Farmacolog¡a de esteroides adrenales y corteza adrenal FINAL PDF

Farmacología de esteroides adrenales y corteza adrenal Todo el mecanismo del eje hipotálamo-hipófisis va a generar una estimulación para dar lugar a hormonas que no solamente van a estar controladas por este eje, sino que también van a actuar en diferentes órganos como glándula suprarrenal, tiroides...

Farmacología de esteroides adrenales y corteza adrenal Todo el mecanismo del eje hipotálamo-hipófisis va a generar una estimulación para dar lugar a hormonas que no solamente van a estar controladas por este eje, sino que también van a actuar en diferentes órganos como glándula suprarrenal, tiroides, huesos, testículos y ovarios, mamas. Por lo tanto, en la primera parte del eje (hipotálamo) se producen ciertas señales que van a generar la activación de la hipófisis mediante hormonas liberadoras. En esta clase nos vamos a centrar en la glándula suprarrenal. Glándula suprarrenal Llega una señal al hipotálamo activándose, liberando la hormona CRH (hormona liberadora de corticotropina) la cual va a activar a su vez a la adenohipófisis la que va a liberar la hormona ACTH (hormona adrenocorticotrópica) la que finalmente va a estimular la liberación de toda la gama de hormonas que se producen a nivel de la glándula suprarrenal. La glándula suprarrenal se divide en médula y corteza. La corteza a su vez se divide en 3 zonas: zona glomerular – zona fasciculada – zona reticular. En la zona glomerular están los mineralocorticoides como la aldosterona la cual está encargada del balance hidroelectrolítico reabsorbiendo agua y sodio, lo que pudiera tener influencia en varios problemas metabólicos. En zona fascicular están los glucocorticoides y en la zona reticular las hormonas que van a dar lugar a los andrógenos cuyas funciones son dar las características sexuales secundarias. Finalmente, la médula secreta adrenalina y noradrenalina, las cuales tienen funciones en diferentes órganos y sistemas. Mecanismo de acción: corticotropina Por lo tanto, cuando existe una alteración en las glándulas suprarrenales la farmacología va a actuar a nivel de este eje hipotálamo-hipófisis y la liberación de ACTH la cual estará encargada de la producción de hormonas como, por ejemplo, la aldosterona, glucocorticoides, etc. Importante saber que por un lado habrá una señal que activa el eje y por otro, una señal de retroalimentación negativa, es decir, una vez que se produce una cantidad suficiente de hormona ACTH y se cumple con las funciones fisiológicas del organismo se va a inhibir este eje. Vamos a ver cómo se activa y se libera la hormona ACTH en este eje hipotálamo-hipófisis, la cual una vez liberada va a actuar en un receptor de membrana acoplado a proteína G, el cual se denomina melanocortina 2. Recordar que un receptor acoplado a proteína G tiene 3 subunidades, alfa, beta y gamma, en este caso es un receptor Gpr y la ACTH se unirá a la subunidad αs donde se permite la activación de la adenilato ciclasa la cual a su vez da lugar al AMPc. El AMPc permite la activación de una proteína PKA (protein kinasa A) la cual interviene en diferentes procesos dando lugar finalmente a una respuesta celular. Entonces, esta respuesta celular es debida a la ACTH y se da en 2 fases: una fase aguda y una fase crónica. Respuesta celular: corticotropina estos 3 (andrógenos, mineralocorticoides y glucocorticoides). Por esto es importante que estas enzimas se produzcan a nivel mitocondrial para producir la cantidad necesaria de estos 3 mencionados anteriormente. Como vamos a ver más adelante, estas hormonas intervienen en diferentes procesos, no solamente a nivel hormonal, es decir, tienen varias funciones y por eso esta farmacología es muy importante, porque no solamente va a tener una actividad antiinflamatoria, sino que también actividad a nivel del metabolismo, cardiovascular, y otros órganos y sistemas. Estos fármacos van a tener un amplio uso a nivel de la respuesta antiinflamatoria y autoinmune. Vía biosíntesis de las hormonas corticosuprarrenales FASE AGUDA Esta primera fase necesita una alta cantidad de colesterol que puede provenir de diferentes fuentes, ya sea