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Licence 3 Sciences pour la Santé UE Biologie et pathologies du vieillissement Mécanismes physiopathologiques des maladies néphrologiques liées à l’âge Pr Carole Hénique Gréciet Université Paris-Est Créteil – Faculté de Santé Ins8tut Mondor de Rechr...

Licence 3 Sciences pour la Santé UE Biologie et pathologies du vieillissement Mécanismes physiopathologiques des maladies néphrologiques liées à l’âge Pr Carole Hénique Gréciet Université Paris-Est Créteil – Faculté de Santé Ins8tut Mondor de Rechreche Biomédicale – Inserm U955 [email protected] Année 2023-2024  Partie 1 : Généralités sur le vieillissement rénal  Données anatomiques Néphron Glomérule Tubules Données anatomiques Néphron Glomérule rénal Podocyte Podocyte Podocyte Capillary : endothelial cells Mesangial cell  Fonctions du rein : vue d’ensemble Régulation composition ionique du sang Régulation du pH Régulation du volume sanguin sanguin Maintien osmolarité sanguine Régulation de la pression artérielle Régulation de la glycémie Libération d’hormones Excrétion des dechets et substances étrangères  Atteintes rénales Cancer du rein Polykystose Fibrose Néphropathie à IgA Maladies rénales dues à l’HTA Néphrite lupique Néphropathie diabétique  Atteintes rénales Cancer du rein Polykystose Fibrose Vieillissement Néphropathie à IgA Maladies rénales dues à l’HTA Néphrite lupique Néphropathie diabétique  Modifications rénales avec l’âge Modifications (structure et fonction) Maladie rénale Chronique (ex: néphropathie diabé1que, néphropathie à IgA…) Vieillissement et co-morbidités (ex: HTA, Diabète, obésité…) Rein « en bonne santé » J Am Soc Nephrol 28: 2838–2844, 2017 Rein « bonne santé » Rein « vieillissant » Changements macrostructure Changements microstructure AGING Changements fonction rénale Modifications de macrostructure Diminu&on d’environ 20 % du poids des reins AGING J Am Soc Nephrol 28: 2838–2844, 2017 Modifications de macrostructure Diminu7on du volume cor7cal Diminu7on du ra7o cortex/medulla AGING Augmentation de la rugosité en surface Augmenta7on des kystes (taille et nombre) J Am Soc Nephrol 28: 2838–2844, 2017 Diminution du volume rénal avec l’âge Etude sur 360 sujets Ageing Research Reviews 14 (2014) 65–80 Diminution du volume rénal avec l’âge Etude sur 360 sujets ↓ 22cm3 / 10ans 50 ANS Ageing Research Reviews 14 (2014) 65–80 Diminution du ratio cortex/médulla Augmentation du volume médullaire Diminu;on du volume cor;cal Kidney International Volume 85 Issue 3 Pages 503-505 (March 2014)  Augmentation des kystes rénaux : nombre et taille ü Kystes rénaux simples : dulte) nombre augmente avec l’âge (foie) commun ulte ü Taille des kystes augmente avec l’âge fant) ü Possibilité d’appari;on de tumeurs dullaires licielle ence (dialysé Modifications de microstructure Néphrosclérose *Glomérulosclérose * Fibrose tubulo- inters;cielle AGING Hypertrophie des néphrons Nombre de néphrons J Am Soc Nephrol 28: 2838–2844, 2017 Changements glomérulaires avec l’âge Rein adulte : entre 330 000 et 1,1 million de glomérules Facteurs de varia;on : origine ethnique, genre et le poids à la naissance Nombre de glomérules fonc;onnels diminue avec l’âge Appari;on de fibrose dans le glomérule (glomérulosclérose) Changements tubulo-intersticiels avec l’âge Diminution du nombre de tubules rénaux (Lindeman and Goldman, 1986) Diminution de la longueur et du volume des tubules rénaux Zone de fibrose et d’atrophie tubulaire (Kappel and Olsen, 1980; Laucks and McLachlan, 1981; Piepsz, 2001) Dilatation tubulaire (accumulation de matériel hyalin et épaississement de la membrane basale) Infiltration de cellules mononuclées (Martin and Sheaff, 2007), dépôt de collagène et hypoxie tissulaire (Abrass et al., 1995; Reckelhoff and Baylis, 1992; Ruiz- Torres et al., 1998; Tanaka et al., 2006). Changements vasculaires rénaux avec l’âge Hypertrophie de l’in;ma et de la média Arteriolosclérose Lésions d’athérosclérose  Changements endocrines rénaux avec l’âge Ø Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone Ø Niveaux d’Erythropoïé&ne (EPO) Ø Métabolisme Vitamine D Système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : La rénine Cellules juxtaglomérulaires Artériole efférente Artériole afférente Macula Barorécepteurs densa de l’artériole afférente Osmorécepteurs é pression ê rénine de la macula densa ê pression é rénine é NaCl (tubule distal) ê rénine ê NaCl (tubule distal) é rénine Système nerveux sympathique Stimulation é rénine via récepteurs β1 adrénergiques  Changements endocrines rénaux avec l’âge Ø Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone Diminu;on plasma;que de Rénine-Angiotensine et d’aldostérone à Anomalies électroly;ques à Haut risque de deshydrata;on, hypernatrémie et hyperkaliémie Ø Niveaux d’Erythropoïé&ne (EPO) Ø Métabolisme Vitamine D  Erythropoïétine (EPO) Pression partielle en O2 TISSUS : ↓ disponibilité en O2 ou ↑ besoins en O2 Déséquilibre Libération EPO ↓ pression partielle en O2 (rein +++ foie+) ↑ capacité transport O2 EPO stimule la production d’hématies dans la moelle ↑ erythropoïèse  Changements endocrines rénaux avec l’âge Ø Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone Diminution plasmatique de Rénine-Angiotensine et d’aldostérone à Anomalies électrolytiques à Haut risque de deshydratation, hypernatrémie et hyperkaliémie Ø Niveaux d’Erythropoïétine (EPO) * Augmentation de l’Erythropoïétine EPO (sujet sain) * Diminution de la réponse à l’anémie (EPO) Ø Métabolisme Vitamine D Vitamine D (forme active : calcitriol, 1,25(OH)2 vitamin D3) Cellules TCP Calcidiol Calcitriol 25(OH)D 1,25(OH)2D 1-alpha hydroxylase Homéostasie du calcium + et du phosphate Parathormone * Rein: réabsorption de Ca (PTH) * Intestin: Absorption de Ca et P * Os : minéralisation osseuse  Changements endocrines rénaux avec l’âge Ø Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone Diminu;on plasma;que de Rénine-Angiotensine et d’aldostérone à Anomalies électroly;ques à Haut risque de deshydrata;on, hypernatrémie et hyperkaliémie Ø Niveaux d’Erythropoïé&ne (EPO) * Augmenta;on de l’Erythropoïé;ne EPO (sujet sain) * Diminu;on de la réponse à l’anémie (EPO) Ø Métabolisme Vitamine D Diminu;on de l’ac;va;on de la vitamine D (conversion 25-hydroxy-vitamine D en 1,25- dihydroxy-vitamine D) Modification de la fonction rénale avec l’âge Déclin du Débit de Filtra&on Glomérulaire (DFG) AGING J Am Soc Nephrol 28: 2838–2844, 2017  Rappels sur le Débit de filtration glomérulaire (DFG) ü Volume de liquide filtré par le rein par unité de temps = ACTIVITE DU REIN Fraction de filtration = 20% Débit plasmatique rénal = 625mL/min DFG = 125 mL/min (2 reins)  Débit de filtration glomérulaire (DFG) ü Volume de liquide filtré par le rein par unité de temps = ACTIVITE DU REIN ü DFG estimé par créatinine sérique ü Normal : DFG au moins égal à 90L/min/1,73m2 DFG normal DFG légèrement diminué IRC modérée IRC sévère IRC terminale Mécanismes cellulaires et moléculaires du vieillissement rénal  Par*e 2 : Mécanismes cellulaires du vieillissement rénal Mécanismes cellulaires du vieillissement rénal Cellules tubulaires Réseau capillaire Podocyte  Le corpuscule rénal : podocytes de l’épithélium viscéral Glomérule Podocyte  Le corpuscule rénal : podocytes de l’épithélium viscéral Podocyte Podocyte  Le podocyte : témoin du vieillissement rénal Cellules terminalement différenciées Rôle central dans le vieillissement rénal (Hodgin JB, J Am Soc Nephrol. 2015;26:3162–3178). En cas de perte de podocyte, réac;on d’hypertrophie Densité de podocyte par glomérule u;lisée Marquage en immunofluorescence de WT1 en rose et comme marqueur de l'âge biologique du rein Néphrine en vert Image : Sandrine E3ou, PhD, Boston Children’s (Naik AS, JCI Insight. 2016;1). Réseau capillaire rénal Perte de capillaires péri-tubulaires associée à une fibrose inters;cielle (Kida Y, Pediatr Nephrol. 2014;29: 333–342). Déséquilibre entre les facteurs endothéliaux à impact sur le tonus vasculaire et l’ac;vité vasomotrice (Barton M. Life Sci. 2014;118:97–109) Diminu;on de secré;on de NO et augmenta;on d’endothéline-1 à vasoconstric;on (Weinstein JR, Adv Chronic Kidney Dis. 2010;17:302–307). Inflamma;on +++ dans les cellules endothéliales rénales comparés aux autres organes (Belliere J, Theranos;cs. 2015;5:1187–1202). Diminu;on du nombre de péricytes dans le rein avec l’âge (Stefanska A, Aging. 