Clasificación de los Defectos al Nacer PDF

Capítulo 102 Dismorfología & e102-1 CLASIFIC...

Capítulo 102 Dismorfología & e102-1 CLASIFICACIÓN DE LOS DEFECTOS AL NACER de detección de anomalías cromosómicas pequeñas, así como a la aparición de mejores técnicas para cartografiar y clonar los genes de Los defectos congénitos al nacer pueden ser únicos y aislados, o las enfermedades. Desde la edición anterior de este mismo libro, entre malformaciones múltiples en un único individuo. Los defectos pri- un 10% y un 20% de los defectos al nacer se deben a anomalías marios únicos pueden clasificarse según la naturaleza de la presunta cromosómicas, incluso más pequeñas, detectables mediante análisis causa del defecto como malformación, displasia, deformidad o genómicos con métodos de hibridación genómica comparativa desestructuración (tabla 102-1). Las malformaciones y las displa- (análisis HGC). No obstante, a pesar de estos avances seguimos sin sias afectan a la estructura intrínseca. Una malformación es un saber la causa e incluso el diagnóstico del 40-50% de los niños con defecto estructural primario causado por un error localizado en la defectos al nacer. morfogénesis y que conduce a la formación anómala de un tejido u Muchas anomalías del desarrollo se deben a mutaciones en órgano. El término displasia designa una organización celular anor- un único gen y presentan patrones hereditarios mendelianos mal en los tejidos. La distinción entre malformación y displasia característicos. Se conoce la etiología molecular de más de 250 puede resultar útil, pero ambas están bastante solapadas. Las defor- trastornos de un solo gen en los que los genes afectados suelen maciones y perturbaciones son defectos secundarios que se deben a formar parte de vías de transducción de señales conservadas evolu- fuerzas generadas desde fuera del tejido u órgano. Una deformidad tivamente, factores de transcripción o proteínas reguladoras nece- es una alteración de la forma o de la estructura de una parte u sarias para algunos puntos clave del desarrollo. En la tabla 102-2 se órgano que se ha diferenciado con normalidad. El término enumeran algunos ejemplos como el síndrome de disostosis espon- desestructuración hace referencia a un defecto estructural secunda- dilocostal autosómico recesivo (SCD), el síndrome de Smith-Lemli- rio a la destrucción de una parte que se había formado con norma- Opitz autosómico recesivo (SLOS), el síndrome de Rubinstein- lidad antes de la agresión. Taybi autosómico dominante y el síndrome de lisencefalia ligado Más de 1.000 de los cerca de 1.750 trastornos hereditarios al cromosoma X («cerebro liso»). El síndrome SCD tiene una humanos con alteración de la morfogénesis presentan malforma- etiología heterogénea y suele deberse a mutaciones en el gen que ciones múltiples. Cuando se producen varias malformaciones en un codifica el DLL3 (delta-like 3), un ligando de los receptores Notch. único individuo se clasifican como síndromes, secuencias o asocia- La vía Notch/delta se conserva con la evolución y regula una gran ciones. Un síndrome se define como un patrón de múltiples cantidad de acontecimientos del desarrollo. Los pacientes con SCD anomalías que se relacionan por la fisiopatología y se deben a presentan un patrón característico de segmentación vertebral una etiología definida y común. La secuencia consiste en malfor- anómala asociada a muchas otras malformaciones, como defectos maciones múltiples que están causadas por un único hecho que del tubo neural. El SLOS (fig. 102-1) se debe a mutaciones en el gen puede tener muchas etiologías. Una asociación se refiere a una de la delta-7-reductasa de esterol, una enzima importante en la colección no aleatoria de malformaciones en la que no existe una biosíntesis del colesterol. Los pacientes con SLOS presentan sindac- relación muy clara entre las malformaciones para que puedan cons- tilia (fusión de los dedos de los pies y las manos), a menudo con tituir una secuencia o un síndrome. polidactilia, nariz girada hacia arriba, ptosis, criptorquidia, hipo- plasia del sistema nervioso central y holoprosencefalia. Estas Malformaciones y/o displasias mutaciones muestran una asociación patológica entre la bio- Las malformaciones y displasias del ser humano se deben a los efectos síntesis de colesterol y la vía de Sonic hedgehog (SHH), ya que combinados de factores genéticos y medioambientales (tabla 102-2). muchas de las características del primer trastorno se relacionan con Algunas malformaciones se deben a defectos en un único gen o a los defectos en el SHH que está modificado después de la traducción anomalías en múltiples genes que actúan conjuntamente, mientras por el colesterol (cap. 80). El síndrome de Rubinstein-Taybi (v. fig. que el resto se debe a causas medioambientales. En 1996 se pensaba 102-1) se debe a mutaciones heterocigóticas de pérdida de función que las malformaciones se debían a defectos monogénicos en el 7,5% en la codificación génica de un coactivador de la transcripción con de los pacientes, a anomalías cromosómicas en el 6%, a defectos gran acción en el organismo, denominado CBP o proteína de unión poligénicos en el 20% y a factores del entorno conocidos como a CREB. El coactivador CBP regula la transcripción de muchos enfermedades maternas, infecciones y teratógenos en el 6-7% genes, lo que explica por qué los pacientes con mutaciones en el (tabla 102-3). En el 60-70% restante de los pacientes las malforma- CBP tienen un fenotipo muy variado que consta de retraso mental, ciones eran de causa desconocida. Una década más tarde el porcen- pulgares y dedos gordos de los pies anchos y cardiopatía congénita. taje ha aumentado para algunas categorías de causas conocidas de Uno de los factores de la transcripción que se une al CBP es el GLI3, malformaciones, gracias a la mejoría en los métodos citogenéticos un factor de la transcripción que forma