endógeno o exógeno. Una vez que tenemos este suministro principal de colesterol, este último va a ir a la mitocondria en donde se va a metabolizar y a producir de hormonas esteroides. La enzima CYP11A1 va a dar lugar a la pregnenolona a partir de colesterol la cual va a ser uno de los compuestos en común que tienen estos 3 mineralocorticoides y posteriormente se va a dar lugar a diferentes progestágenos que van a generar los glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos y finalmente estrógenos. Funciones fisiológicas y efectos farmacológicos FASE CRÓNICA Se da un aumento de la transcripción de enzimas esteroidogénicas que dan lugar a la producción de andrógenos, mineralocorticoides y glucocorticoides. A nivel mitocondrial necesitamos de estas enzimas que están en rojo que provienen de la citocromo P450 para que se lleve a cabo la síntesis de hormonas esteroideas. La citocromo CYP11A es una de las citocromo que van a intervenir en la síntesis tanto de andrógenos, mineralocorticoides y glucocorticoides. Por lo tanto, para hablar un poco más de farmacología, si yo inhibo una de estas citocromos no voy a tener síntesis de ninguno de Mecanismo intracelular de acción del receptor de glucocorticoide. Como les mencionaba dentro de las diferentes funciones y efectos farmacológicos mediante la acción del receptor intracelular de glucocorticoide está modular la respuesta inmune y la inflamatoria, y también el aumento del cortisol (como respuesta al estrés). El peak de cortisol es en la mañana (antes las 8 am) y también en la noche, esto porque va a intervenir en la disminución del uso de glucosa y en la lipólisis. Los glucocorticoides se unen a una gran cantidad de proteínas que son denominadas CBG que se producen a nivel hepático y también pueden ser trasportadas a nivel de albúmina. Los glucocorticoides pueden actuar inhibiendo COX-2 y también… (aquí dice que actúan inhibiendo la transcripción de genes, pero después dice que va a dar lugar a la expresión de genes que finalmente termina con la producción de proteínas xd). Una cantidad muy alta de glucocorticoides puede generar una función celular alterada. Cuando hay un exceso de producción en la glándula suprarrenal se producen diferentes interleucinas que van a suprimir el sistema inmune pero también citoquinas que intervienen en la inflamación. Como les mencionaba los glucocorticoides no sólo van a intervenir en la respuesta inflamatoria e inmunosupresora, sino que también a nivel de diferentes sistemas como es el sistema nervioso al momento de que hay un déficit de utilización de glucosa que como sabemos este sistema usa una gran cantidad de glucosa por lo que necesita esta administración de glucosa, entonces al haber una alteración en estas hormonas se puede generar psicosis, ansiedad y alteración a nivel del estado de ánimo. A nivel del músculo esquelético, un exceso de glucocorticoides produce debilidad muscular. A nivel cardiovascular se tiene la producción de ciertas hormonas que van a afectar a nivel de la hipertensión y reactividad vascular. Por otro lado, también intervienen en el balance de agua y electrolitos (sodio, potasio) manteniendo el equilibrio. En cuanto a los lípidos actúa mediante lipólisis y en el metabolismo de los carbohidratos. Entonces, como ustedes pueden ver los glucocorticoides van a tener un efecto directo en diferentes sistemas, por lo tanto, se debe tratar de mantener las cantidades fisiológicas. En el momento en que haya un déficit o aumento de glucocorticoides no solamente se va a afectar a un solo sistema, sino que a todos estos puntos que mencionamos. El tratamiento con glucocorticoides se va a afectar a dichos puntos y por esa razón se utilizan en dosis y tiempo controlados, no a largo plazo. Hay patologías que requieran un uso prolongado de glucocorticoides de manera exógena como un déficit total de glucocorticoides al no producirse en la glándula suprarrenal para mantener el equilibrio. Nuevamente hablando de dónde actúan los glucocorticoides tenemos que a nivel de metabolismo de carbohidratos va a generar una disminución de la utilización de glucosa con la inducción del aumento de glucógeno, es