1.5. Colinergicos y anticolinergicos PDF

MEDIADORES QUÍMICOS Transmisión colinérgica SECCIÓN 2 13 de la ACh liberada por las terminaciones parasimpáticas posganglionares, con dos excepciones destacadas: RESUMEN En este capítulo se aborda fundamentalmente la transmisión colinérgica periférica, así como la forma en que los fármacos pued...

MEDIADORES QUÍMICOS Transmisión colinérgica SECCIÓN 2 13 de la ACh liberada por las terminaciones parasimpáticas posganglionares, con dos excepciones destacadas: RESUMEN En este capítulo se aborda fundamentalmente la transmisión colinérgica periférica, así como la forma en que los fármacos pueden alterarla. Se describen los distintos tipos de receptores de acetilcolina (ACh) y sus funciones, así como la síntesis y la liberación de este transmisor. Este capítulo trata, igualmente, de los fármacos que actúan en los receptores de ACh, muchos de los cuales tienen aplicaciones en la clínica. En los capítulos 39 y 40 se analizan los mecanismos colinérgicos en el sistema nervioso central (SNC) y sus repercusiones en la demencia. 1. La ACh produce una vasodilatación generalizada, aun cuando la mayoría de los vasos sanguíneos carecen de inervación parasimpática. Este es un efecto indirecto: la ACh (como muchos otros mediadores) actúa sobre las células del endotelio vascular liberando óxido nítrico (v. capítulo 20), que relaja el músculo liso. No se conoce bien la función fisiológica de este efecto, ya que normalmente la ACh no está presente en la sangre circulante. 2. La ACh estimula la secreción de las glándulas sudoríparas, que están inervadas por fibras colinérgicas del sistema simpático (v. tabla 12.1). ACCIONES MUSCARÍNICAS Y NICOTÍNICAS DE LA ACETILCOLINA Las acciones nicotínicas corresponden a las de la ACh sobre los ganglios autónomos de los sistemas simpático y parasimpático, la placa motora del músculo voluntario y las células secretoras de la médula suprarrenal. ! El descubrimiento de la actividad farmacológica de la ACh tuvo lugar, paradójicamente, al estudiar las glándulas suprarrenales; se sabía que los extractos suprarrenales elevaban la presión arterial debido a que contenían adrenalina. En 1900, Reid Hunt observó que después de extraer la adrenalina de las muestras, estas inducían un descenso de la presión arterial en vez de elevarla. Atribuyó tal descenso al contenido de colina, pero posteriormente llegó a la conclusión de que el responsable debía de ser un derivado más potente de la colina. Junto con Taveau, investigó una serie de derivados de la colina y descubrió que la ACh ejercía un efecto sobre la presión arterial del conejo unas 100.000 veces más potente que el de la colina. Aunque los estudios de Hunt indicaron la presencia de la ACh en los tejidos, en aquellos momentos no se comprendió su función fisiológica y quedó como una curiosidad farmacológica hasta que en los años treinta Loewi, Dale y otros descubrieron su función como transmisor. En un estudio sobre las acciones farmacológicas de la ACh llevado a cabo en 1914, Dale distinguió dos tipos de actividad, que denominó muscarínica y nicotínica, porque mimetizaban, respectivamente, los efectos de la inyección de la muscarina, principio activo de la seta venenosa Amanita muscaria, y de la nicotina. Las acciones muscarínicas se corresponden con las de la estimulación parasimpática, tal como se muestra en la tabla 12.1. Después de bloquear los efectos muscarínicos con atropina, dosis superiores de ACh originan otra serie de efectos, muy parecidos a los de la nicotina: • Estimulación de todos los ganglios autónomos. • Estimulación de los músculos voluntarios. • Secreción de adrenalina por la médula suprarrenal. En la figura 13.1 se muestran las acciones muscarínicas y nicotínicas de la ACh. Dosis pequeñas y medianas de ACh producen un descenso pasajero de la presión arterial debido a una vasodilatación arterial y una ralentización del corazón, unos efectos muscarínicos que anula la atropina. Una dosis superior de ACh administrada tras la atropina produce efectos nicotínicos: un ascenso inicial de la presión arterial, por la estimulación de los ganglios simpáticos y la consiguiente vasoconstricción, y un ascenso secundario como consecuencia de la secreción de adrenalina. La clasificación farmacológica de Dale coincide prácticamente con las principales funciones fisiológicas de la ACh en el organismo. Las acciones muscarínicas corresponden a las © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos RECEPTORES DE ACETILCOLINA Aunque el propio Dale descartó el concepto de los receptores como sofisma más que como ciencia, su clasificación funcional ha constituido la base para la distinción de los dos tipos fundamentales de receptores colinérgicos (v. capítulo 3). RECEPTORES NICOTÍNICOS Los receptores nicotínicos de ACh (nAChR) se subdividen en tres clases fundamentales: musculares, ganglionares y del SNC; la composición de sus subunidades se resume en la tabla 13.1. Los receptores musculares se localizan exclusivamente en la unión neuromuscular esquelética, los ganglionares se encargan de la transmisión en los ganglios simpáticos y parasimpáticos, y los del SNC se encuentran dispersos por el encéfalo y tienen una composición molecular y una distribución muy heterogéneas (v. capítulo 39). La mayor parte de los nAChR en el SNC tienen una localización presináptica y actúan facilitando o inhibiendo la liberación de otros mediadores, como el glutamato y la dopamina. ! Todos los nAChR son estructuras pentaméricas que actúan como canales iónicos controlados por ligandos (v. capítulo 3). Las cinco subunidades que forman el complejo receptor-canal son de estructura parecida y hasta la fecha se han identificado y clonado 17 miembros diferentes de esta familia, denominados ! (10 tipos), " (4 tipos), #, $ y ε (uno de cada). Cada una de las cinco subunidades posee cuatro dominios transmembrana en hélice, y una de esas hélices (M2) de cada subunidad configura el poro central (v. capítulo 3). Salvo uno, todos los subtipos de nAChR contienen subunidades ! y "; la excepción es el subtipo (!7)5, que se encuentra fundamentalmente en el cerebro (capítulo 39). El receptor muscular adulto tiene la composición (!1)2/"1$ε, mientras que el principal subtipo ganglionar es (!3)2("4)3. Los dos lugares de unión para la ACh (deben ocuparse ambos para que se abra el canal) residen en la superficie de contacto entre los dominios extracelulares de cada una de las subunidades ! y su vecina. La diversidad de la familia de receptores nicotínicos (v. detalles en Kalamida et al., 2007) descubiertos en los estudios de clonación de los años ochenta pilló algo desprevenidos a los farmacólogos. Aunque estos sabían que las sinapsis neuromusculares y ganglionares eran farmacológicamente diferentes y sospechaban que las sinapsis booksmedicos.org 155 13 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Fig. 13.1 Experimento de Dale que demuestra que la acetilcolina (ACh) produce dos tipos de efectos sobre la presión arterial del gato. Se registró la presión arterial de un gato espinal con un manómetro de mercurio. [A] La ACh induce un descenso de la presión arterial debido a la vasodilatación que produce. [B] Una dosis superior origina además bradicardia y provoca un descenso mayor. [A] y [B] son efectos muscarínicos. [C] Tras la administración