2015;7:370–382) L’épithélium tubulaire : victime du vieillissement rénal Altéra;ons mitohcondriales dans les cellules tubulaires au cours du vieillissement Augmenta;on du stress oxyda;f tubulaire au cours du vieillissement Accumula;on de macromolécules endommagées (toxiques pour la cellule) Capacités régénéra;ves de l’épithélium tubulaire rénal diminue avec l’âge (Schmiu R, Am J Physiol Renal Physiol. 2008;294:F1265– F1272). Histologie Ads  Par*e 3 : Mécanismes moléculaires mis en jeu au cours du vieillissement rénal  Rôle de l’autophagie, la sénescence et l’inflammation au cours du vieillissement rénal AUTOPHAGIE SENESCENCE INFLAMMATION Sénescence et vieillissement rénal La sénescence est un processus central dans les processus de vieillissement cellulaire en limitant le potentiel de réparation des cellules (O’Sullivan et al., 2017). Phénomène présent au cours du vieillissement rénal (Halloran PF, J Am Soc Nephrol. 1999;10: 167–181 ; Melk A. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:2474–2478 ; Melk A. J Am Soc Nephrol. 2001;12:385–393 ; Schmitt R. Am J Transplant. 2012;12:2892–2900).  Définition de la sénescence Arrêt irréversible du cycle cellulaire en réponse à différents stress Triade caractéris;que de la sénescence : § Arret de la croissance cellulaire § Résistance à l’apoptose § Phénotype secrétoire associé à la sénescence (SASP) Associa;on à des dommages de macromolécules et un métabolisme altéré Campisi and d’Adda di Fagagna, Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Sep;8(9):729-40 Trends in Cell Biology, October 2020, Vol. 30, No. 10 Gorgoulis et al, Cell 179, October 31, 2019 Caractéristiques des cellules sénescentes Cellules sénescentes observées pour la première fois par Hayflick et Moorhead en 1961 (cellules diploides, faible réponse proliférative et arrêt du cycle cellulaire du fait du raccourcissement des télomères (Hayflick and Moorhead, 1961 ; Bodnar et al., 1998) Meilleur biomarker des cellules sénescentes : activité SA‐β‐gal, acidic senescence-associated β-galactosidase (Dimri et al., 1995; Kurz et al., 2000) Augmentation des niveaux d’expression des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines p16 , p21CIP1, p19ARF (souris), p14ARF (Humain), p27KIP1 et p15INK4b (Krishnamurthy et al., 2004; Sharpless and Sherr, 2015; Wiley et al., 2017) Cellules plus résistantes à l’apotose et ave un potentiel de sécrétion de facteurs solubles (SASP) (Hernandez-Segura et al., 2017). Voies de signalisation de la sénescence au cours du vieillissement rénal Nombreuses voies de signalisa;on impliquées dans la sénescence et le vieillissement rénal comme les voies p53/p21 et p16/Rb (Sturmlechner et al., 2017) En réponses aux dommages à l’ADN : § ac;va;on de la cascade ATM, ARF, p53 § Augmenta;on de l’expression de p21 § Induc;on de l’expression de p16 (el-Deiry et al., 1993; Harper et al., 1993; Rayess et al.) p21 et p16 supprime la phosphoryla;on des complexes CKD (cyclin-dependant kinase) et de la protéine Rb (re3noblastoma) (Serrano et al., 1993). Ageing Research Reviews 63 (2020) 101151 Rb inhibe l’ac;vité de E2F à sénescence des cellules rénales (Yang and Fogo, 2010).  Voies de signalisation du facteur KLOTHO Klotho est une protéine « an;-âge » Protéine trans-membranaire liée à la longevité et exprimée dans le rein (Lee et al., 2007). Klotho régule la voie p53/p21 et est un régulateur majeur de la sénescence cellulaire (Sopjani et al., 2015). Klotho contrôle d’autres voies de signalisa;on comme FGF23, Transforming Growth Factor-β (TGF-β), cAMP, PKC, Wnt, et insuline/IGF-1 (Kurosu et al., 2005; Sopjani et al., 2015). Ageing Research Reviews 63 (2020) 101151  Voies de signalisation des Sirtuines (SIRT) SIRT1 : famille des sirtuines NAD+ dépendante lysine désacétylase Régulateur de la sénescence cellulaire Délétion podocytaire de SIRT1 à accélération