parte de la vía del SHH Tabla 102-1 MECANISMOS, TERMINOLOGÍA Y DEFINICIONES DE DISMORFOLOGÍA TERMINOLOGÍA DEFINICIÓN EJEMPLO Secuencia de malformación Anomalía única de la morfogénesis del tejido local que produce Secuencia de DiGeorge de defectos del cuarto arco braquial y © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. una cadena de defectos tercera y cuarta bolsas faríngeas que conducen a aplasia o hipoplasia del timo y paratiroides, anomalías del arco aórtico y micrognatia Secuencia de deformidad Fuerzas mecánicas (uterinas) que alteran la estructura del tejido El oligohidramnios produce deformidades por compresión intrínsecamente normal intrauterina de las extremidades (luxación de cadera, deformidad del pie en equinovaro), orejas arrugadas, luxación nasal o tórax pequeño Secuencia de desestructuración Destrucción tisular intrauterina tras un período de morfogénesis La secuencia de la rotura de la membrana amniótica conduce a la normal amputación de dedos de la mano y del pie, fibrosis tisular y bridas de destrucción Secuencia de displasia Organización celular defectuosa en tejidos u órganos La secuencia de la melanosis neurocutánea con fallo de la migración de las células precursoras de los melanocitos desde la cresta neural a la periferia se manifiesta como una hamartosis melanocítica de la piel, las meninges y más partes Síndrome malformativo Aparición de múltiples malformaciones en tejidos no relacionados Trisomía 21 sin una causa común clara; se puede identificar una etiología Teratógenos única si se realiza investigación genética De Kliegman RM, Greenbaum LA, Lye PS: Practical strategies in pediatric diagnosis and therapy, 2.a ed., Filadelfia, 2004, Elsevier Saunders. e102-2 & Parte XII El feto y el recién nacido Tabla 102-2 EJEMPLOS DE MALFORMACIONES CON CAUSAS, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y PATOGENIA DISTINTAS TRASTORNO CAUSA/HERENCIA CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS PATOGENIA Síndromes de disóstosis Mendeliana autosómica recesiva Segmentación vertebral anormal Mutación DLL3 espondilocostal Defectos del tubo neural Síndrome de Rubinstein-Taybi Mendeliana autosómica recesiva Retraso mental Mutaciones CBP Pulgares y dedos del pie anchos Hipoplasia maxilar Nariz prominente Cardiopatía congénita Lisencefalia asociada Mendeliana ligada al cromosoma X Varones: Mutaciones DCX al cromosoma X Retraso mental grave Convulsiones Mujeres: Variable Aniridia Autosómica semidominante Iris pequeño o ausente Mutaciones PAX6 Síndrome de Waardenburg Autosómica semidominante Sordera Mutaciones PAX3 Mechón blanco Mutaciones MITF Hiperterlorismo Pigmento ocular pálido Holoprosencefalia Pérdida de función o Microcefalia Mutaciones SHH heterocigosidad Ciclopia Incisivo central único Síndrome velocardiofacial Microdeleción 22q 11.2 Cardiopatía congénita conotruncal Mutaciones TBX1 Paladar hendido Defectos de las células T Anomalías faciales Síndrome de Down Cromosómica Retraso mental Aumento del 50% de 250 genes del cromosoma 21 Rasgos dismórficos característicos Trisomía 21 Cardiopatía congénita Riesgo de leucemia aumentado Enfermedad de Alzheimer Defectos del tubo neural Multifactorial Mielomeningocele Defectos en las enzimas sensibles al folato o en la captación del ácido fólico Síndrome alcohólico fetal Teratógena Microcefalia Toxicidad del etanol para el cerebro en desarrollo Retraso del desarrollo Anomalías faciales Anomalías de conducta Embriopatía del ácido retinoico Teratógena Microtia Efectos de la isotretinoína sobre el desarrollo de la cresta neural y el arco branquial Cardiopatía congénita (v. fig. 102-1). La lisencefalia ligada al cromosoma X es un defecto de No obstante, se ha identificado una importante interacción génica y la migración neuronal grave en el que los hombres presentan un medioambiental en los DTN (cap. 585.1). La concentración de cerebro liso con pocos surcos y circunvoluciones, o incluso ausencia ácido fólico se asocia con los DTN y puede deberse a una de éstos, y en las mujeres da lugar a un patrón variable de retraso combinación de carencias de la dieta y aumento de la utilización mental y convulsiones, causado por mutaciones en la DCX, una durante el embarazo, así como a una variante frecuente en el gen proteína que regula la actividad de los motores de dineína y mueve para una enzima de la vía de recuperación del folato, la 5,10-meti- el núcleo durante la migración neuronal. len-tetrahidrofolato reductasa, a la que desestabiliza. Estos hallaz- Otros síndromes de malformaciones se deben a un desequilibrio gos han conducido a la recomendación de que todas las mujeres cromosómico, a herencia multifactorial y a teratógenos (v. tablas complementen su dieta con 400-800 mg de ácido fólico al día 1 mes 102-2 y 102-3). El síndrome de Down se debe a una dosis extra de antes del embarazo y durante los 2 primeros meses del mismo. Este parte o de todo el cromosoma 21, un cromosoma pequeño que complemento ha reducido la incidencia de DTN en un 75%. Se han contiene alrededor de 200 genes conocidos o predecibles. La causa descrito también varias causas teratógenas de defectos al nacer habitual es la trisomía 21, lo que significa que los niños con (tablas 102-2 y 102-3). El etanol provoca un síndrome de mal- síndrome de Down tienen una cantidad mayor de los 250 genes formación reconocible que recibe la denominación de síndro- contenidos en este cromosoma (cap. 76.1). Los defectos del tubo me alcohólico fetal (SAF) (cap. 100.2). Los niños con SAF pre- neural (DTN) son un ejemplo de trastorno con herencia multifac- sentan microcefalia, retraso del desarrollo, hiperactividad y dismor- torial en la mayoría de los casos. Los DTN y muchas otras malfor- fias faciales. El etanol es tóxico para el desarrollo del sistema ner- maciones congénitas, como labio leporino y paladar hendido, son vioso central y provoca la muerte de las neuronas en desarrollo. recurrentes