de atropina (antagonista muscarínico), la misma dosis de ACh no produce ningún efecto. [D] Todavía bajo la influencia de la atropina, una dosis muy superior de ACh induce un aumento de la presión arterial (por estimulación de los ganglios simpáticos), acompañado de taquicardia y seguido de un incremento secundario (por la liberación de adrenalina en la glándula suprarrenal). Estos efectos obedecen a su acción sobre los receptores nicotínicos. (Tomado de Burn JH 1963 Autonomic Pharmacology. Blackwell, Oxford.) Tabla 13.1 Subtipos de receptores colinérgicos nicotínicosa Tipo muscular Principal forma molecular Tipo ganglionar (!1)2"1$ε (forma adulta) (!3)2("2)3 Tipos del SNC (!4)2("2)3 (!7)5 – Localización Unión neuromuscular sináptica principal esquelética: fundamentalmente postsináptica Ganglios autónomos: fundamentalmente postsináptica Muchas regiones encefálicas: pre- y postsináptica Muchas regiones encefálicas: pre- y postsináptica – Respuesta de la membrana Excitación Aumento de la permeabilidad catiónica (fundamentalmente a Na+, K+) Excitación Aumento de la permeabilidad catiónica (fundamentalmente a Na+, K+) Excitación pre- y postsináptica Aumento de la permeabilidad catiónica (fundamentalmente a Na+, K+) Excitación pre- y postsináptica Aumento de la permeabilidad catiónica El receptor (!7)5 induce una entrada importante de Ca2+, lo que desencadena la liberación de transmisor Agonistas Acetilcolina Carbacol Suxametonio Acetilcolina Carbacol Nicotina Epibatidina Dimetilfenil-piperacinio Nicotina Epibatidina Acetilcolina Citisina Vareniclinab Epibatidina (!4)2("2)3 es Dimetilfenil-piperacinio el «receptor Vareniclinab de nicotina» en el cerebro (v. capítulo 39) Antagonistas Tubocurarina Pancuronio Atracurio Vecuronio !-bungarotoxina "-conotoxina Mecamilamina Trimetafán Hexametonio !-conotoxina Mecamilamina Metil-licaconitina !-bungarotoxina !-conotoxina Metil-licaconitina a 156 Observaciones Esta tabla incluye solo los subtipos principales que se expresan en los tejidos de mamíferos. Se expresan algunos otros subtipos en determinadas regiones encefálicas y también en el sistema nervioso periférico y en tejidos no neuronales. Para más detalles, véanse el capítulo 39 y la revisión de Kalamida et al. (2007). b La vareniclina es un fármaco de introducción reciente aplicado en tratamiento para dejar de fumar. Actúa como agonista parcial de los receptores (!4)2("2)3 y como agonista puro de los receptores (!7)5 (v. capítulo 49). booksmedicos.org TRANSMISIÓN COLINÉRGICA colinérgicas del SNC podían ser también diferentes, la magnitud real de esa diversidad es muy superior y su importancia funcional se va manifestando poco a poco. Las diferentes acciones de los agonistas y antagonistas sobre las sinapsis neuromusculares, ganglionares y cerebrales tienen una gran importancia práctica y reflejan fundamentalmente las diferencias entre los nAChR musculares y neuronales (v. tabla 13.1). RECEPTORES MUSCARÍNICOS Los receptores muscarínicos (mAChR) son receptores acoplados habitualmente a proteínas G (v. capítulo 3); se han caracterizado cinco subtipos moleculares (M1-M5). Los miembros impares del grupo (M1, M3, M5) se acoplan a Gq para activar la vía de inositol fosfato (capítulo 3), mientras que los receptores de número par (M2, M4) abren canales de potasio (KATP) y causan hiperpolarización de la membrana, además 13 de actuar a través de G i para inhibir la adenilato ciclasa y reducir así el AMPc intracelular. Ambos grupos activan la vía de la MAP cinasa. La localización y la farmacología de estos subtipos se resumen en la tabla 13.2. Los receptores M1 («neuronales») se suelen localizar en el SNC, en neuronas periféricas y en las células parietales gástricas. Intervienen en efectos excitadores, como la excitación muscarínica lenta mediada por la ACh en los ganglios simpáticos (capítulo 12) y las neuronas centrales. Esta excitación se debe a una reducción de la conductancia de K+, que despolariza la membrana. La deficiencia cerebral de este tipo de efecto mediado por la ACh podría estar relacionada con la demencia (v. capítulo 40), si bien los ratones transgénicos defectivos para M1 solo presentan una alteración cognitiva leve (v. Wess et al., 2007). Los receptores M1 potencian también la secreción gástrica tras la estimulación vagal (v. capítulo 30). Los receptores M2 («cardíacos») se localizan en el corazón y también en las terminaciones presinápticas de las neuronas Tabla 13.2 Subtipos de receptores muscarínicosa M1 («neuronal») M2 («cardíaco») Localizaciones principales Ganglios autónomos Corazón: aurícula SNC: muy (incluidos distribuido los ganglios intramurales del estómago) Glándulas: salivales, lagrimales, etc. Corteza cerebral Respuesta celular ↑ IP3, DAG Despolarización Excitación (ppse lento) ↓ Conductancia K+ Respuesta funcional Excitación del SNC (¿mejora de la función cognitiva?) Secreción gástrica Agonistas no selectivos (v. también tabla 13.3) M4 SNC Glándulas exocrinas: gástricas (células parietales secretoras de ácido), salivales, etc. Músculo liso: tubo digestivo, ojo, vías respiratorias, vejiga Vasos sanguíneos: endotelio M5 SNC: expresión muy localizada en la sustancia negra Glándulas salivales Iris/músculo ciliar ↓ AMPc ↑ IP3 Inhibición Estimulación ↓ Conductancia ↑ [Ca2+]i de Ca2+ ↑ Conductancia de K+ ↓ AMPc Inhibición ↑ IP3 Excitación Inhibición cardíaca Inhibición neuronal Efectos muscarínicos centrales (p. ej., temblores, hipotermia) Estímulo de la locomoción Desconocida Secreción gástrica, salival Contracción de músculo liso gastrointestinal Acomodación ocular Vasodilatación Acetilcolina Carbacol Oxotremorina Pilocarpina Betanecol Cevimelina Agonistas selectivos McNA343 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. M3 («glandular/ de músculo liso») Antagonistas no selectivos (v. también tabla 13.5) Atropina Dicicloverina Tolterodina Oxibutinina Ipratropio Antagonistas selectivos Pirencepina Toxina de serpiente mamba MT7 Galamina (v. texto) Darifenacina Toxina de serpiente mamba MT3 a Esta tabla incluye solo los subtipos predominantes que se expresan en los tejidos de mamíferos. Para más detalles, véanse capítulo 39 y la revisión de Kalamida et al. (2007). DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de inositol; ppse, potencial postsináptico excitador; SNC, sistema nervioso central. Los fármacos con aplicación clínica están en negrita. booksmedicos.org 157 13 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS periféricas y centrales. Ejercen efectos inhibidores, fundamentalmente al incrementar la conductancia de K+ e inhibir los canales del calcio (v. capítulo 4). La activación de los receptores M2 es la responsable de la inhibición vagal del corazón, así como de la inhibición presináptica en el SNC y la periferia (capítulo 12). De igual modo, se coexpresan junto a los receptores M3 en el músculo liso visceral e intervienen en el efecto estimulador de los agonistas muscarínicos sobre el músculo liso de diversos órganos. Los receptores M3(«glandulares/del músculo liso») producen sobre todo efectos excitadores, como la estimulación de las secreciones glandulares (salivales, bronquiales, sudoríparas, etc.) y la contracción del músculo liso visceral. Los receptores M3 median también la relajación del músculo liso (fundamentalmente vascular), debida a la liberación de óxido