Farmakoloģija I Past Paper PDF (2024)

kurss ‘Farmakoloģija I’ (Medi3066-LV Transportproteīni, enzīmi un citi zāļu saistīšanās mērķi organismā LU prof., Dr.med. Baiba Jansone Farmakoloģijas katedras vadītāja Medicīnas un dzīvības zinātņu fakultāte Latvijas Universitāte 11.09.2...

kurss ‘Farmakoloģija I’ (Medi3066-LV Transportproteīni, enzīmi un citi zāļu saistīšanās mērķi organismā LU prof., Dr.med. Baiba Jansone Farmakoloģijas katedras vadītāja Medicīnas un dzīvības zinātņu fakultāte Latvijas Universitāte 11.09.2024, LU DAC https://www.istockphoto.com/mx/foto/membrana-plasm%C3%A1tica-gm518121372-89844493  Eksogēnie līgandi jeb zāļu vielas efektus organismā izraisa ietekmējot: receptorus jonu kanālus transportproteīniem (nesējproteīniem) enzīmus caur fizikālu iedarbību ķīmiskas iedarbības reakciju ietekmējot metabolos procesus pretparazītu līdzekļi, antibakteriāli līdzekļi; pretsēnīšu medikamenti; pretvīrusu medikamenti; biologiskie medikamenti, imūnos procesus ietekmējošie medikamenti (piem. vakcīnas), medikamenti, kas iedarbojas uz genomu  Receptoru cross-talk jeb Refers to the ability of a given mijiedarbība receptor, whether a cell surface receptor tyrosine kinase (Rac small GTPase), G-protein coupled receptor (GPCR), or nuclear receptor, to influence the signaling activity of a second receptor and/or its downstream cascade. Piemērs: ir pierādīts, ka receptoru savstarpējā mijiedarbība (cross-talk) ietekmē audzēja šūnu ģenēze, proliferāciju, metastāzes, nāve un angioģenēzei, jo īpaši saistītu ar augšanas faktora receptoru tirozīna kināzēm. https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-3-642-16483-5_4976 Receptoru internalizācijas vai endocitozes ceļi - receptoru kustība no plazmas membrānas uz šūnas iekšpusi Kad ligandi (neirotransmiteri vai hormoni) saistās ar receptoriem, receptori migrē uz iedobēm, kurās ir klatrīns, kas ir specializētas membrānas invaginācijas. Iedobēs esošie membrānu segmenti ātri saspiežas (receptoru izraisīta endocitoze), veidojot intracelulārus pūslīšus, kas pildīti ar receptoru-ligandu kompleksiem. Vairumā gadījumu disociētie ligandi tiek iekļauti pūslīšos, kas saplūst ar lizosomām, ar seko degradācija. Disociētie receptori: ▪ var atkārtoti cirkulēt uz šūnas virsmu, ▪ var īslaicīgi tikt izolēti intracelulārās membrānas nodalījumu vai ▪ var tikt transportēti uz lizosomām un noārdīties. Nelielu daļu no internalizēto ligandu, kas saistīti ar receptoriem, var recirkulēt uz šūnas virsmu un pēc tam atbrīvot ar retroendocitozi. Brody's Human Pharmacology, 2025  Receptoru regulācija Receptoru desensitizācija Receptori var dinamiski mainīties atkarībā no to blīvuma (skaits vienā šūnā) un to afinitātes pret zālēm un citiem ligandiem. Nepārtraukta vai atkārtota agonistu iedarbība var desensibilizēt receptorus, parasti fosforilējot serīna vai treonīna atlikumus GPCR C- gala domēnā. Receptora fosforilēšana samazina G proteīna savienojuma efektivitāti un maina saistīšanās afinitāti. Šo agonista iedarbības efektu sauc par desensibilizāciju  Receptoru regulācija Receptoru desensitizācija Nepārtraukta vai atkārtota agonistu iedarbība var desensibilizēt receptorus, parasti fosforilējot serīna vai treonīna atlikumus GPCR C-gala domēnā. Fosforilēšana arī signalizē šūnai, lai internalizētu membrānas receptoru. Ar receptora gēna internalizāciju un regulēšanu samazinās receptoru skaits uz šūnas membrānas. Šis ilgtermiņa adaptācijas process ir