Tests Génétiques : Interprétation, Règles de Bonne Pratique et Législation (Charonéo 2023-2024) PDF

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Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit Génétique Tests génétiques : Interprétation, règles de bonne pratique et législation Semaine : 9 Heure : 8h-9h30 Professeur : Pr. F. Petit Date : 15/11/23 Binômes : Naël Assi, Mathilde Guislain-Etonde, Malcolm Asssani, Correcteurs : Rémi Lestienne, Jade Alluin Ambre Larivière Remarques du professeur : il existe un M1 Génétique Plan du cours : I) Introduction IV) Tests génétiques du sujet malade A) Rappels A) Maladies génétiques B) Maladies génétiques B) Le diagnostic de la maladie génétique C) L’annonce du diagnostic II) Les différents types de tests génétiques D) Prise en charge de la maladie génétique A) Différences entre ces tests B) Variabilité du génome V) Tests génétiques chez le foetus ou l’embryon III) Interprétation, données additionnelles A) L’interruption de grossesse A) Interprétation des analyses génétiques B) Le CPDPN B) Données additionnelles C) Maladies graves et incurables C) Données incidentes D) Les différents tests génétiques D) Autres données non-sollicitées E) Données secondaires VI) Tests génétiques du sujet asymptomatique IV) Tests génétiques A) Conseil génétique A) Généralités B) Médecine prédictive B) Tests génétiques à des fins médicales VII) Conclusion 1/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit I) Introduction A) Rappels 1. Définitions La génétique est un vaste champ d’étude. Le génome humain est formé de 23 paires de chromosomes (soit 46 chromosomes) constituées d’ADN, ce qui représente environ 3 milliards de paires de base, support de 20 000 gènes. Les gènes sont des “programmes” nécessaires pour produire des protéines impliquées dans le développement embryologique et dans le fonctionnement des cellules tout au long de la vie. 2. Influence de l’environnement L’environnement joue un rôle important, notamment dans la survenue de certaines maladies (on n’est pas réduit à un seul gène). Pour une même maladie génétique, on peut donc avoir des expressivités variables de la pathologie. B) Maladies génétiques 1. Définition Une maladie génétique est une maladie liée à une anomalie du génome. 2. Échelles du génome et tests Nous retrouvons 2 niveaux d’échelle : Echelle chromosomique (cytogénétique): différents types de test permettent l’analyse des chromosomes : ○ Caryotype (Test très peu résolutif) → permet de voir l’ensemble des chromosomes ; ○ Cytogénétique moléculaire → Hybridation in situ en fluorescence (FISH) = analyse ciblée sur un locus donné Analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA) = analyse qui étudie l’ensemble des chromosomes comme le caryotype MAIS à beaucoup plus forte résolution. Echelle moléculaire (à la paire de bases près) : techniques de séquençage : ○ Classique = Méthode de Sanger → ciblée, se restreint à quelques centaines de paires de bases ; ○ Séquençage haut-débit → plus large, peut aller d’un panel de quelques dizaines ou centaines de gènes au séquençage de l’exome, voire du génome entier. Ainsi, des anomalies des chromosomes ou des gènes entraînent souvent des anomalies génétiques. De plus, d’autres mécanismes moléculaires peuvent également entraîner des anomalies génétiques : - anomalies touchant les éléments régulateurs non-codants (contrôlent l’expression gènes) → pas abordé en med2 / med3 ; - modifications épigénétiques (ex : méthylation des histones) → non-héréditaires. 3. Description Les maladies génétiques sont pour la grande majorité des maladies rares, c'est-à-dire ayant une incidence inférieure à 1/2000 dans la population. Dans ces maladies, la composante génétique est très forte et inversement, la composante environnementale est très faible. 2/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit Prises de façon globales, ces maladies touchent 5% de la population : cela reste un problème de santé publique. Peu d’influence de l’environnement. Peuvent être congénitales ou apparaître au cours de la vie. Les maladies génétiques s’opposent aux maladies communes/multifactorielles Maladies beaucoup plus fréquentes. Addition de facteurs (prédisposition génétique, influence de l’environnement, régime alimentaire, obésité,…). Ces maladies ne seront pas abordées plus en détail. II) Les différents types de tests génétiques Nous avons vu les différents niveaux d’échelle du génome et donc les différents tests qui correspondent. Il faut s’adapter à ce que l’on recherche : si l’on s’intéresse aux chromosomes ou aux gènes (ce sont deux échelles différentes). Nous avons d’une part les tests de cytogénétique (différents niveaux de résolution, ciblés ou couvrant l’ensemble des chromosomes) et d’autre part les tests de génétique moléculaire, notamment le séquençage. A) Différences entre ces tests 1. Différences de résolution Test chromosomiques → faible résolution Séquençage → forte résolution (à la paire