras que la inclusión del éster conduce a una semivida plasmática más corta (alrededor de 20 minutos), impartiendo potencialmente un mejor índice terapéutico con respecto a la toxicidad sistémica. Estas características han llevado a una gran popularidad en la anestesia dental, donde generalmente se considera que es más efectiva y quizá más segura que la lidocaína, el estándar anterior. Comparados con estos atributos positivos, existe la preocupación de que el desarrollo de parestesias persis- booksmedicos.org booksmedicos.org 470 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central tentes, aunque sean poco frecuentes, puede ser tres veces más común con articaína. Sin embargo, la prilocaína se ha asociado con una incidencia relativa aún mayor (el doble que la articaína). Es importante destacar que éstos son los únicos dos anestésicos dentales que se formulan como soluciones a 4%; todos los demás se comercializan en concentraciones más bajas (p. ej., la concentración máxima de lidocaína utilizada para anestesia dental es de 2%), y está bien establecido que la neurotoxicidad anestésica es, hasta cierto punto, dependiente de la concentración. Por tanto, es bastante posible que el riesgo incrementado se derive de la formulación más que de una propiedad intrínseca del anestésico. En una encuesta reciente de escuelas dentales de Estados Unidos y Canadá, más de la mitad de los encuestados indicaron que 4% de articaína ya no se usa para el bloqueo del nervio mandibular. BENZOCAÍNA Como se indicó antes, la pronunciada lipofilia de la benzocaína ha relegado su aplicación a la anestesia tópica. Sin embargo, a pesar de más de un siglo de uso para este propósito, su popularidad ha disminuido de modo reciente debido a las crecientes preocupaciones con respecto a su potencial para inducir la metahemoglobinemia. Los niveles elevados pueden deberse a errores innatos o pueden ocurrir con la exposición a un agente oxidante, y tal es el caso de la exposición significativa a la benzocaína (o nitritos, véase capítulo 12). Debido a que la metahemoglobina no transporta el oxígeno, los niveles elevados plantean un riesgo grave, con una gravedad que, obviamente, es paralela a los niveles sanguíneos. BUPIVACAÍNA Sobre la base de la preocupación por la cardiotoxicidad, a menudo se evita la bupivacaína para las técnicas que demandan grandes volúmenes de anestésico concentrado, como los bloqueos epidurales o de nervios periféricos realizados para la anestesia quirúrgica. Por el contrario, las concentraciones relativamente bajas (≤0.25%) se utilizan con frecuencia para lograr una anestesia periférica prolongada y analgesia para el control del dolor posoperatorio, y el fármaco goza de popularidad similar cuando la infiltración anestésica se utiliza para controlar el dolor de una incisión quirúrgica. A menudo es el agente de elección para las infusiones epidurales utilizadas para el control del dolor posoperatorio y para la analgesia del parto. Además, tiene un registro comparativamente intachable como un anestésico espinal, con un índice terapéutico relativamente favorable con respecto a la neurotoxicidad, y poco, si existe algún, riesgo de TNS. Sin embargo, la bupivacaína espinal no es adecuada para el paciente externo o la cirugía ambulatoria, ya que su duración de acción relativamente prolongada puede demorar la recuperación, lo que da como resultado una estadía más prolongada antes del alta hospitalaria. CLOROPROCAÍNA ha creado un vacío anestésico que la cloroprocaína parece ser adecuada para llenar. El inicio y la duración de la acción de la cloroprocaína espinal son incluso más cortos que los de la lidocaína, a la vez que presentan un riesgo pequeño, si existe alguno, de TNS. Aunque nunca fue exonerada con respecto a las lesiones neurológicas tempranas asociadas con la anestesia epidural, ahora se aprecia que las dosis altas de cualquier anestésico local son capaces de inducir una lesión neurotóxica. Actualmente se comercializa en