Mutasyonlar ve Mutagenler PDF

Mutasyonların proteinlerin işlevine etkileri İşlevin artması Gain of function 1. Fonksiyonun artması, missense Örnek, Akondroplazi: FGFR3 (fibroblast büyüme faktör reseptör 3) ligand (FGF) yokluğunda bile aktif kalır ve kondrosit proliferasyonunu inhibe eder. Mutasyonların proteinlerin işlevine etki...

Mutasyonların proteinlerin işlevine etkileri İşlevin artması Gain of function 1. Fonksiyonun artması, missense Örnek, Akondroplazi: FGFR3 (fibroblast büyüme faktör reseptör 3) ligand (FGF) yokluğunda bile aktif kalır ve kondrosit proliferasyonunu inhibe eder. Mutasyonların proteinlerin işlevine etkileri İşlevin artması Gain of function 2. Miktarın artması, duplication Örnek, Charcot-Marie-Tooth tip 1: Periferik sinir dejenerasyonu hastalığı. PMP22 (periferal miyelin protein 22) geninin duplikasyonu sonucu ortaya çıkıyor. Mutasyonların proteinlerin işlevine etkileri Farklı bir işlev kazanma Missense Örnek, Orak hücre anemisi: Hemoglobin oksijen taşıyor ancak, oksijeni boşalttığında agrege olarak eritrositleri deforme ediyor. Mutasyonların proteinlerin işlevine etkileri Yanlış zamanda ve yanlış yerde bulunma Genin düzenleyici bölgesini etkileyen mutasyonlar Gama globin gen ekspresyonunun post natal dönemde de devam etmesi (Hereditary persistence of fetal hemoglobin) Onkogenler: Normalde hücre proliferasyonu için gerekli onkogenler yanlış hücrede eksprese olmaya başladığında kansere neden oluyorlar. Fenotipi etkileyen faktörler Allelik heterojenite Lokus heterojenitesi Modifiye edici genler Fenotipi etkileyen faktörler Allelik heterojenite 1. Aynı gende oluşan farklı mutasyonlar farklı hastalıklara neden olabilir Örnek, Tirozin Kinaz Reseptör genindeki mutasyonlar farklı Hirschchsprung hastalığı Tiroid ve adrenal bezlerinin kanseri Fenotipi etkileyen faktörler Allelik heterojenite 2. Aynı gende oluşan farklı mutasyonlar hastalığın farklı şiddetlerde görülmesine neden olabilir Beta talasemi (beta globin geni) gln39X mutasyonu (gln (CAG ߺ talasemi dur) UAG) IVS1 110G>A mutasyonu ß+ talasemi Fenotipi etkileyen faktörler Lokus heterojenitesi Birden fazla gen tek başına benzer klinik fenotipten sorumlu olabilir. Bu durumda, aynı hastalık OD, OR, X e bağlı, mitokondrial kalıtım gibi farklı geçişler gösterebilir. Retinitis pigmentosa Sağırlık Fenotipi etkileyen faktörler Modifiye edici genler İki kişi bir hastalık için aynı mutasyonları taşısa da hastalığın şiddeti farklı olabilir. Bu durumda çevre faktörlerinin yanı sıra modifiye edici genlerin varlığı düşünülmektedir. Bu genlerin bazı polimorfik yapıları diğer mutant genin varlığında hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir. Aynı mutant genotip Neden farklı fenotip ? ? ? Bu konuda iki farklı oluşumdan söz ediliyor - Penetrans azlığı - Ekspresivite değişkenliği (Aile ağacı çizimlerini zorlaştıran, risk hesaplamalarını karmaşıklaştıran bir durum). Aynı mutant genotip Neden farklı fenotip ? ? ? Penetrans Belli bir genotipte olan bireylerin bu genotipten beklenen fenotipi yansıtma oranına penetrans denir. Genotipten beklenen fenotipi yansıtmama nedenleri: Modifiye edici genlerin varlığı Süpresör genlerin varlığı Çevre faktörlerinin etkisi Aynı mutant genotip Neden