decir, su acumulación a nivel hepático. Y puede aumentar la glucosa periférica. En el metabolismo de lípidos se va a dar lugar a una redistribución de la grasa corporal. (Nuevamente repite): entonces puede haber una sobreproducción o déficit (Gap) de hormonas a nivel de la glándula suprarrenal como, por ejemplo, el Síndrome de Cushing y de Addison respectivamente. Corticoesteroides Estas hormonas justamente van a actuar de manera conjunta, en diferentes sistemas como les mencionaba. Esto es importante porque, por ejemplo, en el Síndrome de Addison (en donde hay un déficit de producción hormonal) se puede administrar corticoides como la hidrocortisona que va a ser un análogo eficaz ya sea administrado por vía oral o intravenosa donde generalmente se busca generar cambios a nivel estructural para que estos fármacos tengan una vida media corta o larga, es decir, en situaciones donde un paciente necesite la administración para controlar ciertos desbalances electrolíticos, a nivel cardiovascular, a nivel del metabolismo, se va a administrar una cantidad de glucocorticoides para regular estos procesos vía intravenosa y en dosis altas, pero una vez que el paciente se estabilice se pude administrar otra dosis. Para regular la dosis, previamente tendrían que realizar una cuantificación, una evaluación de este eje y ver cuántas hormonas son el valor fisiológico, y si la dosis que se está administrando está dentro de estos rangos normales. Cuando se encuentra en rangos normales, se mantiene la dosis o aumenta o disminuye (dependiendo de cada caso). A su vez, estos pacientes que tienen estos síndromes, al tener alteración en diferentes sistemas, frecuentemente basta realizar el análisis no solamente a nivel de eje hipotálamo-hipófisis, sino que, también, a nivel de metabolismo: glucosa, hepático, cardiovascular, para así evaluar la efectividad de la terapia. Además, estos constrictores no solamente tienen una vía de administración oral, intravenosa, también se han descrito corticoides a nivel local. ¿han escuchado de infiltraciones? Las infiltraciones también son corticoides que se administran lo que hace relación a una absorción a nivel sistémica en sitio local, por ejemplo, la cavidad sinovial, en ese caso será una administración local, pero una absorción a nivel sistémico. Como les había mencionado, a nivel de distribución, estos glucocorticoides, dependiendo de la vía de administración, local, intravenosa se generarán los diversos procesos de ADME. En este caso, cuando llega al torrente sanguíneo, los glucocorticoides se unirán en un 90% a proteínas, específicamente a proteínas denominadas CBG o transcortina y también, en pequeña proporción, a albúmina. Inicialmente, la síntesis de estar hormonas parten del colesterol, una vez que ya se sintetizan, van a diversos órganos diana, ejercen sus efectos, su metabolismo será a nivel hepático, en pequeña cantidad a nivel renal, pero al tener esta estructura química, en su metabolismo va a “buscar” adicionar moléculas de oxígeno o de hidrógeno con la finalidad de generar compuestos más solubles e inactivos, esto da lugar a la excreción por vía a nivel de orina y, en pequeñas cantidades, por la vía fecal. Estos glucocorticoides van a tener principalmente la hidrocortisona, cortisona o prednisona, donde lo que se ha mostrado en el transcurso de los años es que la terapia farmacología busca direccionar, es decir que estos corticoides se busca que actúen hacia un eje, la actividad de glucocorticoide o del mineralocorticoide, a su vez, se ha buscado la vida media porque hay muchos corticoides donde la vida media es corta, otros tienen más larga. Profe ¿Usamos corticoides, corticoesteroides glucocorticoides como sinónimo? SÍ. y En este caso, tenemos la HIDROCORTISONA, uno de los principales, lo importante aquí es que tenemos el tiempo de acción que es de 8 a 12 horas con vida media de 80 a 120 minutos, en este caso podemos comparar la acción a nivel de glucocorticoides y de mineralocorticoides. Una vez que se administra, la hidrocortisona va a actuar a nivel de estos dos ejes, es decir a nivel de los glucocorticoides y a nivel de los mineralocorticoides. Si