Europa una formulación específicamente para anestesia raquídea, y existe un uso no aprobado considerable de una solución libre de conservantes en Estados Unidos. No obstante, el uso documentado como anestésico espinal es relativamente limitado, y se requerirá experiencia adicional para establecer con firmeza la seguridad. Además del uso emergente de la cloroprocaína para la anestesia raquídea, todavía encuentra cierto uso actual como anestésico epidural, en especial en circunstancias donde hay un catéter permanente y la necesidad de obtener de modo rápido anestesia quirúrgica, como la cesárea para una parturienta en parto con un feto comprometido. COCAÍNA El uso clínico actual de la cocaína se limita en gran medida a la anestesia tópica para los procedimientos de oídos, nariz y garganta, donde su vasoconstricción intensa puede servir para reducir el sangrado. Incluso aquí, el uso ha disminuido a favor de otros anestésicos combinados con vasoconstrictores debido a las preocupaciones sobre la toxicidad sistémica, así como la inconveniencia de dispensar y manejar esta sustancia controlada. ETIDOCAÍNA Introducido junto con bupivacaína, la etidocaína ha tenido una aplicación limitada debido a sus escasas características de bloqueo. Tiene una tendencia a producir un bloqueo diferencial inverso (es decir, en comparación con otros anestésicos, como la bupivacaína, produce un exceso de bloqueo motor en relación con el bloqueo sensorial), que rara vez es un atributo favorable. LEVOBUPIVACAÍNA Como se discutió previamente, este enantiómero S(–) de bupivacaína es algo menos cardiotóxico que la mezcla racémica. También es menos potente y tiende a tener una mayor duración de acción, aunque la magnitud de estos efectos es demasiado pequeña como para tener una significación clínica sustancial. De modo curioso, el trabajo reciente con la resucitación de lípidos sugiere una posible ventaja de la levobupivacaína sobre la ropivacaína, ya que la primera es más eficazmente secuestrada en un denominado drenaje de lípidos, lo que implica una mayor capacidad para revertir los efectos tóxicos en caso de que ocurran. LIDOCAÍNA La introducción de la cloroprocaína en la práctica clínica en 1951 representó una reversión a la plantilla de amino-éster anterior. La cloroprocaína ganó un uso generalizado como agente epidural en la anestesia obstétrica donde su rápida hidrólisis sirvió para minimizar el riesgo de toxicidad sistémica o exposición fetal. Los informes desafortunados de lesión neurológica asociada con la mala colocación intratecal aparente de grandes dosis destinadas al espacio epidural llevaron a su casi abandono. Sin embargo, la aparición frecuente de TNS con lidocaína administrada como anestésico espinal Además del problema de la alta incidencia de TNS con la administración espinal, la lidocaína ha tenido un excelente registro como anestésico de duración intermedia y sigue siendo el estándar de referencia contra el cual se comparan la mayoría de los anestésicos. MEPIVACAÍNA Aunque es estructuralmente similar a la bupivacaína y la ropivacaína (cuadro 26-1), la mepivacaína muestra propiedades clínicas booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 26 comparables a la lidocaína. Sin embargo, difiere de la lidocaína con respecto a la vasoactividad, ya que tiene una tendencia a la vasoconstricción en lugar de la vasodilatación. Esta característica quizás explica su duración de acción ligeramente más larga, lo que la ha convertido en una opción popular para los principales bloques periféricos. La lidocaína ha conservado su dominio sobre la mepivacaína para la anestesia epidural, donde la colocación rutinaria de un catéter niega la importancia de una mayor duración. Más importante aún, la mepivacaína se metaboliza de manera lenta por el feto, por lo que es una opción deficiente para la anestesia epidural en la parturienta. Cuando se usa para la anestesia espinal, la mepivacaína tiene una incidencia un poco menor de TNS que la