receptoru skaita samazināšan8ās jeb down-regulation. Receptoru regulācija Receptoru supersensitivitāte Nepārtraukta vai atkārtota antagonista iedarbība sākotnēji var palielināt receptoru reakciju, ko sauc par paaugstinātu jutību jeb supersensitivitāti. Ilgstoši iedarbojoties ar antagonistiem, receptoru skaits uz membrānas virsmas (blīvums) palielinās, pateicoties augšupregulācijai jeb up-regulation. Brenner and Stevens’ Pharmacology, 2023; https://m.blog.naver.com/leonheart15/221966783446?view=img_1  Zāļu vielu iedarbība uz transportproteīniem (nesējproteīniem) kas transporte konkrētu(s): ▪ jonu vai ▪ organisko molekulu (neirotransmiteru) caur šūnas membrānai  Na+ /Cl− ko-transporta proteīns nieru kanāliņos Na+ /Cl− ko-transporta proteīns nieru kanāliņos, ko bloķē tiazīdu (indapamīds) diurētiskie līdzekļi Palielina Na un Cl izdalīšanos, inhibējot Na/Cl ko-transporta proteīna distālajā kanāliņā. Natriurēzi var pavada kālija un bikarbonāta zudums. Indikācijas: hipertensija un sirds mazspēja https://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/thiazides  Ietekme uz neurotransmiteru reuptake procesu Reuptake process - nesējproteīni ienes neirotransmiteru, kas atrodas sinaptiskajā spraugā, atpakaļ presinaptiskajā neironā 5-HT : serotonīns SERT : neuronal plasma membrane transporter protein http://what-when-how.com/neuroscience/neurotransmitters-the-neuron-part-2/ https://www.researchgate.net/figure/Overview-of-the-molecular-mechanisms-of-5-HT-reuptake-in-the-brain-SERT-is-mostly-found_fig1_274319527  CNS traucējumi – neirotransmiters - Zāļu viela – iedarbība uz transportproteīniem (nesējproteīniem) ✓ Slimība: Depresija ✓ Neurotransmiteru sistēma: Serotonīnerģiskā sistēma (CNS) ✓ Neirotransmiters: Serotonīns (5-HT) ✓ Transportproteīns: Neuronal plasma membrane transporter protein (SERT) ✓ Zāļu grupa: Selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanās inhibitori (SSAI) jeb Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) ✓ Aktīvās vielas: citaloprāms, fluoksetīns Projekcijas no: Caudal nuclei (B1-3; B5-B8 šūnas) https://en.wikipedia.org/wiki/Serotonin_pathway https://www.researchgate.net/figure/Overview-of-the-molecular-mechanisms-of-5-HT-reuptake-in-the-brain-SERT-is-mostly-found_fig1_274319527  Endokrīnie traucējumi - signāl molekula (glikoze) - Zāļu viela – iedarbība uz transportproteīniem (nesējproteīniem) Nātrija-glikozes transporta olbaltumviela 2 (SGLT2) ekspresējas nierēs Galvenā transportviela: atbild par glikozes reabsorbciju no nieru glomerulārā filtrāta atpakaļ asinsritē ✓ Indikācija: 2. tipa diabēts ✓ Signālmolekula uz ko vērsta ietekme: glikoze (asinsritē) ✓ Transportproteīns: Nātrija-glikozes transportproteīns 2 ( SGLT2) jeb Sodium-glucose co- transporter-2 (SGLT2) ✓ Zāļu grupa: Nātrija-glikozes transportproteīna 2 inhibitori (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2) inhibitori ✓ Aktīvā viela: EMPAGLIFLOZĪNS (10 un 25 mg) https://www.pharmacodia.com/yaodu/html/v1/chemicals/0987b8b338d6c90bbedd8631bc499221.html https://www.youtube.com/watch?v=a8L8JfGHWp0 ZĀĻU VIELAS, kas selektīvi iedarbojas uz ENZĪMIEM Rang&Dale, 2020 https://www.youtube.com/watch?v=Nkp0goQG3RM https://www.youtube.com/watch?v=Nkp0goQG3RM  (a) Ciklooksigenāzes 1 un 2 enzīmu inhibitori ASPIRĪNS mazās devās (50mg; 100mg) inhibē enzīmu ciklogenāze I Antiagregants aspirīns inhibē trombocītu agregāciju asinsvados Indikācijas: pēc miokarda infarkta, pēc