queremos evaluar el efecto, lo hacemos uno a uno, a nivel de glucocorticoides y de mineralocorticoides. Ahora, en el caso de la PREDNISONA, PREDNISOLONA tiene una vida media mucho más larga 120 a 300 minutos con una mayor acción glucocorticoide, pero aun así, tiene una leve potencia en los mineralocorticoides, pero no se ha anulado totalmente esta actividad, pero si se busca direccionar, que tenga una actividad más hacia los glucocorticoides v/s mineralocorticoides. ¿Qué diferencia tiene que sea más glucocorticoide v/s mineralocorticoides? Por ejemplo, tener una potencia glucocorticoide significa que interviene más en la respuesta inmune, inflamatoria, vascular y el metabolismo de carbohidratos, en cambio la potencia de los mineralocorticoides va a tener su efecto a nivel del balance de electrolitos (balance electrolítico por la aldosterona). En esa dirección, se va a buscar siempre direccionar la terapia, en este caso de la TRIAMCINOLONA, su actividad es más potente en glucocorticoides y con actividad, casi nula para los mineralocorticoides. ¿Es más general el glucocorticoide? Exacto. La terapia con glucocorticoides, para ciertas patologías son cortas, cuando no son crónicas, en dichos casos no afecta a la presión, pero ¿qué pasa si tiene actividad más mineralocorticoides en un paciente diabético o tiene ya una insuficiencia renal? ¿creen que pueda utilizar Hidrocortisona? No, porque es un caso donde alteraría más aún el balance sodio-potasio. Cuando el caso es paciente DM, HTA y tenga una patología donde sí o sí se necesite la administración de glucocorticoides se va a usar el que tenga mayor dirección hacia el efecto de lo que estoy buscando, en este caso busco efecto a nivel de glucocorticoides buscaré un medicamento con actividad nula en respuesta a mineralocorticoides. ¿Los glucocorticoides igualmente alteran el metabolismo? Sí, pero el caso es cuando riesgo/beneficio, dónde beneficio sea mayor, hay casos donde estos pacientes necesitan de estos medicamentos e iniciar terapias con glucocorticoides, a veces una sola dosis… en este caso y por dicha razón existe esta terapia que va a direccionar el efecto hacia el nivel de glucocorticoides. Si un paciente tiene afección más hacia el nivel de aldosterona, pero no quiero activar el otro efecto (potencia glucocorticoide), debo buscar un fármaco hacia este eje. Los glucocorticoides al estar involucrados en varios sistemas, su uso es en diferentes patologías, en trasplantes de órganos donde se busca suprimir este eje de los glucocorticoides o una dermatitis, en donde vamos a buscar suprimir el eje de los glucocorticoides por su respuesta inflamatoria principalmente. Toxicidad de los esteroides adrenocorticales y terapia de abstinencia suprime en el sentido que ya tiene la cantidad de glucocorticoides “ahí, listo” sin que se active, entonces cómo se administra de manera exógena, siempre está actuando la otra área que es esta retroalimentación negativa, es decir el eje a nivel fisiológico está activando la retroalimentación negativa, es decir que se está suprimiendo siempre. Entonces, al momento que requiere un tratamiento crónico con glucocorticoides y hay esta supresión, cuando se da retirada de manera brusca no le da tiempo al organismo para que reactive este eje de hipotálamo-hipófisis y se desactive la retroalimentación negativa, muchas veces esta retirada brusca causa esta insuficiencia adrenal aguda (en diapositiva está mal escrito, no es renal, es adrenal; lo aclara en clases), a su vez, esto viene en conjunto con mialgias, artralgias por la deficiencia que tiene de manera exógena de los glucocorticoides. También tiene efectos a nivel del sistema nervioso, por lo que puede generar un pseudotumor a nivel cerebral, es decir, aumentando la presión intracraneana. Al momento en que se genera ya un tratamiento prolongado con glucocorticoides y no se da el tiempo necesario para que el organismo se restablezca, afectará al eje del balance electrolítico, por lo tanto, estas son las principales razones por las que los glucocorticoides en ciertas patologías que no son crónicas, donde no hay indicación de tratamiento prolongado, el uso de