lidocaína. PRILOCAÍNA La prilocaína tiene la mayor eliminación de los anestésicos aminoamida, lo que confiere un riesgo reducido de toxicidad sistémica. Desafortunadamente, esto se ve contrarrestado por su propensión a inducir metahemoglobinemia, que resulta de la acumulación de uno de sus metabolitos, la ortotoluidina, un agente oxidante. Como anestésico espinal, la duración de la acción de la prilocaína es ligeramente más larga que la de la lidocaína, y los datos limitados sugieren que conlleva un bajo riesgo de TNS. Está ganando cada vez más uso para la anestesia raquídea en Europa, donde se ha comercializado específicamente para este propósito. No existe una formulación aprobada en Estados Unidos y no existe una formulación que sea apropiada para su uso para la anestesia raquídea como indicación no reportada en la etiqueta. ROPIVACAÍNA La ropivacaína es un enantiómero S(–) en una serie homóloga que incluye bupivacaína y mepivacaína, que se distingue por su quiralidad y el grupo propilo del anillo de piperidina (cuadro 26-1). Su cardiotoxicidad reducida percibida ha llevado a un uso generalizado de bloqueos periféricos de gran volumen. También es una opción popular para las infusiones epidurales para el control del trabajo de parto y el dolor posoperatorio. Aunque hay algunas pruebas que sugieren que la ropivacaína podría producir un bloqueo diferencial más favorable que la bupivacaína, la falta de potencia clínica equivalente agrega complejidad a tales comparaciones. EMLA El término eutéctico se aplica a mezclas en las que la combinación de elementos tiene una temperatura de fusión más baja que sus elementos componentes. La lidocaína y la prilocaína pueden combi- Anestésicos locales 471 narse para formar una mezcla de este tipo, que se comercializa como mezcla eutéctica de anestésicos locales (EMLA, eutectic mixture of local anesthetics). Esta formulación, que contiene 2.5% de lidocaína y 2.5% de prilocaína, permite la penetración anestésica de la capa queratinizada de la piel, produciendo entumecimiento localizado. Se usa comúnmente en pediatría para anestesiar la piel antes de la punción venosa para la colocación del catéter intravenoso. FUTUROS DESARROLLOS Formulaciones de liberación sostenida La provisión de analgesia o anestesia prolongada, como en el caso del tratamiento del dolor posoperatorio, se ha llevado de modo tradicional a cabo mediante la colocación de un catéter para permitir la administración continua de anestésico. Más recientemente, los esfuerzos se han centrado en los sistemas de administración de fármacos que pueden liberar anestésico de forma lenta, proporcionando así una duración prolongada sin los inconvenientes de un catéter. La administración de liberación sostenida tiene la ventaja potencial adicional de reducir el riesgo de toxicidad sistémica. El trabajo preliminar que encapsula el anestésico local en microesferas, liposomas y otras micropartículas ha establecido una prueba de concepto, aunque los problemas de desarrollo significativos, así como las preguntas sobre la posible toxicidad tisular, aún no se han resuelto. Agentes menos tóxicos; agentes más selectivos Se ha demostrado claramente que la neurotoxicidad anestésica no es el resultado del bloqueo del canal de sodio dependiente de voltaje. Por tanto, el efecto y la toxicidad tisular no están mediados por un mecanismo común, lo que establece la posibilidad de desarrollar compuestos con índices terapéuticos considerablemente mejores. Además, se está explorando una neosaxitoxina, una biotoxina de canal de sodio del sitio 1, como un método para proporcionar un bloqueo prolongado, con el objetivo de evitar la necesidad de colocación de catéter e infusión anestésica continua. Como se discutió antes, la identificación y subclasificación de familias de canales de sodio neuronales han estimulado la investigación dirigida al desarrollo de bloqueadores de canales de sodio más selectivos. La distribución neuronal variable de estas isoformas y el