farklı fenotip ??? Ekspresivite Belli bir genotipin fenotipe yansıma ölçüsüne ekspresivite denir. Nedenleri Allelik heterojenite Çevre faktörleri MUTAJENLER Mutagenler 1. Fiziksel Mutagenler. Sıcaklık, manyetik ve elektriksel alan, UV, proton, nötron ışınlamaları gibi etkenler. Genellikle, baz çifti değişimlerine yol açarlar. Örneğin sıcaklığın her 100C yükseltilmesiyle organizmalarda mutasyon oranı ~ 5 kat artar. X ve γ ışınları gibi iyonlaştırıcı ışınlar kuvvetli fiziksel mutagenlerdir. Çoğunlukla büyük bazen de nokta mutasyonlar meydana getirirler. İyonize Radyasyon (X ve γ ışınları) DNA’da (onarımı çok zor olan) çift iplik kırıkları oluşturur DNA omurgasındaki deoksiribozların etkiler Deoksiribozlarla etkileşime girecek, reaktif oksijen türlerinin üretimine yol açar (dolaylı etki) (Hücreler replikasyon yapmak için yapısı bozulmamış kromozomlara gereksinim duydukları için) iyonlaştırıcı ışınlamalar kanser tedavisinde hızlı çoğalan hücreleri öldürmek için kullanılırlar !!! İyonize Radyasyon (X ve γ ışınları) DNA tek zinciri ya da her iki zinciri de kırılır. Kromozomlarda delesyonlar vb. yeniden düzenlenmeler meydana gelir. DNA’nın kendi üzerine katlanması veya proteinlerle çapraz bağlar kurmasına neden olabilir. Depürinasyonlara neden olur. Bu hasarların derecesi radyasyonun total dozuna bağlıdır. 2. Kimyasal Mutagenler. Kalıcı değişimlere yol açarlar. Kimyasal mutagenlerin çeşitli tipleri : a. Bazların Yapısını Değiştiren Kimyasal Maddeler. Bazı kimyasal maddeler, hücrenin yaşam çevriminin herhangi bir evresinde, DNA’yı doğrudan etkileyerek bazların kimyasal yapısını değiştirebilirler.  Yeni oluşan bazların replikasyon sırasındaki kalıp özelliklerinin değişimi (yanlış eşleşme). Sonucun mutasyon biçiminde ortaya çıkması için replikasyon gerekli. Bazlarda kimyasal değişmelere yol açan bazı reaksiyonlar Mutajen Mekanizma Mutasyun türü Spontan DNA replikasyonu ve tamir hataları, nükleotidlerin spontan modifikasyonu Bütün mutasyon türlerinde görülür. UV radyasyon Pirimidin dimerleri oluşur G-C A-T tranzisyonuframe-shift mutasyonları, delesyonlara neden olur. 2-aminopurin (2AP) Baz analog A-T G-C ve G-C A-T tranzisyonu Brom urasil Baz analog G-C A-T ve A-T G-C tranzisyonu Hydroxylamine (NH2OH) Alkilleyici ajanlar İn-vitro koşullarda G-C  A-T tranzisyonu Araya giren moleküller DNA’daki purin veya pirimidin bazlarını yassılaştırmak üzere bağlanan, birkaç polisiklik halka içeren yassı moleküller. Örneğin, proflavin, akridin ve etidyum bir (bazen birkaç) baz çiftinde eklenmelere veya kaybolmalara neden olurlar  çerçeve kayması mutasyonlar. Eklenme. Örneğin, replikasyon sırasında DNA polimerazın araya girmiş molekülün karşısına fazladan nukleotid sokması. Kaybolma. Araya girmiş molekülün varlığıyla kalıpta meydana gelen bir bükülmenin, polimerazın bir nukleotidi atlayarak geçmesine neden olması. 3. Baskılayıcı Mutasyon (Supresyon) Bir ileri mutasyonun fenotipteki etkilerini ortadan kaldırabilen mutasyon. Geriye dönüş sadece fenotipik (!) Baskılayıcı mutasyonu taşıyan gen (baskılayıcı gen, supressör) Baskılayıcı mutasyon ilk (ileri) mutasyonun bulunduğu genin içinde veya dışında meydana gelebilir. tRNA’daki mutasyonun bir anlamsız kodon mutasyonunu baskılaması