estos debe ser en el menor tiempo posible, ya que este eje lo que hace es detectar, por su lado, da la retroalimentación positiva (manda la señal para que se produzcan estas hormonas), pero si detecta que una cantidad o presencia de estas hormonas, se activa el eje de retroalimentación negativa, por lo tanto, todo el tiempo que esté consumiendo los glucocorticoides ese eje va a estar suprimido porque está mandando señal de que tiene cantidad suficiente y estará suprimiendo. RECORDAR: si no le doy el tiempo al organismo para que se reactive, para que nuevamente se quite la retroalimentación negativa, entonces sin ese tiempo va a caer en una insuficiencia aguda de las glándulas suprarrenales. La toxicidad de estos esteroides y la abstinencia, si bien estos glucocorticoides… más adelante veremos sistema por sistema y las patologías en las que los usamos, incluyendo en ciertas infecciones… Es importante la duración del tratamiento con glucocorticoides, la dosis y el tema de tratamiento prolongado, es necesario tener cuidado con la toxicidad y con la abstinencia de los glucocorticoides, generalmente una retirada rápida (si tiene mucho tiempo prolongado). Como se está administrando de manera exógena para activar este eje hipotálamo-hipófisis y la ACTH encargada de producir estas hormonas, de alguna manera estamos le estamos facilitando todo a ese eje, de alguna forma este eje se Al producirse esta insuficiencia adrenal o de las glándulas suprarrenales, afectará a diferentes intervenciones a nivel de metabolismo a nivel de carbohidratos, respuesta inmune, miopatías, cambios de comportamiento, a nivel de psicosis, ansiedad, osteoporosis porque afecta a la absorción de calcio, también la regulación del crecimiento y desarrollo en caso de que se produzca en etapas tempranas esta insuficiencia adrenal, en estos casos hay que tener mucho cuidado y limitar el uso de corticoides o glucocorticoides en niños porque va a afectar al tema del crecimiento y desarrollo. En niños no se debería dar mucho tiempo, en caso de que se use, por las mismas razones. Terapias de reemplazo para la insuficiencia como lo es la FLUDROCORTISONA, principalmente donde tiene mayor efecto a nivel de mineralocorticoides. Cuando el paciente está descompensado se buscará administración intravenosa y rápida y con dosis alta de 100 mg, una vez que se estabilice tengo que continuar con terapia intravenosa o posteriormente con una terapia oral, pero la dosis va a ir bajando hasta que llegue a paciente ambulatorio en dosis bajas con administración oral. Aplicaciones diagnósticas de la dexametasona suprarrenal AGUDA Entrando a las diferentes terapias que tenemos para el reemplazo de insuficiencia adrenal, las hay cuando son agudas, un desequilibrio o el paciente está descompensado y necesita terapia aguda, es decir va a necesitar una administración intravenosa de corticoides, en este caso hidrocortisona (100 mg), una vez que paciente se estabiliza se busca disminuir o regular la dosis 50 – 100 mg cada 8 horas. Este es un caso de reemplazo a nivel suprarrenal cuando está agudo, pero cuando se estabiliza el paciente podemos dejar hidrocortisona 25 mg de 6 a 8 horas vía oral, también puede ser dexametasona en 4 mg. CRÓNICA En caso de insuficiencia suprarrenal crónica, hay un peak de corticoides ya sea en mañana o noche, estas dosis se administran en dosis divididas buscando este reemplazo del eje hipotálamo-hipófisis en la mañana, noche, cuando aumenta, cuando caen las hormonas, por esto se divide, además, en estos casos se busca evaluar frecuentemente cómo está este eje a través de la determinación de producción de cortisol o mediante de la determinación de cantidades de ACTH. H IPERPLASIA CONGÉNITA Tenemos otro caso, hiperplasia congénita, entonces se va a reemplazar con hidrocortisona y en caso de que se necesite, como la insuficiencia es suprarrenal, también va a haber un déficit hacia el otro eje que son los mineralocorticoides, no solamente glucocorticoides, en ese caso se busca reemplazo de mineralocorticoides Aparte de estas terapias de reemplazo de las hormonas producidas a nivel suprarrenal, también es importante que, una vez