nítrico a partir de las células endoteliales vecinas (capítulo 20). Los receptores M1, M2 y M3 se localizan también en zonas concretas del SNC (v. capítulo 39). Los receptores M4 y M5 se limitan esencialmente al SNC y no se conoce bien su función, aunque los ratones carentes de estos receptores sí muestran alteraciones del comportamiento (Wess et al, 2007). Recientemente, se ha descubierto que la secreción de citocinas a partir de linfocitos y otras células está regulada por los receptores M1 y M3, mientras que los receptores M2 y M4 afectan a la proliferación celular en diversas situaciones, lo que abre la posibilidad de nuevas indicaciones terapéuticas para los ligandos del receptor muscarínico (v. Wessler y Kirkpatrick, 2008). La región donde se une el agonista se halla altamente conservada en los diferentes subtipos, por lo que los intentos de desarrollar agonistas y antagonistas selectivos tienen un éxito limitado. La mayoría de los agonistas son poco selectivos, pero dos compuestos experimentales, el McNA343 y la oxotremorina, muestran selectividad por los receptores M1; el carbacol es relativamente inactivo en estos receptores. La cevimelina, un agonista selectivo del receptor M3, se usa para mejorar la secreción salival y lagrimal en el síndrome de Sjögren, un trastorno autoinmunitario caracterizado por sequedad de boca y ojos. Es posible que nuevos ligandos alostéricos de los mAChR, dirigidos a sitios que no se corresponden con el dominio de unión al agonista (v. capítulo 3, fig. 3.7), permitan una mejor selectividad de subtipo para estos importantes moduladores alostéricos (v. Conn et al., 2009). Los antagonistas poseen más selectividad. Aunque la mayoría de los antagonistas muscarínicos clásicos (p. ej., atropina, hioscina) no son selectivos, la pirencepina (usada antaño para la úlcera péptica) es selectiva de los receptores M1, y la darifenacina (empleada en la incontinencia urinaria en adultos con inestabilidad del músculo detrusor, conocida como «vejiga hiperactiva») es selectiva de los receptores M3. La galamina, utilizada anteriormente como bloqueante neuromuscular, también es un antagonista selectivo, aunque débil, del receptor M2.1 Se ha descubierto que las toxinas del veneno de la mamba verde son antagonistas muy selectivos de los mAChR (v. tabla 13.2). FISIOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA Nicholls et al. (2012) han descrito detalladamente la fisiología de la neurotransmisión colinérgica. En la figura 13.2 se representan las principales vías por las que los fármacos pueden alterar la transmisión colinérgica. 1 158 A diferencia de la mayor parte de los otros agonistas, la galamina actúa alostéricamente (es decir, en una localización diferente del lugar de unión a la ACh). Receptores de acetilcolina • Se subdividen fundamentalmente en los subtipos nicotínico (nAChR) y muscarínico (mAChR). • Los nAChR se acoplan directamente a canales catiónicos y median la transmisión sináptica excitadora rápida en la unión neuromuscular, los ganglios autónomos y diversos lugares del sistema nervioso central (SNC). Los nAChR musculares y neuronales se diferencian por su estructura molecular y por su farmacología. • Tanto los nAChR como los mAChR pueden ser pre y postsinápticos y regulan la liberación de transmisor. • Los mAChR son receptores acoplados a proteínas G y producen los siguientes efectos: – Activación de la fosfolipasa C (y, por consiguiente, formación de trifosfato de inositol y diacilglicerol como segundos mensajeros). – Inhibición de la adenilato ciclasa. – Activación de los canales de potasio o inhibición de los canales de calcio. • Los mAChR median los efectos colinérgicos en las sinapsis parasimpáticas posganglionares (fundamentalmente en el corazón, el músculo liso y las glándulas) y contribuyen a la excitación ganglionar. Se encuentran en muchas partes del SNC. • Existen tres tipos de mAChR: – Receptores M1 («neuronal»), que originan una excitación ganglionar lenta; son bloqueados selectivamente por la pirencepina. – Receptores M2 («cardíaco»), que reducen la frecuencia y la fuerza de contracción (fundamentalmente auricular) y median también la inhibición presináptica: son bloqueados selectivamente por la galamina. – Receptores M3 («glandular»), que inducen secreción, contracción del músculo liso visceral y relajación vascular. La cevimelina es un agonista M3 selectivo. • Otros dos subtipos moleculares de mAChR, M4 y M5, se localizan principalmente en el SNC. • Todos los mAChR son activados por la ACh y bloqueados por la atropina. Existen también agonistas y antagonistas selectivos de los diferentes subtipos. SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA La ACh se sintetiza en las terminaciones nerviosas a partir de la colina, que es introducida en la terminación nerviosa por un transportador específico (capítulo 12), parecido al que opera con muchos transmisores. La diferencia con otras sinapsis radica en que transporta colina (el precursor), en lugar de ACh, de modo que no es importante para la finalización del efecto del transmisor. La concentración normal de colina en la sangre y los líquidos corporales es de 10 %mol/l, aproximadamente, pero aumenta a 1 mmol/l en la proximidad inmediata de las terminaciones nerviosas colinérgicas, una vez que se hidroliza la ACh liberada. Normalmente, las terminaciones nerviosas recuperan más del 50% de esta colina. La colina libre en el interior de la terminación nerviosa es acetilada por una enzima citosólica, la colina acetiltransferasa (CAT), que transfiere el grupo acetilo de la acetil coenzima A. El proceso limitante de la velocidad en la síntesis de ACh parece ser el transporte de colina, determinado por la concentración extracelular de colina y, por tanto, ligado a la velocidad a la que se está liberando ACh (v. fig. 13.2). En las terminaciones nerviosas presinápticas se encuentra la colinesterasa, de modo que la booksmedicos.org TRANSMISIÓN COLINÉRGICA 13 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fig. 13.2 Acontecimientos y lugares de acción de los fármacos en una sinapsis colinérgica nicotínica. Se aprecia cómo actúa la acetilcolina (ACh) sobre un receptor nicotínico postsináptico que controla un canal catiónico (p. ej., en la sinapsis neuromuscular o ganglionar) y también sobre un receptor nicotínico presináptico, que favorece la liberación de ACh durante la actividad sináptica mantenida. La terminación nerviosa contiene además colinesterasa; cuando se inhibe esta enzima, aumenta la cantidad de ACh libre y la velocidad de salida de la ACh con el transportador de colina. En condiciones normales, esta salida de ACh es insignificante. En las uniones colinérgicas muscarínicas (p. ej., el corazón, el músculo liso, las glándulas exocrinas), tanto los receptores postsinápticos como los presinápticos (inhibidores) son de tipo muscarínico. AcCoA, acetil coenzima A; AChE, acetilcolinesterasa; CAT, colina acetiltransferasa; CoA, coenzima A. ACh se hidroliza y resintetiza continuamente. Si se inhibe la colinesterasa de las terminaciones nerviosas, se acumula en el citosol un «excedente» de ACh, que no puede ser liberado por los impulsos nerviosos (aunque puede salir mediante el transportador de la colina). Sin embargo, la mayor parte de la ACh sintetizada es empaquetada en vesículas sinápticas, en las que