en las familias, pero la patogenia se debe a la combinación de varios factores genéticos y medioambientales (v. Deformidades tabla 102-2). No se conocen muchos de los genes implicados en los La mayor parte de las deformidades afectan al aparato locomotor DTN, de modo que no se puede predecir con certeza un modo de (fig. 102-2). El movimiento fetal es necesario para un correcto desa- herencia o un riesgo de recurrencia concreto. Pueden aportarse rrollo del aparato locomotor y, por tanto, cualquier factor que limite riesgos empíricos según los estudios de población o en función de el movimiento fetal puede causar deformidad musculoesquelética la presencia de la misma malformación en uno o varios familiares. por el moldeamiento intrauterino. Es importante saber que las  Capítulo 102 Dismorfología & e102-3 del feto con disminución de los movimientos fetales. Ejemplos de Tabla 102-3 CAUSAS DE LAS MALFORMACIONES CONGÉNITAS estas causas extrínsecas son el oligohidramnios por pérdida crónica MONOGÉNICAS (7,5% de las anomalías graves) de líquido amniótico, la presentación de nalgas (fig. 102-3) y la Hidrocefalia ligada al cromosoma X forma anómala de la cavidad amniótica. La incidencia de las defor- Acondroplasia midades se multiplica por diez cuando el feto está en la posición de Displasia ectodérmica nalgas. La forma de la cavidad amniótica tiene una gran influencia Enfermedad de Apert en la forma del feto que se encuentra en su interior y depende de Síndrome de Treacher Collins muchos factores, entre ellos la forma del útero, el volumen de líquido CROMOSÓMICAS (6% de las anomalías graves) amniótico, el tamaño y la forma del feto, la presencia de más de un Trisomías 21, 18 y 13 feto, el lugar de implantación de la placenta, la presencia de tumores XO, XXY uterinos, la forma de la cavidad abdominal, que a su vez depende de Deleciones 4p-, 5p, 7q-, 13q-, 18p-, 18q- y 22q- la pelvis, del promontorio sacro y de los órganos abdominales Síndrome de Prader-Willi (el 50% de los pacientes afectados tiene deleción adyacentes, y la fuerza de la musculatura abdominal. del cromosoma 15) Es importante determinar si las deformidades se deben a factores INFECCIÓN MATERNA (2% de las anomalías graves) intrínsecos o extrínsecos, ya que la mayoría de los niños con defor- Infecciones intrauterinas (p. ej., virus herpes simple, citomegalovirus, midades de causas extrínsecas son por lo demás completamente nor- virus varicela-zóster, virus de la rubéola y toxoplasmosis) males y su pronóstico suele ser excelente. La corrección suele ser ENFERMEDADES MATERNAS (3,5% de las anomalías graves) espontánea. Las deformidades causadas por factores intrínsecos, Diabetes mellitus como las contracturas múltiples de las articulaciones secundarias a Fenilcetonuria defectos en el sistema nervioso central, tienen un pronóstico distinto y Hipertermia de mayor importancia para el niño. AMBIENTE UTERINO (% desconocido) Deformidad Desestructuración Presión uterina, oligohidramnios: pie zambo, tortícolis, luxación congénita de cadera, Los defectos de desestructuración se deben a la destrucción de una hipoplasia pulmonar, parálisis del séptimo par parte que se había formado con normalidad. Se conocen al menos Desestructuración dos mecanismos básicos en la etiología. Uno consiste en el estran- Bridas amnióticas, amputaciones congénitas, gastrosquisis, porencefalia, atresia intestinal gulamiento seguido de la separación o amputación de una estruc- Gemelaridad tura desarrollada con normalidad, generalmente un dedo, un brazo Gemelos unidos o siameses, atresia intestinal, porencefalia o una pierna, provocado por una banda amniótica que flota en el SUSTANCIAS AMBIENTALES (% desconocido) líquido amniótico (brida amniótica) (fig. 102-4). El segundo implica la interrupción del aporte sanguíneo a una parte en desarrollo, con Difenilos policlorados Herbicidas el infarto, la necrosis y la reabsorción consiguientes de las zonas Mercurio distales al infarto. Si la interrupción del flujo sanguíneo tiene lugar Alcohol en la primera parte de la gestación, el defecto de desestructuración FÁRMACOS (% desconocido) observado cuando el niño nace suele ser la atresia o ausencia de la parte en cuestión. Si el infarto ocurre en etapas más avanzadas, lo Talidomida Dietilestilbestrol más probable es que se encuentre una necrosis. La atresia intestinal Fenitoína no duodenal, la gastrosquisis, la porencefalia y la reducción de una Warfarina extremidad transversalmente son ejemplos de defectos primarios Medicamentos citotóxicos únicos de desestructuración en los que se ha implicado el meca- Paroxetina nismo del infarto. Los factores genéticos no intervienen demasiado Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la patogenia de las desestructuraciones; la mayoría son episodios Isotretinoína (vitamina A) esporádicos en familias por lo demás normales. El pronóstico de un D-Penicilamina defecto de desestructuración depende totalmente de la magnitud y Ácido valproico localización del tejido perdido. ETIOLOGÍAS DESCONOCIDAS Poligenéticas Asociadas con infertilidad (espontánea o con tratamiento) Síndromes y secuencias malformativas múltiples Anencefalia/espina bífida La secuencia se define como el patrón de anomalías múltiples que Labio leporino/paladar hendido surge cuando un defecto primario único en la fase precoz de la Estenosis pilórica morfogénesis produce estas anomalías a través de un proceso en Cardiopatías congénitas cascada de errores secundarios y terciarios de la morfogénesis. SÍNDROMES ESPORÁDICOS COMPLEJOS (ANOMALÍAS) Cuando el médico evalúa a un niño con anomalías múltiples debe © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Síndrome CHARGE (coloboma, defectos cardíacos, atresia de coanas, retraso diferenciar las que se deben a un solo error localizado de la del crecimiento, anomalías genitales, anomalías auditivas [sordera]) morfogénesis (una