que se empleen estos tratamientos de reemplazo, siempre se buscará si es que están ejerciendo su efecto, es decir, vamos a determinar niveles de cortisol, buscar evaluar si se produce o no ACTH, incluso para la detección de este síndrome: Sd. De Cushing, Sd. Addison, para llegar a esto se emplean diferentes pruebas para evaluar este eje, que es el eje de la producción de la ACTH, finalmente se evalúa producción de cortisol o la producción de sus metabolitos intermedios dentro de esta síntesis. En este caso, la DEXAMETASONA es uno de esos fármacos que se utilizan para la detección del Síndrome de Cushing, test que se realiza en la noche, a las 12 de la noche, ahí debería aumentar la producción de cortisol y bajar a las 8 am, en este caso se coloca dexametasona y al siguiente día se van a medir los niveles de cortisol después de ese 1 mg de dexametasona que se administró. En este caso el cortisol se suprime menor a 1.8 mg/dL. FISIOLÓGICO: Sube cortisol en la noche, baja en la mañana y sube en situaciones de estrés. X: ¿Por qué entonces se dan dosis divididas, mejor tomar todo en la noche? NO, porque necesitamos tener dosis de cortisol mínimas para otras funciones, pero la dosis mayor podría ser en la noche. Y si en el caso de que en teoría salga menor a 1,8 ¿está bien? y si sale mayor a 1,8 ¿es Síndrome de Cushing? Profe: En el caso de una detección de Sd. de Chushing, ¿qué creen que pasa cuando se administra dexametasona? Compa: Como no se suprime, se sigue liberando. Profe: Exacto, como no se suprime, va a seguir liberando, porque no va a estar actuando, el cortisol igual debería estar aumentado. Entonces, en una persona sana yo debería esperar que se suprima la liberación de cortisol y que sus niveles estén menores a 1,8 al otro día. En cambio, en una persona con Sd. de Cushing van a estar mayor a 1,8 al otro día. Compa: ¿Y qué pasa en el Sd. de Addison? Profe: En el caso de Sd. de Addison hay una disminución total de cortisol, por eso en caso de este Sd. se puede usar la dexametasona o ir un paso más arriba, mirando la ACTH. Si coloco ACTH, miro o no la producción de cortisol, y como no se produce, la glándula suprarrenal no está activa. Compa: Profe, ¿podría explicar el Síndrome de Cushing? Profe: En el síndrome de Cushing hay una sobreproducción de estas hormonas que se producen en la glándula suprarrenal. Va a haber entonces una excesiva cantidad de cortisol y por lo tanto en este eje de hipotálamo-hipófisis, tanto la retroalimentación positiva como negativa no se está dando, por eso se va a seguir produciendo cada vez más corticoides y se desarrolla el síndrome de Cushing (aunque este síndrome puede estar producido por diferentes etiologías). En resumen, no se da la retroalimentación negativa y en el momento en que yo voy a administrar más dexametasona, no se va a ver una disminución, porque mi eje ya no está detectando, porque si lo detectara no habría esta sobreproducción a nivel hormonal. Compa: Profe, pero ¿por qué le estoy dando dexametasona? Entiendo que al haber esta sobreproducción de cortisol debería haber una disminución de la ACTH, para bajar la producción de cortisol, pero no sería más conveniente ver los niveles de ACTH y de cortisol, porque me parece iatrogénico darle más cortisol a un paciente que ya tiene una sobreproducción, solo para ver si el eje de retroalimentación negativa no funciona y diagnosticar Síndrome de Cushing. La profe dice que se puede hacer el diagnóstico de ambas maneras, ya sea mirando la ACTH o administrando dexametasona, porque la verdad darle 1 mg de dexametasona comparado a la cantidad excesiva que tiene, no es una gran concentración. Compa: Profe ¿por qué se usa dexametasona y no otro glucocorticoide? Porque tiene una vía más en los glucocorticoides (potencia) y por su vida media (la profe no tenía idea y dijo que iba a quedar pendiente ). Usos terapéuticos y aplicaciones de la ACTH ¿En dónde más se usa la dexametasona? Se puede usar para evaluar a nivel de qué área está alterada la suprarrenal, ya sea en la señal que se libera del hipotálamo hacia la hipófisis en donde se libera la CRH, o en la liberación desde la adenohipófisis de la