alcanza una concentración muy alta (cerca de 100 mmol/l) y de donde se libera por exocitosis inducida por la entrada de Ca2+ en la terminación nerviosa (v. capítulo 4). Las vesículas colinérgicas acumulan ACh activamente por medio de un transportador específico que pertenece a la familia de transportadores amínicos descritos en el capítulo 12. La acumulación de ACh guarda relación con el intenso gradiente electroquímico para H+ que existe entre los orgánulos intracelulares ácidos y el citosol; el vesamicol, un fármaco experimental, bloquea selectivamente este proceso. Tras su liberación, la ACh difunde a través de la hendidura sináptica y se une a receptores presentes en la célula postsináptica. Parte de la misma sucumbe en el camino debido a la hidrólisis por parte de la acetilcolinesterasa (AChE), una enzima unida a la membrana basal que se encuentra entre las membranas pre- y postsináptica. En las sinapsis colinérgicas rápidas (p. ej., las sinapsis neuromusculares y ganglionares), pero no en las lentas (músculo liso, células glandulares, corazón, etc.), la ACh liberada se hidroliza con gran rapidez (en menos de 1 ms), de modo que solo actúa muy brevemente. ! En la unión neuromuscular, que es una sinapsis muy especializada, un solo impulso nervioso libera unas 300 vesículas sinápticas (en total, unos 3 millones de moléculas de ACh) de las terminaciones nerviosas que inervan una sola fibra muscular, que contiene en total unos 3 millones de vesículas sinápticas. Aproximadamente 2 millones de moléculas de ACh se combinan con los receptores, de los que hay unos 30 millones en cada fibra muscular, y el resto se hidroliza sin alcanzar ningún receptor. Las moléculas de ACh permanecen unidas a los receptores durante unos 2 ms, por término medio, y se hidrolizan rápidamente tras disociarse, de manera que no pueden combinarse con un segundo receptor. Debido a esto, la acción del transmisor es muy rápida y breve, lo que es muy importante para una sinapsis que debe inducir respuestas musculares muy rápidas y que puede tener que transmitir señales a frecuencia elevada con gran precisión. Las células musculares son mucho mayores que las neuronas y necesitan mucha más corriente sináptica para generar un potencial de acción. Por consiguiente, todos los procesos químicos se desarrollan a una booksmedicos.org 159 13 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS escala superior a la de una sinapsis neuronal: el número de moléculas de transmisor en un cuanto, el número de cuantos liberados y el número de receptores activados son 10-100 veces mayores. Nuestros cerebros serían enormes, pero no muy inteligentes, si sus sinapsis reprodujeran la escala industrial de la unión neuromuscular. MODULACIÓN PRESINÁPTICA La liberación de ACh está regulada por mediadores, incluida la propia ACh, que actúan sobre receptores presinápticos, tal como se explica en el capítulo 12. En las terminaciones parasimpáticas posganglionares, los receptores M2 inhibidores participan en la autoinhibición de la liberación de ACh; otros mediadores, como la noradrenalina, también inhiben la liberación de ACh (v. capítulo 12). Por otro lado, se cree que, en la unión neuromuscular, los receptores nicotínicos presinápticos favorecen la liberación de ACh, un mecanismo que puede permitir a las sinapsis funcionar con total fiabilidad durante la actividad prolongada de alta frecuencia, mientras que, como mencionamos, los nAChR presinápticos del SNC facilitan o inhiben la liberación de otros mediadores. FENÓMENOS ELÉCTRICOS DE LA TRANSMISIÓN EN LAS SINAPSIS COLINÉRGICAS RÁPIDAS La ACh que actúa sobre la membrana postsináptica de una sinapsis nicotínica (neuromuscular o ganglionar) incrementa considerablemente su permeabilidad a los cationes, en especial a Na+ y K+, y en menor medida a Ca2+. Se produce una entrada de Na+ que despolariza la membrana postsináptica. Esta despolarización mediada por un transmisor se denomina potencial de placa motora (ppm) en la fibra muscular esquelética y potencial postsináptico excitador rápido (ppse rápido) en la sinapsis ganglionar. En una fibra muscular, el ppm localizado se extiende a las partes vecinas, excitables eléctricamente, de la fibra muscular; si su amplitud alcanza el umbral para la excitación se genera un potencial de acción, que se propaga al resto de la fibra y desencadena una contracción (capítulo 4). En una neurona, la despolarización del soma o una dendrita por el ppse rápido induce el flujo de una corriente local, que despolariza la región axónica alta de la célula en la que, si el ppse es suficientemente intenso, se genera un potencial de acción. En la figura 13.3 se aprecia que la tubocurarina, un fármaco que bloquea los receptores colinérgicos postsinápticos, reduce la amplitud de los ppse rápidos hasta que ya no se genera un potencial de acción, a pesar de que la célula puede responder todavía a los estímulos eléctricos. La mayoría de las células ganglionares reciben varios axones presinápticos, y es necesaria la actividad simultánea de más de uno para que la célula posganglionar se active (acción integradora). En la unión neuromuscular, sin embargo, cada fibra muscular solo recibe una fibra nerviosa; como en una estación repetidora de una línea de telégrafo, la sinapsis asegura una transmisión fiel 1:1 a pesar de la discordancia entre las impedancias de la delgada fibra nerviosa y la fibra muscular mucho más grande. El ppm suele tener suficiente amplitud para generar un potencial de acción; de hecho, la transmisión prosigue incluso si el ppm disminuye un 70-80% y presenta un amplio margen de seguridad, de modo que las fluctuaciones en la liberación del transmisor (p. ej., durante la estimulación repetitiva) no alteran la transmisión. ! La transmisión a través de la sinapsis ganglionar es más compleja que en la unión neuromuscular. Aunque en ambos casos el primer paso consiste en la producción de un ppm o un ppse rápido por la acción de la ACh sobre los receptores nicotínicos, en el ganglio se observa una sucesión de respuestas postsinápticas mucho más lentas: 160 • Un potencial inhibidor (hiperpolarizante) lento (ppsi lento), que dura 2-5 s. Refleja fundamentalmente un aumento de la conductancia Fig. 13.3 Transmisión colinérgica en una célula de un ganglio autónomo. Los registros se obtuvieron en una célula ganglionar parasimpática de cobaya con un microelectrodo intracelular. El artefacto al comienzo de cada trazado indica el momento de la estimulación del nervio preganglionar. La tubocurarina (TC) es un antagonista colinérgico que reduce la amplitud del potencial postsináptico excitador (ppse). En el registro [C] apenas consigue desencadenar el potencial de acción y en [D] ha descendido por debajo del umbral. Tras un bloqueo completo, la estimulación antidrómica (que no se muestra) sigue generando un potencial de acción (compárese con el bloqueo por despolarización; v. fig. 13.4). (Tomado de Blackman JG et al. 1969 J Physiol 201, 723.) de K+ mediada por los receptores M2, aunque también contribuyen otros transmisores, como dopamina y adenosina. • Un ppse lento, que dura unos 10 s. Producido por la ACh al actuar sobre los receptores M1, que cierra los canales de K+. • Un ppse lento tardío, que dura 1-2 min. Se cree que está mediado por un cotransmisor peptídico, que puede ser la sustancia P