secuencia) de las que constituyen un síndrome Síndrome VATER (defectos vertebrales, atresia anal, fistula traqueoesofágica malformativo múltiple. En el primer caso, el asesoramiento sobre el con atresia esofágica, y anomalías radiales y renales) riesgo de repetición de las anomalías múltiples depende del riesgo de Síndrome de Pierre Robin repetición de la malformación localizada única. La secuencia mal- Síndrome del abdomen en ciruela pasa formativa de Robin es un patrón de anomalías múltiples causadas NUTRICIONALES por la hipoplasia mandibular. Como la lengua es relativamente Concentración baja de ácido fólico: defectos del tubo neural grande para la cavidad bucal, cae hacia atrás (glosoptosis) y blo- De Behrman RE, Kliegman RM, editores: Nelson’s essentials of pediatrics, 4.a ed., Filadelfia, 2002, quea el cierre de las apófisis palatinas posteriores, lo que provoca WB Saunders. una hendidura palatina en forma de U. Existen numerosas causas de hipoplasia mandibular y todas se asocian a las características de la secuencia de Robin. causas de estas deformidades pueden ser problemas intrínsecos o extrínsecos al feto en desarrollo. Las dos principales causas MECANISMOS MOLECULARES DE LAS MALFORMACIONES intrínsecas de deformidades son los trastornos neuromusculares primarios y el oligohidramnios, o disminución del líquido am- Errores congénitos del desarrollo niótico, secundario a defectos renales. Las principales causas ex- Los genes con mutaciones en los síndromes malformativos (así trínsecas de deformidad son las que acaban con un hacinamiento como los genes cuya expresión está alterada por agentes e102-4 & Parte XII El feto y el recién nacido [(Figura_1)TD$IG] Figura 102-1 Las mutaciones en los genes que actúan juntos en una vía genética del desarrollo suelen tener manifestaciones clínicas solapadas. Se han identificado varios componentes de la vía de Sonic hedgehog (SHH) y se han aclarado sus relaciones (v. texto para más detalles). Las mutaciones en varios elementos de esta vía conducen a fenotipos con dismorfismos faciales, observados en la holoprosencefalia, el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, el de Gorlin, el síndrome de cefalopolisindactilia de Greig, el síndrome de Pallister-Hall y el de Rubinstein-Taybi, que se producen por mutaciones en SHH, delta-7-reductasa de esterol, Patched 1, GLI3, GLI3 y CBP, respectivamente. medioambientales o teratógenos) forman parte de las vías de a su receptor transmembrana, Patched (PTCH); existen dos transducción de señales conservadas, factores de transcripción o miembros de la familia, PTCH-1 y PTCH-2. La unión de SHH proteínas reguladoras necesarias para algunos puntos clave del a PTCH inhibe la actividad de la proteína transmembrana desarrollo. Debemos considerar las malformaciones como errores Smoothened (SMOH) cuya acción es inhibir los objetivos situados congénitos del desarrollo. Al considerar las malformaciones como corriente abajo en la vía del SHH, la familia GLI de factores de la alteraciones de vías del desarrollo importantes, existe un marco transcripción. De esta forma, la inhibición de SMOH por PTCH molecular para comprender los defectos al nacer. causa una activación de GLI1, GLI2 y GLI3, lo que produce una MODELO DE LA VÍA DE SONIC HEDGEHOG (SHH) La vía de SHH es alteración de la transcripción de los objetivos de GLI. Las importante para el desarrollo durante la embriogénesis porque mutaciones somáticas inhibidoras en PTCH-1 y PTCH-2 actúan induce la proliferación controlada en una forma específica para el como supresores tumorales, mientras que las mutaciones acti- tejido pertinente; la desorganización de etapas específicas de esta vía vadoras en SMOH funcionan como oncogenes, sobre todo en los conduce a una variedad de trastornos del desarrollo y mal- carcinomas basocelulares y los meduloblastomas. Las mutaciones formaciones relacionadas (v. fig. 102-1). La activación de esta vía inhibidoras de la línea germinal en PTCH-1 dan lugar al síndrome en el adulto produce una proliferación patológica y cáncer. La vía de Gorlin (v. fig. 102-1), un trastorno autosómico dominante carac- SHH transduce una señal externa en forma de ligando en cambios en terizado por rasgos dismórficos (metacarpianos cortos, defectos la transcripción génica al unir el ligando a receptores celulares costales, cara ancha y anomalías dentales), nevus de células específicos. El SHH es un ligando que se expresa en el embrión en basales que sufren transformación maligna y un mayor riesgo de muchas áreas importantes para el desarrollo del cerebro, cara, cánceres como rabdomiosarcoma y meduloblastoma. En varios extremidades e intestino. Las mutaciones esporádicas y heredadas tumores como glioblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma y causan holoprosencefalia (v. fig. 102-1), un defecto grave y varia- linfomas de células B se ha encontrado una amplificación de GLI1, ble de la línea media con fenotipos que oscilan desde un incisivo ma- mientras que en el síndrome de cefalopolisindactilia de Greig xilar único con hipotelorismo hasta ciclopia. Mediante esci- (GCPS), el síndrome de Pallister-Hall (PHS) y en la polidactilia post- sión proteolítica, el SHH se transforma a una forma activa de axial tipo A (y A/B) y en la polidactilia preaxial tipo IV (v. fig. 102-1) N-terminal que después se modifica con la adición de colesterol. se han observado mutaciones o alteraciones en GLI3. El GCPS Los defectos en la biosíntesis del colesterol, sobre todo el gen de la consiste en hipertelorismo, sindactilia, polidactilia preaxial, pulgares delta-7-reductasa de esterol, dan lugar al síndrome de Smith-Lemli- y dedos gordos anchos. El PHS es un trastorno autosómico dominante Opitz (SLOS; v. fig. 102-1). El SLOS se asocia también con caracterizado por polidactilia postaxial, sindactilia, hamartomas holoprosencefalia. La forma activa y modificada del SHH se une hipotalámicos, ano imperforado y, en ocasiones, holoprosencefalia.  