papel único que desempeñan algunos en la señalización del dolor sugieren que el bloqueo selectivo de estos canales es factible y puede mejorar mucho el índice terapéutico de los moduladores del canal de sodio. Por ejemplo, se han identificado compuestos con especificidad para las isoformas Nav1.7 y Nav1.8 y se encuentran en la actualidad en desarrollo clínico. booksmedicos.org booksmedicos.org 472 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central RESUMEN Fármacos utilizados para anestesia local Subclase, fármaco Mecanismo de acción Efectos Aplicaciones clínicas Farmacocinética, toxicidades AMIDAS • Lidocaína Bloqueo de canales de sodio Retarda, luego bloquea, la propagación del potencial de acción Procedimientos de corta duración • bloqueos periféricos menores y mayores, tópicos (mucosos), intravenosos, infiltración, espinales, epidurales Parenteral (p. ej., bloqueo periférico, pero varía significativamente en función del sitio específico) • duración 1-2 h • 2-4 h con adrenalina • Toxicidad: excitación del sistema nervioso central (SNC) (bloqueos de alto volumen) y neurotoxicidad local • Bupivacaína Igual que la lidocaína Igual que la lidocaína Procedimientos de mayor duración (pero no se usan por vía tópica o intravenosa) Parenteral • duración 3-6 h • Toxicidad: excitación del SNC • Colapso cardiovascular (bloqueos de alto volumen) • Prilocaína, mepivacaína: como lidocaína (pero también riesgo de metahemoglobinemia con prilocaína) • Articaína: anestésico dental popular • Ropivacaína, levobupivacaína: como la bupivacaína ÉSTERES • Cloroprocaína Como la lidocaína Como la lidocaína Procedimientos muy cortos (generalmente no se usan por vía tópica o intravenosa) Parenteral • duración 30-60 min • 60-90 min con adrenalina • Toxicidad: como lidocaína • Cocaína Lo mismo que arriba, también tiene efectos simpaticomiméticos Lo mismo que arriba Procedimientos que requieren alta actividad superficial y vasoconstricción Tópico o parenteral • duración 1-2 h • Toxicidad: excitación del sistema nervioso central, convulsiones, arritmias cardiacas, hipertensión, accidente cerebrovascular • Procaína: como la cloroprocaína (pero no se usa epiduralmente) • Tetracaína: se usa principalmente para anestesia raquídea; duración 2-3 h • Benzocaína: utilizada exclusivamente para anestesia tópica P R E P A R A C I O N E S NOMBRE GENÉRICO D I S P O N I B L E S DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO Articaína Septocaína Lidocaína e hidrocortisona (parche) Benzocaína (tópica) Genérico Mepivacaína Genérico, Carbocaína Bupivacaína Genérico, Marcaína, Sensorcaína Mezcla de lidocaína y bupivacaína Duocaína Cloroprocaína Genérico, Nesacaína Genérico Mezcla eutéctica de lidocaína y prilocaína (tópica) Crema EMLA Cocaína (tópica) Dibucaína (tópica) Genérico, Nupercainal Pramoxina (tópico) Genérico, Tronotano Diclonina (pastilla tópica) Sepacol, Sucrets, Dyclone Prilocaína Citanest Emulsión lipídica intravenosa por sobredosis Intralipid Procaína Genérico, Novocaína Proparacaína (oftálmica) Genérico, Alcaína, otros Levobupivacaína Cirocaína, otros Ropivacaína Genérico, Naropin Lidocaína Genérico, Xilocaína Tetracaína Genérico, Pontocaína booksmedicos.org Genérico booksmedicos.org CAPÍTULO 26 REFERENCIAS Albright GA. 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Si se eligiera una técnica epidural para el procedimiento quirúrgico, sería necesario considerar la posibilidad de toxicidad sistémica, haciendo que la lidocaína o la mepivacaína (casi siempre con adrenalina) sean preferibles a la bupivacaína (o incluso la ropivacaína o la levobupivacaína) debido a sus mejores índices terapéuticos con respecto a la cardiotoxicidad. Sin embargo, esto no se aplica a la administración epidural para el control del dolor posoperatorio, que implica la administración de un anestésico más diluido a un ritmo más lento. Los agentes más comunes utilizados para esta indicación son bupivacaína, ropivacaína y levobupivacaína. booksmedicos.org