en algunos ganglios y un péptido similar a la hormona liberadora de gonadotropinas en otros (v. capítulo 12); al igual que el ppse lento, obedece a una disminución de la conductancia de K+. BLOQUEO POR DESPOLARIZACIÓN ! El bloqueo por despolarización tiene lugar en las sinapsis colinér- gicas cuando algún agonista nicotínico activa persistentemente los receptores nicotínicos excitadores, y es consecuencia de un descenso de la excitabilidad eléctrica de la célula postsináptica. Este fenómeno se explica en la figura 13.4. Al aplicar nicotina a un ganglio simpático, se activan los nAChR y la célula se despolariza, induciendo inicialmente la descarga de un potencial de acción. Después de algunos segundos, esta descarga cesa y se bloquea la transmisión. Debido a la pérdida de la excitabilidad eléctrica en ese momento, los estímulos antidrómicos tampoco consiguen generar un potencial de acción. La razón principal de la pérdida de excitabilidad eléctrica durante un período de despolarización mantenida es la inactivación (es decir, la refractariedad) de los canales de sodio sensibles al voltaje (v. capítulo 4), que dejan de abrirse en respuesta a un estímulo despolarizante de corta duración. En el experimento de la figura 13.4 se observa también un segundo tipo de efecto. Después de que la nicotina ha actuado durante algunos minutos, la célula se repolariza parcialmente y recupera su booksmedicos.org TRANSMISIÓN COLINÉRGICA 13 Transmisión colinérgica • Síntesis de acetilcolina (ACh): – Se necesita colina, que entra en la neurona por medio de transportador específico. – La colina es acetilada para formar ACh por la colina acetiltransferasa, una enzima citosólica que se encuentra solo en las neuronas colinérgicas. La acetilcoenzima A es la fuente de los grupos acetilo. • La ACh se almacena en vesículas sinápticas a concentraciones elevadas mediante un transportador. • La ACh se libera por exocitosis mediada por Ca2+. En la unión neuromuscular (UNM), un impulso nervioso presináptico libera 100-500 vesículas. • En la UNM, la ACh actúa sobre los receptores nicotínicos abriendo los canales catiónicos y produciendo una despolarización rápida (potencial de placa motora) que normalmente desencadena un potencial de acción en la fibra muscular. La transmisión en otras sinapsis colinérgicas «rápidas» (p. ej., ganglionares) es muy parecida. • En las sinapsis colinérgicas «rápidas», la ACh es hidrolizada por la acetilcolinesterasa en aproximadamente 1 ms; así un potencial de acción presináptico genera solo un potencial de acción postsináptico. • La transmisión mediada por los receptores muscarínicos es mucho más lenta y las estructuras sinápticas están peor definidas. En la mayoría de los casos, la ACh funciona como un modulador más que como un transmisor directo. • Principales mecanismos de bloqueo farmacológico: inhibición de la captación de colina, inhibición de la liberación de ACh, bloqueo de los receptores postsinápticos o los canales iónicos, despolarización postsináptica persistente. excitabilidad eléctrica; a pesar de ello, la transmisión sigue bloqueada. Este tipo de bloqueo no despolarizante secundario también se aprecia en la unión neuromuscular si se administran dosis repetidas del fármaco despolarizante suxametonio2 (v. más adelante). Parece que el principal responsable del bloqueo secundario (conocido clínicamente como bloqueo de fase II) es la desensibilización de los receptores (v. capítulo 2). Esto hace que disminuya la acción despolarizante del fármaco bloqueante, pero la transmisión sigue bloqueada debido a que los receptores están desensibilizados para la ACh. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA Como se puede ver en la figura 13.2, los fármacos pueden influir en la transmisión colinérgica actuando como agonistas o antagonistas sobre los receptores colinérgicos postsinápticos (v. tablas 13.1 y 13.2) o alterando la liberación o la destrucción de la ACh endógena. En lo que queda de este capítulo se describen los siguientes grupos de fármacos, subdivididos en función de su lugar de acción: • • • • • • 2 Agonistas muscarínicos. Antagonistas muscarínicos. Estimulantes ganglionares. Bloqueantes ganglionares. Bloqueantes neuromusculares. Anticolinesterásicos y otros fármacos que potencian la transmisión colinérgica. En EE. UU. se conoce como succinilcolina. Fig. 13.4 Bloqueo por despolarización de la transmisión ganglionar por la nicotina. [A] Sistema empleado para el registro intracelular en las células ganglionares simpáticas de rana; se observa la localización de los electrodos de estimulación (Estim.) ortodrómica (O) y antidrómica (A). La estimulación en O excita la célula a través de las sinapsis colinérgicas, mientras que la estimulación en A lo hace mediante la propagación del potencial de acción. [B] Efecto de la nicotina: (a) Registros de control. El potencial de membrana es de –55 mV (línea discontinua = 0 mV) y la célula responde a O y A. (b) Poco después de añadir la nicotina, la célula está ligeramente despolarizada y demuestra actividad espontánea, pero sigue respondiendo a O y A. (c y d) La célula se ha despolarizado aún más, a –25 mV, y produce solo un vestigio de potencial de acción. La ausencia de respuesta ante A demuestra que no se puede excitar eléctricamente. (e y f) Si persiste la presencia de la nicotina, la célula se repolariza y recupera su capacidad de respuesta ante A, pero sigue sin responder a O debido a que los receptores colinérgicos están desensibilizados por la nicotina. (Tomado de Ginsborg BL, Guerrero S 1964 J Physiol 172, 189.) FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS Relación estructura-actividad Los agonistas muscarínicos suelen recibir el nombre de parasimpaticomiméticos ya que los efectos principales que producen en un animal se parecen a los inducidos por la estimulación parasimpática. En la tabla 13.3 se indica la estructura de la acetilcolina y de los ésteres de colina relacionados. Estos actúan como agonistas en los mAChR y nAChR, pero con mayor potencia sobre los primeros (v. fig. 13.1). Actualmente solo tienen aplicación clínica el betanecol, la pilocarpina y la cevimelina. Las características fundamentales de la molécula de ACh con importancia para su actividad son el grupo amonio booksmedicos.org 161 13 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Tabla 13.3 Agonistas muscarínicos Especificidad por los receptores Muscarínicos Nicotínicos Hidrólisis por la acetilcolinesterasa Aplicaciones clínicas Acetilcolina +++ +++ +++ Ninguna Carbacol ++ +++ – Ninguna Metacolina +++ + ++ Ninguna Betanecol +++ – – Tratamiento de hipotonía vesical y gastrointestinala Muscarina +++ – – Ningunab Pilocarpina ++ – – Glaucoma Oxotremorina ++ – – Ninguna – – Síndrome de Sjögren (para aumentar la secreción salival y lagrimal) Fármaco Cevimelina Estructura ++ c a Es necesario asegurarse antes de que el cuello vesical no está obstruido. Causa de intoxicación por setas. c Selectiva para receptores M3. b cuaternario, de carga positiva, y el grupo estérico, que tiene carga negativa parcial y puede ser hidrolizado rápidamente por la colinesterasa. Las variaciones en la estructura estérica de la colina (v. tabla 13.3) reducen la sensibilidad del compuesto a la hidrólisis producida por la colinesterasa y modifican la actividad relativa sobre los receptores muscarínicos y nicotínicos. El carbacol y la metacolina tienen aplicaciones experimentales. El betanecol es un híbrido de estas dos moléculas, resistente a la hidrólisis y selectivo para los receptores muscarínicos; en ocasiones se usa en la clínica (v. cuadro clínico «Aplicaciones clínicas de los agonistas muscarínicos y los fármacos relacionados», más adelante). La pilocarpina es un agonista parcial y estimula selectivamente las glándulas sudoríparas, salivales, lagrimales y bronquiales y contrae el músculo liso del iris (v. más adelante), pero tiene efectos poco pronunciados sobre el músculo liso gastrointestinal y el corazón. 