Capítulo 102 Dismorfología & e102-5 [(Figura_2)TD$IG] [(Figura_3)TD$IG] Figura 102-3 Secuencia de deformidad por presentación de nalgas. entero pueden dar lugar a un síndrome característico y reconocible. Como ya se ha comentado previamente, una copia adicional del cromosoma 21 da origen al síndrome de Down (cap. 76); la pérdida de uno de los dos cromosomas X da origen al síndrome de Turner (v. en el cap. 76 la descripción de los síndromes con desequilibrios de un cromosoma entero). Gracias a las técnicas citogenéticas de Figura 102-2 Deformidades por compresión uterina. (De Kliegman RM, Jenson HB, mayor resolución y a la estandarización de la identificación Marcdante KJ y cols., editores: Nelson essentials of pediatrics, 5.a ed., Filadelfia, 2005, cromosómica con preparados cromosómicos ha sido posible iden- Saunders.). tificar deleciones y duplicaciones subcromosómicas. Se identificó una serie de deleciones y duplicaciones recurrentes que daban lugar a síndromes característicos y reconocibles (cap. 76, tabla 76-12), El GLI3 se une a la CBP, la proteína haploinsuficiente en el síndrome como el síndrome de Williams (deleción de 7q11.23), el síndrome de Rubinstein-Taybi. Los trastornos que se deben a mutaciones de de Miller-Dieker (deleción de 17p13.3), el síndrome de Smith- los genes que actúan juntos en una vía de desarrollo genética suelen Magenis (deleción de 17p11.2) y el síndrome velocardiofacial/ tener manifestaciones clínicas parcialmente solapadas. Estas mani- DiGeorge (deleción de 22q11.2). El análisis HGC (o deter- festaciones solapadas se deben a los dominios de expresión de SHH minación del genotipo basado en el polimorfismo de un solo nu- que son importantes para el desarrollo del encéfalo, de la cara, de cleótido [SNP] con detección de dosis) ha permitido el descubri- las extremidades y del intestino en el embrión. Los defectos cerebrales miento de microdeleciones y microduplicaciones más pequeñas se encuentran en la holoprosencefalia, el SLOS y el PHS. Las asociadas a varios defectos del nacimiento, retraso mental y tras- anomalías faciales se observan en la holoprosencefalia, el síndrome tornos neuropsiquiátricos. La sensibilidad y la especificidad del de Gorlin, el GCPS y el PHS. Los defectos de las extremidades se análisis HGC está convirtiendo a este método en la técnica de ven en el SLOS, el síndrome de Gorlin, el GCPS, el PHS y los elección para la evaluación inicial del niño con anomalías síndromes con polidactilia. La sobreexpresión o las mutaciones © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. congénitas múltiples y/o retraso mental; no obstante, es importante activadoras de la vía del SHH conducen a la aparición de cáncer, señalar que todos los individuos conllevan docenas de microdele- como el carcinoma basocelular, el meduloblastoma, el glioblastoma y ciones y microduplicaciones como variantes de la normalidad. Por el rabdomiosarcoma. tanto, es importante examinar cualquiera de estos hallazgos en los Se ha demostrado que la vía del SHH interacciona con el cilio niños con defectos del nacimiento con bases de datos de las varian- primario, y que dicha interacción resulta esencial para transducir la tes normales detectadas en individuos con dichos defectos al nacer. señal extracelular del SHH a través de la maquinaria nuclear. De El análisis HGC es el método preferido para detectar posibles hecho, se sabe que numerosos trastornos como el síndrome de anomalías genómicas asociadas a anomalías congénitas múltiples Bardet-Biedl, el síndrome orofacial-digital de tipo 1 y el síndrome y/o retraso mental. de Joubert se deben a mutaciones en genes que actúan en el cilio primario. Estos trastornos muestran un fenotipo solapado con otros fenotipos ya descritos, confirmando otra vez que las pertur- ESTUDIO DEL NIÑO DISMÓRFICO baciones de la vías del desarrollo conservadas dan lugar a fenotipos Los principios sobre la etiología ya comentados permiten un enfo- solapados. que diagnóstico integral y lógico del niño dismórfico. La anamnesis y la exploración física derivan directamente de los factores Desequilibrios cromosómicos etiológicos y relacionan la evaluación médica con la biología del Se sabe desde hace más de 50 años que los desequilibrios genómicos desarrollo del ser humano. Una manera de estudiar al niño que se deben a una copia adicional de un cromosoma humano dismórfico es el enfoque del reconocimiento del patrón, donde se e102-6 & Parte XII El feto y el recién nacido [(Figura_4)TD$IG] Figura 102-4 A, Secuencia de desestructuración por bridas amnióticas. B, Las bridas que comprimen el tobillo dan lugar a deformidades y amputacio- nes. (De Jones KJ: Smith’s recognizable patterns of human malformation, 6.a ed., Filadelfia, 2006, Saunders.). comparan las manifestaciones del paciente frente a un conocimiento Exploración física enorme y memorizado (o almacenado en el ordenador) de los tras- La exploración física es fundamental para establecer el diagnóstico tornos pleiotrópicos del ser humano. Aunque este enfoque es ade- de un síndrome dismórfico. El elemento esencial de la evaluación es cuado para un número pequeño de expertos en dismorfología, los la valoración objetiva de la estructura del niño. El médico debe médicos que no son especialistas en este campo pueden usar el catalogar de manera organizada y sistemática el tamaño y la estruc- enfoque sistemático del mecanismo genético. Gracias a la recogida tura de las diferentes partes del organismo. La familiaridad con la y el análisis de los datos clínicos, el pediatra general puede diagnos- nomenclatura de los signos dismórficos (tabla 102-4) es de gran ticar al paciente en casos sencillos o iniciar la derivación a un utilidad. El tamaño y la forma de la cabeza son importantes, ya que experto adecuado. muchos niños con síndrome de Down presentan una microcefalia y una