ACTH. En este caso en esta prueba se usa la CRH, ya sea humana u ovina, y se evalúan los niveles de cortisol. Se supone que, si el sistema de retroalimentación negativo está activo, debería disminuir los niveles de cortisol, a pesar de que se active esta (la CRH). Pero en casos de enfermedades en donde hay una sobreproducción, va a aumentar el cortisol. En caso de que haya una supresión total de esta glándula, va a disminuir la producción de estas hormonas. Una de estas formas es evaluar el nivel de la CRH, pero también tenemos el nivel de la ACTH, es decir, estimulando la ACTH y de esta forma evaluar los niveles de cortisol. Entonces se puede evaluar en diferentes áreas: el nivel de la CRH, de la ACTH y en el caso de la dexametasona, estaríamos evaluando al nivel del producto final, es decir, en la producción de cortisol o corticoide. Esto también permite evaluar en qué parte está fallando la glándula suprarrenal, si es en la misma glándula o si falla el eje hipotálamo hipófisis, ya sea en la retroalimentación positiva o negativa. Sobre las respuestas que aparecen en la diapositiva: Al no mirar esta supresión, uno va a evaluar si aumenta la cantidad de cortisol, si hay una sobreproducción se relaciona con el Sd. de Cushing y si hay una disminución total de cortisol se puede relacionar a una atrofia adrenal o un Sd. de Addison. En esta nueva diapositiva se ve otro fármaco que también se utiliza para evaluar el eje CRH/ACTH/cortisol: Metirapona. Usos terapéuticos en enfermedades no endocrinas Estos fármacos, además de permitir el diagnóstico de ciertas patologías de la glándula suprarrenal, también se usan para enfermedades no endocrinas, es decir, efectos de los corticoides a nivel de sistema. En el mapa conceptual que viene a continuación se ve que, por ejemplo, en el edema cerebral, este aumento de presión e incluso inflamación que ocurre en el caso de un traumatismo, se puede utilizar glucocorticoides para disminuir tanto la inflamación como la presión. En enfermedades de la piel como la dermatitis inflamatoria, es decir, que tiene más relación con la respuesta inflamatoria, se usan fármacos a nivel tópico o por vía oral. En los trastornos reumáticos, como puede ser el Lupus eritematoso sistémico, generalmente se utiliza un tratamiento que combina glucocorticoides con inmunosupresores de manera alternada. Comúnmente en estas patologías se evalúa siempre y con frecuencia diferentes parámetros a nivel hepático, metabólico y cardiovascular, porque generalmente las enfermedades como el Lupus son crónicas y tendrán un tiempo de tratamiento prolongado. Por último, en enfermedades como el Síndrome Nefrótico, es importante mencionar que los fármacos intervienen en el balance Na/K, por lo que forman parte de las terapias de enfermedades renales. Como se muestra en la siguiente diapositiva, también se van a tratar enfermedades alérgicas, pulmonares, también oculares y gastrointestinales estas dos últimas como antiinflamatorio. En el caso de los trasplantes de órganos, se va a evaluar el eje inmunosupresor, que va a inhibir el sist. inmune para evitar el rechazo del órgano trasplantado. Siguiendo con el caso de que haya una sobreproducción, cuando ya tengo el diagnóstico se puede también evaluar en qué área está la afección, por ejemplo, a nivel de la CRH, ACTH, o a nivel del producto final, cortisol. Inhibidores de la secreción de ACTH Entonces como terapia se puede inhibir la ACTH, en caso de que la alteración venga de una sobreproducción de esta hormona. PASIREÓTIDO El Pasireótido como inhibidor de la ACTH es un análogo de este agonista del receptor de somatostatina y va a inhibir eficazmente la producción de hormona del crecimiento, pero también la ACTH, y con esto obviamente reduce los niveles de cortisol en caso de una sobreproducción, o de un tumor hipofisiario que tenga sobre estimulado este eje hipotálamo-hipófisis, dando lugar a la liberación de ACTH. CARBEGOLINA Por otro lado, la Cabergolina es un fármaco que normalmente tiene otro uso, pero varios estudios han evaluado su actividad como agonista de los receptores D2, que se utilizan para inhibir la hiperprolactinemia. También se ha