162 Efectos de los agonistas muscarínicos Es fácil comprender los principales efectos de los agonistas muscarínicos en relación con las funciones del sistema nervioso parasimpático. Efectos cardiovasculares. Podemos encontrar reducción de la frecuencia cardíaca y disminución del gasto cardíaco; este último debido a la bradicardia y al descenso de la fuerza de contracción de las aurículas (los ventrículos tienen una inervación parasimpática muy escasa y son poco sensibles a los agonistas muscarínicos). También se produce una vasodilatación generalizada (mediada por el óxido nítrico, NO; v. capítulo 20) que, junto con el descenso del gasto cardíaco, hace que la presión arterial caiga notablemente (v. fig. 13.1). En el capítulo 21 se analiza el mecanismo de acción de los agonistas muscarínicos sobre el corazón (v. fig. 21.7). Músculo liso. Por lo general, el músculo liso se contrae en respuesta directa a los agonistas muscarínicos, a diferencia del efecto indirecto mediado por el NO sobre el músculo liso vascular. Aumenta la actividad peristáltica del tubo digestivo, lo que puede provocar un dolor cólico, y también se contrae el músculo liso vesical y bronquial. Sudoración, lagrimeo, salivación y secreción bronquial. Todo esto es consecuencia de la estimulación de las glándulas exocrinas. El efecto combinado de la secreción y la constricción bronquiales puede dificultar la respiración. Efectos sobre el ojo. Estos efectos tienen una importancia clínica. Los nervios parasimpáticos del ojo inervan el músculo constrictor de la pupila, que rodea el iris, y el músculo ciliar, que modifica la curvatura del cristalino (fig. 13.5). La contracción del músculo ciliar en respuesta a la activación de los receptores muscarínicos tracciona del cuerpo ciliar hacia delante y hacia adentro, lo que relaja la tensión sobre el ligamento suspensorio del cristalino y permite que este aumente su prominencia y reduzca su distancia focal. Por consiguiente, este reflejo parasimpático es imprescindible para poder acomodar el ojo para la visión cercana. El constrictor de la pupila es importante para adaptar la pupila en respuesta a los cambios en la intensidad de la luz y también para regular la presión intraocular. Las células del epitelio que reviste el cuerpo ciliar secretan de una manera lenta y continua el humor acuoso, que drena por el conducto de Schlemm (v. fig. 13.5), que rodea el ojo cerca del borde externo del iris. Normalmente, la presión intraocular es 10-15 mmHg superior a la atmosférica, lo que mantiene el ojo ligeramente dilatado. Un aumento anormal de la presión intraocular (que provoca el trastorno patológico llamado glaucoma) puede dañar el ojo y es una de las causas evitables de ceguera más frecuentes. En el glaucoma booksmedicos.org TRANSMISIÓN COLINÉRGICA 13 Fig. 13.5 Cámara anterior del ojo; se aprecia la trayectoria de la secreción y el drenaje del humor acuoso. Tabla 13.4 Fármacos que reducen la presión intraocular Fármacoa Mecanismo Observaciones Véase capítulo Timolol, carteolol Antagonista "-adrenérgico Administrado en colirio, pero también puede originar efectos secundarios sistémicos: bradicardia, broncoconstricción 14 Acetazolamida, dorzolamida Inhibidor de la anhidrasa carbónica Acetazolamida se administra por vía sistémica Sus efectos secundarios son diuresis, pérdida de apetito, hormigueos, neutropenia Dorzolamida se emplea en colirio Sus efectos secundarios comprenden sabor amargo y sensación de quemazón 29 Clonidina, apraclonidina Agonista de receptores !2 Usado en colirio 14 Latanoprost Análogo de prostaglandinas Puede producir pigmentación ocular 17 Pilocarpina Agonista muscarínico Usado en colirio Este capítulo Ecotiopato Anticolinesterásico Usado en colirio Puede producir espasmo muscular y efectos sistémicos Este capítulo a © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. En negrita se indican los fármacos más importantes. agudo, el drenaje del humor acuoso se interrumpe cuando la pupila se dilata debido a que el tejido del iris se pliega y cierra el ángulo de drenaje, incrementando la presión intraocular. En tales circunstancias, la activación del músculo constrictor de la pupila con agonistas muscarínicos reduce la presión intraocular, aunque en un individuo normal apenas produce efectos. El aumento de la tensión del músculo ciliar que originan estos fármacos puede mejorar también el drenaje mediante una realineación de las trabéculas conjuntivas por las que atraviesa el conducto de Schlemm. Los fármacos utilizados para el tratamiento del glaucoma se resumen en la tabla 13.4. Además de estos efectos periféricos, los agonistas muscarínicos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica ejercen efectos centrales llamativos, debido sobre todo a la activación de los receptores M1 del cerebro: temblores, hipotermia y aumento de la actividad locomotora, así como una mejoría de la capacidad cognitiva (v. capítulo 40). Aplicaciones clínicas En la actualidad, son pocos los usos importantes de los agonistas muscarínicos (si bien existen esperanzas de que los nuevos agentes, más selectivos, puedan resultar aplicables a diversos trastornos del SNC). Los usos clínicos actuales se resumen en el cuadro clínico «Aplicaciones clínicas de los agonistas muscarínicos y los fármacos relacionados», más adelante. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Los antagonistas de los receptores muscarínicos (fármacos parasimpaticolíticos; tabla 13.5) son antagonistas competitivos y suelen contener en su estructura química grupos estéricos y básicos en la misma proporción que la ACh, pero poseen un grupo aromático voluminoso en lugar del grupo acetilo. La atropina y la hioscina (también llamada escopolamina), dos compuestos naturales, son alcaloides de plantas solanáceas. booksmedicos.org 163 13 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Tabla 13.5 Antagonistas muscarínicosa Compuesto Propiedades farmacológicas Observaciones Atropina Antagonista no selectivo Buena absorción oral Estimulante del SNC Alcaloide de la belladona Principales efectos secundarios: retención urinaria, xerostomía, visión borrosa Dicicloverina (diciclomina) es parecida y se usa fundamentalmente como espasmolítico Hioscina Parecidas a las de atropina Depresor del SNC Alcaloide del estramonio (también llamada escopolamina) Produce sedación; otros efectos secundarios como atropina Butilbromuro de hioscina Parecidas a las de la atropina, pero se absorbe mal y carece de efectos sobre el SNC Importante actividad como bloqueante ganglionar Derivado de amonio cuaternario Fármacos similares: metonitrato de atropina, propantelina Tiotropio Parecidas a las de metonitrato de atropina No inhibe la