braquicefalia leves (acortamiento de la medida anteroposterior Anamnesis del cráneo). La posición y forma de los ojos son signos útiles para La anamnesis de un niño con defectos al nacer abarca a varios muchos trastornos. Existen varias normas de referencia para com- elementos que se relacionan con los factores etiológicos. El primero parar las medidas físicas pediátricas (distancia interpupilar). es el árbol genealógico o los antecedentes familiares para valorar el También es útil establecer categorías para las anomalías como patrón hereditario del trastorno o su ausencia. Para los trastornos defectos «mayores» y «menores». Los primeros son los que causan que siguen patrones hereditarios mendelianos simples, el reconoci- disfunción (ausencia de un dedo) o requieren corrección quirúrgica miento de este patrón puede ser fundamental para acotar el (polidactilia), y los menores no alteran la función ni requieren diagnóstico diferencial. Muchos de los defectos frecuentes al nacer corrección quirúrgica (sindactilia cutánea leve) (tabla 102-5; fig. tienen contribuciones genéticas complejas como la hendidura pala- 102-5). Al catalogar cada parámetro físico disponible, el médico tina y la espina bífida aisladas. La detección de un familiar cercano puede reconocer el diagnóstico o, al menos, tener información sufi- (o el feto de un familiar cercano) afectado por un defecto del naci- ciente para mantener una conversación inteligente sobre el paciente miento similar al del niño estudiado puede ser bastante útil. Basta con el experto. con elaborar un árbol de tres generaciones para este fin (cap. 75). La historia perinatal es un componente esencial (cap. 88.1) de la Estudios con técnicas de Imagen anamnesis. Se debe incluir el historial reproductivo de la madre (útil Los estudios con técnicas de imagen pueden resultar esenciales para para detectar abortos recurrentes que pueden ser un signo de un el diagnóstico de un trastorno dismórfico. Si se observa una talla trastorno cromosómico familiar), factores que puedan relacionar- baja o desproporcionada (tronco largo y extremidades cortas) debe se con deformidades o desestructuraciones (oligohidramnios) y exposición materna a fármacos o productos químicos teratógenos (el mercurio de metilo, la isotretinoína y el etanol son causas poten- ciales de microcefalia). Aunque la detección de teratógenos conoci- [(Figura_5)TD$IG] dos es una parte importante de la anamnesis, es imprescindible saber que son muchos más los agentes considerados teratógenos que los confirmados como tales. Se aconseja a los médicos que consulten a los expertos en teratología y fuentes de información espe- cializada como Teris (http://depts.washington.edu/terisweb/teris/) para analizar los teratógenos potenciales específicos. Un componente final de la anamnesis que suele ser útil es la evolución natural del fenotipo. Los síndromes malformativos cau- sados por aneuploidía o aneusomía cromosómica y los síndromes pleiotrópicos monogénicos suelen ser estacionarios. Aunque los pacientes pueden desarrollar complicaciones con el tiempo, el feno- tipo no evoluciona. Por el contrario, los trastornos que causan características dismórficas secundarias a alteraciones metabólicas (síndrome de Hunter, síndrome de Sanfillipo) son leves o pasan Figura 102-5 Frecuencia de malformaciones mayores con respecto al número de anomalías desapercibidos al nacer el niño y evolucionan implacablemente, menores detectadas en un recién nacido concreto. (De Jones KJ: Smith’s recognizable produciendo un deterioro del paciente con el paso del tiempo. patterns of human malformation, 6.a ed., Filadelfia, 2006, Saunders.).  Capítulo 102 Dismorfología & e102-7 Tabla 102-4 DEFINICIONES DE SIGNOS CLÍNICOS FRECUENTES DE SÍNDROMES DISMÓRFICOS SIGNO DEFINICIÓN Braquicefalia Acortamiento de la forma de la cabeza de delante hacia atrás a lo largo del plano sagital; el cráneo es más redondo de lo habitual Braquidactilia Dedos cortos Camptodactilia Flexión permanente de uno o más dedos de la mano asociada a falta del pliegue de la falange proximal que indica la ausencia de movimiento del dedo desde antes de la octava semana de gestación Clinodactilia Curvamiento medial o lateral de los dedos de la mano (generalmente hace referencia al 5.° dedo) Escafocefalia Alargamiento de la cabeza desde delante hacia atrás en el plano sagital; la mayor parte de los cráneos normales son escafocéfalos Escroto en «chal» La piel del escroto se une alrededor de la cara superior del pene y representa un trastorno leve de la migración completa de los pliegues labioescrotales Fisuras palpebrales cortas Acortamiento de la distancia horizontal del ojo medida desde el ángulo palpebral interno al externo Hipertelorismo ocular Aumento de la distancia entre las pupilas de ambos ojos Hipoplasia ungueal Uña inusualmente pequeña en un dedo Manchas de Brushfield Anillos con puntos blancos situados a dos tercios de distancia de la periferia del iris Melia Sufijo que significa «miembro» (p. ej., amelia: falta de un miembro; braquimelia: miembro corto) Orejas de implantación baja Hace referencia a la situación en la que el hélix se une al cráneo por debajo de un plano horizontal que es una extensión de la línea que atraviesa los dos ángulos palpebrales internos del ojo Pico de viuda Proyección hacia delante del pelo del cuero cabelludo, en forma de V en la línea media de la región frontal. Representa una intersección en la parte superior de la frente de los campos bilaterales en los que hay supresión de crecimiento de pelo periocular. Suele producirse porque los campos están muy separados, como en el hipertelorismo ocular Plagiocefalia Asimetría de la forma de la cabeza en los planos sagital o coronal; puede deberse a asimetría en el cierre de la sutura o en el crecimiento del cerebro Polidactilia postaxial Dedo extra en la cara lateral de la mano o el pie Polidactilia preaxial