insulta, dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas riska samazināšanai https://www.youtube.com/watch?v=UVnQK-MWQ78  (b) Monoaminoksidāzes (MAO-B) enzīma inhibitori Monoamīnus (dopamīnu, noradrenalīnu, adrenalīnu, serotonīnu) šķeļ enzīmi: MAO (monoaminoksidāze) un COMT (katehol-O-metil-transferāze) Medikamenta aktīvā viela: SELEGILĪNS bloķē MAO-B (monoaminoksidāzi) smadzeņu audos Uzkrājas: dopamīns Indikācija: Parkinsona slimība https://www.youtube.com/watch?v=7GU2XKFTa9c  (c) HMG-CoA reduktāzes (enzīma) inhibitori Darbības mehānisms: inhibē enzīmu 3–hidroksi–3–metilglutarilkoenzīma A (HMG CoA) reduktāzi un tādejādi bloķē holesterīna sintēzi aknās un ietekmē lipīdu proporciju: pazeminot ZBLH līmeni, arī triglicerīdus, nedaudz paaugstina ABLH līmeni. Medikamenta aktīvā viela: ATORVASTATĪNS (grupa: statīni) Indikācija: hiperholesterinēmijas (aterosklerozes) ārstēšanai (u.c.) https://www.youtube.com/watch?v=2l8eyyZhXUM https://www.medscape.org/viewarticle/416521_13 (d) Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibīcija Medikamenta aktīvā viela: PERINDOPRILS (perindoprili) bloķē renīna-angiotensīna sistēmas enzīmu AKE Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI): enalaprils, perindoprils u.c. Indikācija: hipertensija (u.c.) https://www.youtube.com/watch?v=xIlaQuRaZmk https://www.racgp.org.au/afp/2013/september/aceis-for-cardiovascular-risk-reduction/  Zāļu vielu efekti caur fizikālu iedarbību Osmotiskais diurētiķis: mannitols kavē nātrija un ūdens reabsorbciju nieru proksimālajā kanāliņā kanāliņā un Henles cilpā  Zāļu vielu efekti caur ķīmisku reakciju Antacīdās vielas: Alumīnija hidroksīds, magnija hidroksīds neitralizē kuņģa skābi indikācija dispepsijas un kuņģu čūlu ārstēšanā vāji sārmi ķīmiski reaģē ar kuņģa sulas sālsskābi to neitralizējot – veidojas neitrāli sāļi (AlCl3, MgCl2) un ūdens  ZĀĻU VIELAI JĀBŪT Efektīvai Ar labu panesamību (nav izteikti nevēlamus blakusefektu) Ar definētu darbības mehānismu Ar izpētītu farmakokinētiku (vielas “liktenis organismā”) Maz lietošanas ierobežojumu (no kontraindikācijām) Pēc iespējas nenozīmīgu mijiedarbības profilu Ērti lietojamai un nerada diskomfortu uzņemot (piem., patīkamu garšu)  ZĀĻU VIELA (jeb eksogēns ligands jeb aktīvā viela) 100% specifisku vielu nav Medikamentiem ir terapeitiskais efekts un var rasties arī blakus efekti  Zāļu blakusparādības Zāļu blakusparādības jeb blakus effekti var klasificēt pēc to darbības mehānismiem un paredzamības. Tie, ko izraisa pārmērīga farmakoloģiskā aktivitāte, ir visprognozējamākie, un tos bieži vien ir visvieglāk novērst vai novērst. Viens no visizplatītākajiem veidiem ir toksicitāte, ko izraisa zāļu saistīšanās ar to pašu mērķi jeb darbības mehānisma, kas rada vēlamo farmakoloģisko reakciju, taču tā pārmērīga aktivitāte var izraisīt blakus efektus. Brenner and Stevens’ Pharmacology, 2023  Zāļu blakusparādības - uz mērķa vai mehānismu balstīta toksicitāte vai pārmērīga farmakoloģiskā aktivitāte Koncepcija ir tāda, ka bioloģiskā reakcija, ko zāles uzrāda, saistoties ar mērķi organismā, ir tāda pati, kas rada gan terapeitisko efektu, gan toksisku iedarbību. Taču zāļu toksicitāte var rasties, ja zāļu koncentrācija pārsniedz terapeitisko diapazonu. Tas var rasties sekundāri: nejaušas vai tīšas pārdozēšanas un/vai zāļu uzkrāšanās dēļ. Piemērs: smaga hipoglikēmija un/vai nāve insulīna pārdozēšanas dēļ un pārmērīga sedācija līdz komai vai nāve no morfīna