limpieza mucociliar de los bronquios Compuesto de amonio cuaternario Similar al ipratropio Tropicamida Parecidas a las de atropina Puede elevar la presión intraocular – Ciclopentolato Parecidas a las de tropicamida – Darifenacina Selectiva para receptores M3 Menor número de efectos secundarios Otros antagonistas muscarínicos no selectivos de uso clínico, con acciones y efectos secundarios muy similares, son oxibutinina, tolterodina, fesoterodina, solifenacina y trospio, lo que constituye un ejemplo de la política de «yo-también» de las compañías farmacéuticas. a Véanse estructuras químicas en Brunton L et al. 2006 Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edn. McGraw-Hill, New York. Aplicaciones clínicas de los agonistas muscarínicos y los fármacos relacionados • Los colirios de pilocarpina producen contracción de las pupilas (miosis) y se han empleado en el tratamiento del glaucoma (aumento de la presión intraocular). • La pilocarpina o la cevimelina, un agonista M3 selectivo, pueden utilizarse para aumentar la salivación y la secreción lagrimal en pacientes con boca u ojos secos (p. ej., después de someterse a radioterapia o en pacientes con lesiones autoinmunitarias de las glándulas salivales o lagrimales, como en el síndrome de Sjögren). • El betanecol o la distigmina (un inhibidor de la colinesterasa) se usan en la actualidad de manera ocasional como laxantes o para estimular el vaciamiento vesical). 164 La belladona (Atropa belladonna) contiene fundamentalmente atropina, mientras que el estramonio (Datura stramonium) contiene sobre todo hioscina. Ambas son compuestos de amonio terciario bastante liposolubles que se absorben fácilmente en el intestino o el saco conjuntival y, lo que es más importante, atraviesan la barrera hematoencefálica. Los compuestos de amonio cuaternario, como el butilbromuro de hioscina y la propantelina, ejercen efectos periféricos muy similares a los de la atropina pero, debido a su exclusión cerebral, carecen de actividad central. El ipratropio es otro compuesto de amonio cuaternario que se usa por inhalación como broncodilatador. El ciclopentolato y la tropicamida son aminas terciarias desarrolladas para uso oftálmico y administradas en forma de colirio. La oxibutinina, la tolterodina y la darifenacina (selectivo para M3) son fármacos nuevos que actúan sobre la vejiga para inhibir la micción y se utilizan para tratar la incontinencia urinaria. Todos producen efectos adversos característicos de los antagonistas muscarínicos, como xerostomía, estreñimiento y visión borrosa, si bien su intensidad es menor que la asociada a los fármacos anteriores. Efectos de los antagonistas muscarínicos Todos los antagonistas muscarínicos provocan básicamente unos efectos periféricos parecidos, aunque algunos muestran una selectividad relativa (p. ej., por el corazón o la vejiga), lo que refleja la heterogeneidad de los mAChR. Los efectos más destacados de la atropina son: Inhibición de las secreciones. Dosis muy pequeñas de atropina inhiben las glándulas salivales, lagrimales, bronquiales y sudoríparas, lo que origina una sequedad de boca y piel muy molesta. La atropina solo reduce ligeramente la secreción gástrica; inhibe la limpieza mucociliar en los bronquios y, debido a ello, las secreciones residuales tienden a acumularse en los pulmones. El ipratropio carece de este efecto. Efectos sobre la frecuencia cardíaca. La atropina produce taquicardia mediante un bloqueo de los receptores muscarínicos cardíacos. La taquicardia es moderada: hasta 80-90 latidos/min en las personas. Esto se debe a que no aparece ningún efecto sobre el sistema simpático, solo una inhibición del tono parasimpático tónico. La taquicardia es más notable en personas jóvenes, en las que es más alto el tono vagal en reposo; es un hallazgo infrecuente en los ancianos. En dosis muy bajas, la atropina induce una bradicardia paradójica, posiblemente debido a una acción central. La presión arterial y la respuesta del corazón al ejercicio no se ven afectadas. Efectos sobre el ojo. La administración de atropina dilata la pupila (midriasis), que deja de responder a la luz. La relajación del músculo ciliar paraliza la acomodación (cicloplejía), booksmedicos.org TRANSMISIÓN COLINÉRGICA dificultando la visión cercana. La presión intraocular puede aumentar, y aunque esto no tiene importancia en los individuos normales, puede resultar peligroso en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Efectos sobre el tubo digestivo. La atropina inhibe la motilidad gastrointestinal, aunque para conseguirlo se precisan dosis superiores a las empleadas para lograr los otros efectos mencionados, y la inhibición es incompleta. Esto se debe a que, para el funcionamiento normal del plexo mientérico, son importantes otros transmisores excitadores además de la ACh (v. capítulo 12). La atropina se emplea en procesos patológicos que cursan con un aumento de la motilidad gastrointestinal. Gracias a su selectividad por los receptores M1, la pirencepina inhibe la secreción gástrica en dosis que no afectan a otros sistemas. Efectos sobre otros tipos de músculo liso. La atropina relaja el músculo liso bronquial, biliar y de las vías urinarias. También evita la broncoconstricción refleja (p. ej., durante la anestesia), pero no modifica la broncoconstricción inducida por mediadores locales, como la histamina y los leucotrienos (p. ej., en el asma; capítulo 28). Solo afecta ligeramente al músculo liso biliar y de las vías urinarias, debido probablemente a que en estos órganos son importantes otros transmisores además de la ACh (v. capítulo 12); no obstante, la atropina y otros fármacos similares suelen precipitar una retención urinaria en los ancianos con hipertrofia prostática. Los antagonistas muscarínicos reducen la incontinencia debida a hiperactividad vesical. Efectos sobre el SNC. La atropina ejerce fundamentalmente efectos excitadores sobre el SNC. En dosis bajas provoca agitación y desorientación. En caso de intoxicación por atropina, que afecta sobre todo a niños pequeños que ingieren bayas de belladona, se observa una agitación y una irritabilidad muy pronunciadas que dan lugar a hiperactividad y a una hipertermia considerable, acentuada por la falta de sudoración. Estos efectos centrales se deben a un bloqueo de los mAChR y se contrarrestan con anticolinesterásicos, como la fisostigmina, usados en el tratamiento de la intoxicación por atropina. La hioscina en dosis bajas produce una sedación notable, pero tiene efectos parecidos en dosis elevadas. Esta última también ejerce un efecto antiemético muy útil y se emplea para evitar la cinetosis. Los antagonistas muscarínicos afectan también al sistema extrapiramidal, reduciendo los movimientos involuntarios y la rigidez de los pacientes con enfermedad de Parkinson (capítulo 40), y contrarrestando los efectos secundarios extrapiramidales de muchos antipsicóticos (capítulo 46). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Aplicaciones clínicas Las principales aplicaciones de los antagonistas muscarínicos se resumen en el cuadro clínico «Aplicaciones clínicas de los antagonistas muscarínicos», más adelante. FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN LOS GANGLIOS AUTÓNOMOS ESTIMULANTES GANGLIONARES La mayoría de los agonistas de los nAChR actúan sobre receptores nACh neuronales (ganglionares y del SNC) o en receptores de músculo estriado (placa terminal motora), pero no sobre ambos, con la excepción de la nicotina y la ACh (tabla 13.6). La nicotina y la lobelina son aminas terciarias que se encuentran en las hojas del tabaco y la lobelia, respectivamente. La nicotina pertenece a la tradición farmacológica, ya que fue la sustancia que usó Langley en la punta de un pincel para estimular las fibras musculares al aplicarla en la región de la placa motora, un experimento que le sirvió para postular en 1905 la existencia de una «sustancia receptiva» en 13 Fármacos que actúan sobre los receptores muscarínicos Agonistas muscarínicos • Compuestos más destacados: acetilcolina, carbacol, metacolina, muscarina y pilocarpina. Varían en su selectividad muscarínica/nicotínica y en su sensibilidad a la colinesterasa. • Sus efectos principales son: bradicardia y vasodilatación (dependiente del endotelio), que dan lugar a hipotensión arterial; contracción del músculo liso visceral (intestino, vejiga, bronquios, etc.); secreciones exocrinas; constricción pupilar y contracción del músculo ciliar, que inducen un descenso de la presión intraocular. • Su principal aplicación es el tratamiento del glaucoma (en especial, pilocarpina). • La mayor parte de los agonistas posee una escasa selectividad por los subtipos de receptores, aunque se están desarrollando otros compuestos más selectivos. Antagonistas muscarínicos • Compuestos más destacados: atropina, hioscina, ipratropio y pirencepina. • Sus efectos principales son: inhibición de secreciones; taquicardia; dilatación pupilar y parálisis de la acomodación; relajación del músculo liso (intestino, bronquios, vías biliares, vejiga); inhibición de la secreción de ácido gástrico (especialmente, pirencepina); efectos sobre el SNC (fundamentalmente excitación con atropina; depresión, incluida amnesia, con hioscina). También efecto antiemético y antiparkinsoniano. la superficie de las fibras (capítulo 12). La epibatidina, que se halla en la piel de ranas venenosas, es un potente agonista nicotínico selectivo para los receptores ganglionares y del SNC. De forma inesperada, se detectó que tenía un potente efecto analgésico (v. capítulo 42), aunque sus efectos secundarios sobre el sistema nervioso autónomo descartaron su uso clínico. La vareniclina, un agonista relativamente selectivo para los receptores del SNC, se emplea (como la propia nicotina) para el tratamiento de la adicción a la nicotina (v. capítulo 49). Excepto en tales aplicaciones, estos fármacos se usan solamente como herramientas en experimentación. Inducen respuestas periféricas complejas acompañadas de una estimulación generalizada de los ganglios autónomos. Los que empiezan a fumar conocen perfectamente los efectos de la nicotina sobre el tubo digestivo y las glándulas sudoríparas (v. capítulo 49), aunque normalmente son insuficientes para disuadirles eficazmente. BLOQUEANTES GANGLIONARES Los bloqueantes ganglionares se usan experimentalmente para estudiar las funciones del sistema nervioso autónomo, pero su uso clínico ha quedado obsoleto. El bloqueo ganglionar puede producirse por varios mecanismos: • Por interferencia en la liberación de ACh, como, por ejemplo, en la unión neuromuscular (capítulo 12). • Por despolarización prolongada. La nicotina (v. fig. 13.4) puede bloquear de este modo los ganglios tras la estimulación inicial, lo mismo que hace la ACh si se inhibe la colinesterasa, de manera que pueda provocar un efecto continuado sobre la membrana postsináptica. • Por interferencia en la acción postsináptica de la ACh. Los pocos bloqueantes ganglionares de importancia booksmedicos.org 165 13 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS Tabla 13.6 Agonistas y antagonistas de los receptores nicotínicos Fármacos Lugar principal Tipo de acción Observaciones Nicotina Ganglios autónomos SNC Estimulación y después bloqueo Estimulación Véase capítulo 49 Lobelina Ganglios autónomos Terminaciones nerviosas sensitivas Estimulación Estimulación – Epibatidina Ganglios autónomos, SNC Estimulación Agonistas Aislada a partir de la piel de una rana Muy potente Sin aplicaciones clínicas Vareniclina SNC, ganglios autónomos Estimulación Usada en la adicción a la nicotina (v. capítulo 49) Suxametonio Unión neuromuscular Bloqueo por despolarización Se utiliza clínicamente como relajante muscular Decametonio Unión neuromuscular Bloqueo por despolarización Sin aplicaciones clínicas Hexametonio Ganglios autónomos Bloqueo de transmisión Sin aplicaciones clínicas Trimetafán Ganglios autónomos Bloqueo de transmisión Hipotensión en cirugía (apenas se usa) Tubocurarina Unión neuromuscular Bloqueo de transmisión Actualmente apenas se usa Pancuronio Atracurio Vecuronio Unión neuromuscular Bloqueo de transmisión Muy empleados como relajantes musculares en anestesia Antagonistas práctica bloquean los receptores nicotínicos neuronales o los canales iónicos asociados. ! Hace 65 años, Paton y Zaimis investigaron una serie de compuestos Aplicaciones clínicas de los antagonistas muscarínicos bicuaternarios lineales. Los compuestos con cinco o seis átomos de carbono (hexametonio, que ya no se usa en la práctica clínica, pero es famoso por ser el primer antihipertensivo eficaz) en la cadena metilénica que une los dos grupos cuaternarios producían un bloqueo ganglionar.3 Cardiovasculares • Tratamiento de la bradicardia sinusal (p. ej., tras un infarto de miocardio; v. capítulo 21): por ejemplo, atropina. Oftálmicas • Para dilatar la pupila: por ejemplo, colirio de tropicamida o ciclopentolato. Neurológicas • Prevención de la cinetosis: por ejemplo, hioscina (oral o transdérmica). • Parkinsonismo (v. capítulo 40), especialmente para contrarrestar los trastornos del movimiento provocados por los antipsicóticos (v. capítulo 46): por ejemplo, benzohexol, benzotropina. Efectos de los bloqueantes ganglionares Los bloqueantes ganglionares ejercen efectos numerosos y complejos, como cabría esperar, ya que bloquean indiscriminadamente ambas divisiones del sistema nervioso autónomo. Imposible mejorar la descripción de Paton del «hombre de hexametonio»: ! Es una persona de complexión rubicunda, excepto cuando tiene que hacer cola durante mucho tiempo; entonces puede palidecer y desmayarse. Su apretón de manos es cálido y seco. Es un compañero plácido y relajado; por ejemplo, puede reír pero no llorar, ya que no le brotan las lágrimas. Le puede contar cualquier cosa que no se ruboriza y las circunstancias más desagradables no consiguen hacerle palidecer. Sus cuellos y calcetines permanecen muy limpios e inodoros. Usa corsé y, si se lo encuentra, puede mostrarse bastante inquieto (el corsé comprime su reserva vascular esplácnica y la inquietud se debe a que intenta mantener el retorno venoso desde las piernas). No le gusta hablar mucho a menos que tenga algo a mano para humedecerse la boca y la garganta secas. Sufre hipermetropía y se ciega fácilmente con la luz brillante. El eritema ocular puede sugerir que tiene hábitos nocturnos y, de hecho, se le va bastante la cabeza. Sin embargo, siempre se comporta como un caballero y nunca eructa ni hipa. Tiende a resfriarse y se abriga bien. Sin embargo, goza de buena salud; no tiene sabañones y no sufre ninguna de esas enfermedades de la civilización moderna, como hiperten