Dedo extra en la cara medial de la mano o el pie Rafes palatinos lateral prominentes Crecimiento excesivo relativo de los rafes palatinos laterales debido a una menor fuerza ejercida por la lengua sobre el paladar duro Remolino de pelo sobre la zona parietal posterior En el 95% de los casos, un único remolino se localiza hacia la derecha o izquierda de la línea media y a unos 2 cm por delante de la fontanela parietal posterior. El remolino representa el punto en el que la piel de la parte posterior del cuero cabelludo fue sometida a gran presión durante el crecimiento del cerebro entre las semanas 10 y 16 del desarrollo fetal. Una posición anómala del remolino refleja un defecto precoz en el desarrollo del cerebro Sindactilia Separación incompleta de los dedos de las manos y pies. Lo más frecuente es que ocurra entre el tercer y cuarto dedo de la mano y entre el segundo y tercer dedo del pie Sinofridia Cejas que se juntan en la línea media Telecanto Desplazamiento externo del ángulo palpebral interno del ojo. La distancia entre los ángulos palpebrales internos está aumentada, pero la distancia entre las pupilas es normal realizarse una exploración de todo el esqueleto, ya que puede cromosómicas incluyen la desorganización de los terminales aportar muchas anomalías que pueden utilizarse para acotar el (telómeros) cromosómicos, los ensayos deben detectar pequeñas diagnóstico diferencial. En los casos en los que se detectan signos (submicroscópicas) duplicaciones o deleciones de los terminales o síntomas neurológicos patológicos está indicado un estudio con cromosómicos. Estas pruebas están disponibles en la clínica y deben técnicas de imagen del sistema nervioso central. Algunos niños con tenerse en cuenta si el análisis cromosómico estándar es negativo y microcefalia pueden presentar migración cortical anómala (lisence- han sido reemplazadas por métodos más sensibles como el análisis falia), que acota de forma notable el diagnóstico diferencial de HGC y la tipificación basada en el SNP. microcefalia. Otros estudios como la ecocardiografía y la Para muchos trastornos se dispone de pruebas moleculares para ecografía renal pueden servir para identificar malformaciones detectar mutaciones que causan síndromes de anomalías del desa- mayores o menores adicionales. rrollo pleiotrópico. No obstante, en la mayoría de los casos esas © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. pruebas no deben realizarse como pruebas de cribado, sino solici- Pruebas de laboratorio tarse después de acotar bien el diagnóstico diferencial. Puede La evaluación con pruebas de laboratorio del niño dismórfico es útil resultar factible establecer la secuenciación de ADN genómico de pero compleja. La citogenética con cariotipo de leucocitos alto rendimiento como herramienta diagnóstica, pero el diag- periféricos con tinción de Giemsa (o análisis cromosómico) ha sido nóstico molecular no se usa con fines de cribado diagnóstico. la prueba de referencia y se ha llevado a cabo en la mayoría de los Históricamente, los trastornos metabólicos y dismórficos se con- estudios de los niños dismórficos (tabla 102-6). El análisis HGC y el sideraban clases distintas de la enfermedad. Sin embargo, como genotipo del SNP con variación en el número de copia (detección de ocurre en el caso del SLOS, las anomalías metabólicas del feto dosis) son los métodos más sensibles para detectar alteraciones pueden causar malformaciones. Debe realizarse un estudio genómicas asociadas a anomalías congénitas múltiples. Una razón metabólico general, a menos que el diagnóstico diferencial con- práctica para solicitar estudios citogenéticos en la fase inicial del duzca al médico a sospechar una enfermedad no metabólica. diagnóstico es que el proceso diagnóstico tarda normalmente unos 7-12 días hasta que se obtienen resultados. Aunque el análisis del Diagnóstico cariotipo estándar sigue siendo el método empleado para la El médico que realiza la exploración debe recoger la información evaluación inicial en los defectos presentes en el nacimiento, deben siguiente: árbol genealógico, historial perinatal y pediátrica (en caso considerarse otras pruebas citogenéticas complementarias para de niños mayores) y debe tener una visión de la evolución natural evaluar los defectos cromosómicos. Como muchas anomalías del trastorno. En ese punto, el médico ha explorado al niño, ha e102-8 & Parte XII El feto y el recién nacido Tabla 102-5 ANOMALÍAS MENORES Y VARIANTES FENOTÍPICAS* Tabla 102-6 INDICACIONES CLÍNICAS PARA EL ANÁLISIS DEL CARIOTIPO* CRANEOFACIALES Al menos una malformación mayor y dos menores Fontanela grande Al menos dos malformaciones mayores Puente nasal plano o bajo Retraso del desarrollo o del crecimiento con dos o más anomalías mayores o Nariz en silla de montar, girada hacia arriba menores Micrognatia leve *Nota: son recomendaciones y la prudencia indica el uso del análisis cromosómico en casos que no Aplasia cutánea del cuero cabelludo cumplen estas indicaciones generales. Estas normas son para situaciones en las que es muy OCULARES recomendable realizar el análisis. Pliegues internos del epicanto Telecanto Fisuras palpebrales diagonales La valoración de la especificidad debe ser la más sencilla. Si el niño Hipertelorismo tiene un conducto arterioso persistente, un retraso del crecimiento Manchas de Brushfield leve, una microcefalia leve y holoprosencefalia (hallazgo en la RM AUDITIVAS de incapacidad de lateralizar el prosencéfalo), micropene y ptosis se Pérdida del pliegue del hélix puede dar prioridad a estos signos. El conducto arterioso persis- Pabellón auricular rotado hacia atrás tente, la ptosis, el retraso del crecimiento leve y la microcefalia leve Zona preauricular con o sin piel auricular son signos inespecíficos (están presentes en muchos trastornos y a Orejas pequeñas menudo aparecen como características aisladas que no forman Surco o seno