pārdozēšanas. Dažas blakusparādības attīstās ātri pēc zāļu lietošanas sākuma, savukārt citas neparādās, kamēr zāles nav lietotas nedēļas vai ilgāk. Šīs blakusparādības parasti ir paredzamas, un to intensitāte ir atkarīga no devas daudzuma. https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/drug-toxicity  Ārpus-saistīšanās mērķa zāļu toksicitāte Zāļu mijiedarbība nav specifiska — saistīšanās ar alternatīvu mērķi zāļu ir toksicitātes cēlonis. Ņemot vērā mūsu pašreizējās zināšanas par bioloģiski regulējošiem ceļiem šūnās un vairāku gēnu ģimeņu (piemēram, proteīnkināžu) signālu daudzveidību, nav pārsteidzoši, ka zāles var nebūt pilnīgi specifiskas. Piemērs ir terfenadīns, kas saistās ne tikai ar H1 receptoru (izraisot vēlamo antihistamīna reakciju), bet arī ar hERG kanālu un tādējādi izraisot aritmijas. Šo saistību var novērst, veicot: selektīvāku zāļu skrīningu un tādu zāļu kandidātu izstrādi, kurām ir zemākas IC50 un Kd vērtības, jo mazāka deva dod iespēju izvairīties no būtisku blakus efektu izpausmēm. https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13223-021-00614-6; https://addictionresource.com/drugs/antihistamines/side-effects/  Zāļu nelabvēlīgā ietekme - paaugstināta jutība un imūnsistēma Otrs zāļu toksicitātes konteksts ir paaugstināta jutība un imūnās atbildes reakcijas. Koncepcija ir tāda, ka zāles (vai to metabolīti) reaģē ar proteīniem organismā, izraisot antivielas un imūnās atbildes reakcijas. Piemērs: alerģiskas reakcijas pret penicilīnu ir zināmas jau daudzus gadus. Penicilīns kā ķīmiskais savienojums nav pilnībā stabila, un tam ir potenciāls kovalenti saistīties ar proteīniem un ierosināt antivielu veidošanos. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707670/ https://pharmaceutical-journal.com/article/ld/penicillin-allergy-identification-and-management Brenner and Stevens’ Pharmacology, 2023  Vēl viena zāļu toksicitāte ir bioaktivācija Daudzas zāles tiek pārveidotas par reaktīviem produktiem (bieži sauc par (reaktīviem) “metabolītiem”). Šie savienojumi modificē proteīnus, ar kurām tie reaģē, un rada toksicitāti. Viena teorija ir tāda, ka modificētie svarīgie regulējošie vai citi proteīni, zaudē savu funkciju. Vēl viena iespējamība - modificētie proteīni var izraisīt arī papildus imūnās toksicitātes atbildi. Zāļu analīze uzņēmumā Bristol-Myers Squibb norādīja, ka “metabolisms” bija problēma 28% gadījumu, kad zāļu kandidāti tika izņemti no izstrādes. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707670/  Idiosinkrātisku reakciju toksicitāte Idiosinkrātisks nozīmē “indivīds”, un tie ir reti gadījumi (1/103 līdz 1/104 personām), tie nav labi izprotami. Piemērs: Penicilīni var izraisīt anafilaksi (ģeneralizētu reakciju) – dzīvībai bīstamu stāvokli, ko raksturo reibonis, apgrūtināta elpošana, mēles vai rīkles pietūkums, krampji, ļoti zems asinsspiediens, vemšana, caureja un vēdera krampji. Šādas reakcijas ir ļoti problemātiskas, jo tikai dažos dzīvnieku modeļos tās atklājas. Zemās sastopamības biežuma dēļ šādas nevēlamās blakusparādības ir grūti atklāt pat lielos klīniskajos pētījumos. Tomēr ar plaši lietotām zālēm, kurām var izrakstīt miljoniem recepšu, pat 1/104 biežums var radīt simtiem problēmu. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707670/; https://www.pharmacy180.com/article/type-b-or-idiosyncratic-adverse-drug-reactions-3075/  Paldies par uzmanību Produktīvu studiju procesu un gatavošanas pārbaudes darbam