de la glomérulosclérose et de la perte podocytaire associées à l’âge chez la souris (Chuang et al., 2017). Ageing Research Reviews 63 (2020) 101151  Et plein d’autres voies de signalisation…. Voie Wnt9/Beta-caténine Voie GSK3beta … Ageing Research Reviews 63 (2020) 101151  Sénescence aigüe et sénescence chronique Sénescence aigüe Limite la fibrose rénale Active l’immuno-surveillance Facilite la réparation Ac7ve la fibrose rénale Détériore la fonc7on rénale Réduit capacité de répara7on Inducteurs Sensibilise le 7ssu au rejet Sénescence de greffe Sénescence chronique Stress oxydatif (von Zglinicki, 2002), Dommages à l’ADN (Sedelnikova et al., 2004) Dysfonction mitochondriale (Wiley et al., 2016) Stress épigénétique (Petrova et al., 2016) Sécrétion de SASP (Acosta et al., 2013), Facteurs comme l’hypertension ou le diabète (Westhoff et al., 2008) Les cellules sénescentes jouent un rôle dans le vieillissement rénal mais aussi dans le développement de pathologies rénales Autophagie et vieillissement rénal Nombreux modèles expérimentaux (différents organismes) ont montré un rôle clair de l’autophagie dans les processus de vieillissement Cuervo AM. Autophagy and aging: keeping that old broom working. Trends Genet. 2008;24:604–612. Rubinsztein DC, Marino G, Kroemer G. Autophagy and aging. Cell.2011;146:682–695. Rôle de la restric;on calorique  Définition de l’autophagie Ø Processus catabolique essen;el pour la dégrada;on de matériel cellulaire (protéines, organites endommagés…) Ø Système d’autophagosomes fusionnant avec les lysosomes Nature Review Molecular Cell, September 2018 | volume 19 Podocytes : cellules hautement autophagiques Podocytes : niveau basal important d’autophagie Déletion spécifique de la protéine Atg5 dans le podocyte (Hartleben B. J Clin Invest. 2010;120:1084–1096) : à phénotype « podocyte vieillissant » à accumulation de lipofuscine, protéines oxydées et d’agrégats protéiques). (mêmes observa;ons dans les cellules tubulaires : Liu S. Autophagy. 2012;8:826–837). Inflammation et vieillissement rénal Peu d’études sur système immunitaire et vieillissement rénal Klotho, très exprimé par les cellules tubulaires agit sur diverses voies impliquées dans l’inflamma;on (Wnt signaling) (Zhao Y, Diabetes. 2011;60: 1907– 1916). Délé;on de Klotho : § Augmenta;on inflamma;on dans le rein § Ac;va;on du facteur NF-KB § Même lien dans modèle murin d’accéléra;on de la sénescence (souris p8) (Zeng Y, Aging Clin Exp Res. 2016;28:69–76). Délé;on des cellules sénescentes (p16INK4a- posi;ve) : diminu;on de TNFa, IL6, IL1a dans le rein (Baker DJ, Nature. 2016;530:184–189).  Modèles animaux pour étudier le vieillissement rénal Beaucoup d’études sur le vieillissement rénal faites chez le rat et la souris Rat : § présence de protéinurie (non retrouvée chez l’Homme agé) § Pas un très bon modèle de vieillissement Souris : modèle plus approprié (selon le fond génétique) Par exemple : Souris déficientes en télomérase : § déclin de la fonction rénale § Perte de podocytes § Augmentation des niveaux de cytokines proinflammatoires § Augmentation expression de p16 § Raccourcissement des télomères Westhoff JH. J Am Soc Nephrol. 2010;21:327–336 et Schildhorn C, Mech Ageing Dev. 2015;150:65–73. Vieillissement rénal et pathologies rénales Insuffisance rénale aigüe Maladie rénale chronique Vieillissement Polykystose Néphropathie diabétique Autres maladies glomérulaires Stratégies thérapeutiques contre le vieillissement rénal Inhibiteur de SGLT2 Restriction calorique Pioglitazone Rapamycine Bardoxolone AGING Metformine SénolyFques Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine Bloqueurs récepteur à l’angiotensine J Am Soc Nephrol 28: 2838–2844, 2017  Conclusions ü Rein : organe qui « vieillit » ü Changements de macrostructure, microstructure et de fonc;on rénale ü Cellules impliquées : podocytes, cellules tubulaires, cellules endothéliales ü Rôle de l’autophagie, la sénescence et l’inflamma;on rénales ü Vieillissement sensibilise au développement de maladies rénales ü Différentes pistes thérapeu;ques contre le vieillissement