preauricular parte de un síndrome), mientras que la holoprosencefalia y el Pliegue del hélix micropene están presentes en muy pocos síndromes y no son nunca Tubérculo de Darwin variables normales. Al detectarlos, el médico puede buscar trastor- Oreja arrugada nos que se acompañen de estos dos signos, bien manualmente bus- Tamaños asimétricos de las orejas cando las características en el índice de un libro de texto como el Orejas de implantación baja Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation, bien CUTÁNEAS mediante una base de datos informatizada como la base de datos Hoyuelos sobre los huesos de dismorfología de Winter-Baraitser (http://www.lmdatabases. Hemangiomas capilares (cara, parte posterior del cuello) com/about_lmd.html). La búsqueda de trastornos con ambos sig- Manchas mongoloides (afroamericanos, asiáticos) nos da lugar a una lista corta de tan sólo 21 trastornos. Uno de ellos Hoyuelo sacro Nevus pigmentados es el SLOS. La identificación de este posible diagnóstico hace que el Piel redundante médico vuelva a la cabecera del paciente, se dé cuenta de que Piel marmórea muchas de las características inespecíficas del niño son frecuentes MANOS en el SLOS y realice una tentativa diagnóstica preliminar de este trastorno. Aunque la holoprosencefalia es una manifestación poco Pliegues simiescos Pliegues palmares superiores característica del SLOS, tiene sentido dada la relación patogénica Clinodactilia del quinto dedo entre el gen Sonic hedgehog y la biosíntesis de colesterol. Como este Hiperextensibilidad de los pulgares trastorno se debe a mutaciones en el gen de la delta-7-reductasa de Pliegue de flexión único del quinto dedo (hipoplasia de la falange media) esterol y se asocia a grandes cantidades de 7-deshidrocolesterol, el Sindactilia cutánea parcial pediatra puede iniciar una consulta con el genetista clínico sobre un Polidactilia posible SLOS. Entonces el experto confirmará el diagnóstico y se Pulgar corto y ancho empezará el proceso de identificación de un laboratorio para Uñas estrechas e hiperconvexas comprobarlo. Uñas hipoplásicas Camptodactilia Cuarto dedo corto Tratamiento y consejo genético El tratamiento del paciente y el consejo genético son aspectos esen- PIES ciales del estudio del paciente dismórfico. Los niños con síndrome Sindactilia parcial del segundo y tercer dedo de Down tienen una incidencia alta de hipotiroidismo y los niños Longitud asimétrica de los dedos Clinodactilia del segundo dedo con acondroplasia de contractura de la unión cervicomedular. En Dedos montados este punto reside uno de los muchos beneficios del diagnóstico Hipoplasia ungueal precoz y preciso, porque el seguimiento previo y la monitoriza- Espacio amplio entre el dedo gordo y el segundo dedo ción médica de pacientes con riesgos específicos de determinados Profundo pliegue plantar entre el dedo gordo y el segundo dedo síndromes pueden prolongar y mejorar su calidad de vida. Cuando OTRAS se realiza un diagnóstico, el médico puede consultar la información Pie calcaneovalgo leve publicada acerca de la evolución natural y el tratamiento de algunos Hidrocele síndromes especiales en artículos, libros de referencia de genética y, Escroto en chal en el caso de los trastornos más comunes, en libros de pediatría Hipospadias generales. Hipoplasia de los labios mayores El segundo beneficio importante del diagnóstico preciso es que *Alrededor del 15% de los recién nacidos tiene una anomalía menor, el 0,8% tiene dos anomalías aporta información para calcular el riesgo de recurrencia. Es posible menores y el 0,5% tiene tres. Si se observan dos anomalías menores, la probabilidad de un que los trastornos genéticos puedan causar efectos directos en un síndrome subyacente o de una anomalía mayor (cardiopatía congénita, renal, del sistema solo miembro de la familia, pero el diagnóstico de la enfermedad nervioso central, de las extremidades) es cinco veces mayor que en la población general. Si existen tres anomalías menores, la probabilidad de que haya una mayor es del 20-30%. tiene consecuencias para toda ella. Uno o ambos progenitores pue- De Kliegman RM, Greenbaum LA, Lye PS: Practical strategies in pediatric diagnosis and therapy, den ser portadores; los hermanos pueden ser portadores o pueden 2.a ed., Filadelfia, Elsevier Saunders, 2004. querer saber si tienen riesgo cuando lleguen a su edad fértil. La previsión del riesgo de recurrencia es un aspecto del consejo genético que debe formar parte de todas las evaluaciones de las identificado las características físicas anormales, ha obtenido los familias afectadas por un defecto genético al nacer u otros trastor- estudios de imagen adecuados y dispone de las primeras nos hereditarios (cap. 72). interpretaciones. A medida que mejore nuestro conocimiento sobre la fi- El médico debe organizar entonces la información según su siopatología subyacente de los trastornos genéticos, y en particu- especificidad en posibles procesos fisiopatológicos del desarrollo. lar de las vías del desarrollo que están desorganizadas por genes  Capítulo 102 Dismorfología & e102-9 mutantes, será probable identificar dianas terapéuticas potenciales Kingston HM: Genetic assessment and pedigree analysis. In Rimoin susceptibles de intervención farmacológica. Una vez ideadas estas DL, Connor JM, Pyeritz RE, et al, editors: Emery and Rimoin’s terapias potenciales, la delineación precisa del síndrome responsa- principles and practice of medical genetics, ed 4, New York, 2002, ble para las anomalías congénitas múltiples mostradas por un indi- Churchill Livingstone. viduo conducirá a la instauración de la intervención adecuada para Lu X, Shaw CA, Patel A, et al: Clinical implementation of chromosomal modular los síntomas, o incluso para aminorar aspectos del fe- microarray analysis: summary of 2513 postnatal cases, PLoS ONE notipo. 2:e327, 2007. 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