evaluado que la Cabergolina es capaz de inhibir la ACTH y se puede usar en el tratamiento de tumores corticotropos. METIROPONA Inhibidores de la esteroidogénesis KETOCONAZOL Como otra terapia de inhibidores de esteroides, es decir, para inhibir la síntesis o producción de hormonas está el ketoconazol, que normalmente se utiliza como antifúngico. Pero en dosis altas, se ha demostrado que tiene actividad de inhibir la síntesis de hormonas a nivel suprarrenal y gonadal. La inhibición de esta síntesis se da por la inhibición de las citocromos CYP17 / CYP11A1. Si recuerdan, la síntesis de estas hormonas se produce a partir del colesterol, que necesita de estas CYP para poder sintetizar. Como este fármaco en dosis altas inhibe las citocromos, por lo que no se van a sintetizar glucocorticoides, mineralocorticoides ni andrógenos, porque se está inhibiendo la primera fase de colesterol a pregnenolona. Una de las principales reacciones adversas y debido a que son dosis altas es a nivel hepático, del metabolismo hepático. Aporte del Mati: ¿profe, la lesión hepática no se debe también a que como no estoy metabolizando tanto el colesterol, se puede producir un hígado graso? Profe: sí, también y eso sería un efecto adverso en sí de la enfermedad. Además, se suma el gran trabajo del hígado al metabolizar una alta cantidad de ketoconazol. La metiropona es otro inhibidor selectivo de la citocromo CYP11B1, que va a inhibir la conversión de 11desoxicortisol en cortisol, por lo tanto este fármaco se puede usar tanto para inhibir la síntesis como para el diagnóstico. Justamente se mira la capacidad de inhibición y debería aumentar el 11-desoxicortisol, que en este caso se está inhibiendo este ¿?. Entonces al inhibir esta síntesis de hormonas se utiliza ya sea en pacientes que recibieron radiación hipofisiaria y dentro de las principales RAMs están el sarpullido, hirsutismo y aumento de andrógenos. ETOMIDATO Este fármaco también está descrito para otros usos y también interviene en la inhibición de la síntesis de corticoides, en donde su principal uso es como anestésico o sedante, pero también inhibe la secreción de cortisol. Su mecanismo es también mediante la inhibición de la CYP11B1, por lo que inhibe todo el eje, pues es el primer paso en la síntesis: el paso de colesterol a pregnenolona. MITOTANO Este es otro agente utilizado para el carcinoma adrenocortical y sobre todo porque también tiene efecto a nivel mitocondrial (suprarrenal) en las citocromos, por lo que va a inhibir la síntesis de esteroides. Una de sus RAM principales son alteraciones gastrointestinales y ataxia. por lo tanto, no se va a producir el efecto en los diferentes sistemas (ya sea un efecto transcripcional, de respuesta inflamatoria, etc). Por otro lado, el glucocorticoide va a quedar libre, lo que va a activar el mecanismo de retroalimentación negativa, bajando los niveles de ACTH y cortisol. Lo que está en rojo, lo dijo la profe en un momento, pero no tiene sentido, por eso lo dejé en rojo, hay que hacerle caso a lo que aparece antes de eso y en la diapositiva. Entonces, en resumen, estos fármacos inhibidores de la síntesis de hormonas intervienen en las citocromos. Antagonistas de glucocorticoides MIFEPRISTONA La Mifepristona es usada frecuentemente para interrumpir embarazo en las primeras etapas, por diferentes causas. Pero esta Mifepristona es un antagonista del receptor de progesterona y altas dosis de esta va a inhibir los receptores de glucocorticoides, bloqueando la retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipófisis, aumentando los niveles de ACTH y cortisol. Entonces, si bien su uso mayor es como antagonista del receptor de progesterona, se ha estudiado también para el tto de pacientes con hipercortisolismo. Esto se utiliza porque normalmente una vez que se produce el cortisol, debería funcionar la retroalimentación negativa, pero en este caso, se está antagonizando el efecto de estos glucocorticoides, es decir, no permite que activen o que se unan a los receptores de glucocorticoides y genere el efecto. Entonces, por un lado, antagoniza el efecto de los glucocorticoides, porque no se van a unir a su receptor y,