de base près) Tests cytogénétiques Caryotype (= cytogénétique conventionnelle) → résolution très faible de 10 millions de paires de bases (10Mb) → limite à connaître !!! Cela signifie que si une délétion ou une duplication est inférieure à 10 Mb, elle ne sera pas visible au caryotype 3/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit On prescrit un caryotype principalement quand on suspecte cliniquement une anomalie chromosomique de nombre (ex : trisomie 21). Cytogénétique moléculaire (intermédiaire entre cytogénétique et biologie moléculaire) → résolution plus élevée que la cytogénétique conventionnelle, mais qui reste cependant chromosomique (pas génique). ○ FISH → ciblée sur 1 locus ou des loci via une sonde fluorescente spécifique du locus ou des loci. Résolution de 1Mb Utilisations : → Pour les anomalies chromosomiques récurrentes (ex : Syndrome de Di-Georges → délétion) → FISH permet de confirmer la délétion ; → Quand on a identifié sur caryotype ou puce à ADN une translocation → FISH permet de confirmer les chromosomes impliqués dans cet échange. ○ ACPA → Couvre l’ensemble des chromosomes (comme le caryotype). Forte résolution (100kb) , on ne voit pas les chromosomes (différent du caryotype) ; Identifie uniquement les remaniements déséquilibrés (perte/gain de régions chromosomiques) ; Echelle chromosomique. Test de biologie/génétique moléculaire Séquençage : → Sanger : ciblé → Haut-débit : plus large Plus on augmente la résolution de nos tests génétiques, plus on est exposés à la variabilité du génome inter-individuelle 2. Différences de couverture Analyses : Pangénomiques : couvrent l’ensemble du génome → Caryotype, ACPA (puces à ADN), séquençage à haut-débit. Ciblées : ciblent une région précise → FISH, séquençage Sanger. B) Variabilité du génome 1. Echelle chromosomique Variabilité au niveau chromosomique (cytogénétique) ; Taille des variations en nombre de copies observées chez les individus sains de la population générale ; Ces variabilités ont été observées par un test sur puces à ADN, il faut alors déterminer si cela a un lien avec les effets cliniques ou si c’est bénin. 4/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit 2. Echelle moléculaire Variabilité au niveau moléculaire (au niveau de la séquence nucléotidique) ; Ces résultats ont été obtenus par un séquençage de génome ; On observe 3,5 millions de variations nucléotidiques par génome ; 10 000 variations non-synonymes (qui entraînent une différence dans séquence protéine) ; Identifier une variation qui peut potentiellement être responsable des signes cliniques chez le patient. Cependant, comment faire pour identifier cette variation potentiellement pathogène parmi toutes les variations observées ? III) Interprétation, données additionnelles A) Interprétation des analyses génétiques Objectif : Trouver la ou les variation(s) qui peut (peuvent) être responsable(s) des signes cliniques du patient. Pour cela on établit quelques critères : → Connaître les critères présentés dans le schéma !! Les 3 premiers critères ne prennent pas en compte le fait qu’il y ait des variations uniques/nouvelles chez certains patients qui ne sont donc pas retrouvées dans les bases de données ou dans la littérature. Dans ce cas là, on utilise les analyses in silico → d’après la variation nucléotidique, on prédit l’impact sur la protéine avec l’aide d’un logiciel informatique. Si on pense que la variation est en lien avec les signes présentés par le patient, on la classe dans la classe 5 (pathogène) → exemple : variation non-sens qui entraîne un codon stop, survenue de novo chez un enfant qui a des signes cliniques qui correspondent ; Classe 4 : moins certain → exemple : variation faux-sens ; Classe 3 : la plus fréquente, incertain → critères remis à jour , Classe 1 et 2 : variations bénignes. Les critères seront remis à jour pour les variations qui ont été classées en classe 3 afin de les réévaluer et de les classer. Le critère de ségrégation familiale est important !! Exemple : on observe les mêmes signes cliniques chez une mère et son enfant (surdité, problème de pigmentation). On fait une analyse génétique chez l’enfant, on cherche la variation caractéristique de cette maladie : si on retrouve cette variation chez l’enfant et chez sa mère : variation pathogène ; si on ne retrouve pas la variation chez la mère : variation bénigne. 5/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit Il faut un dialogue entre le clinicien et le biologiste ! B) Données additionnelles 1. Définition Identification d’anomalies génétiques de pathologies mais qui n’ont pas de lien avec ce pourquoi l’analyse a été faite initialement. 2. Types Incidentes : découvertes fortuites, on ne les a pas cherchées mais on les a vues ; Secondaires : ont été recherchées activement à partir d’une liste de gènes préétablie. C) Données incidentes 1. Dans quel contexte ? De quelle nature ? On obtient des données incidentes quand on prescrit une analyse non-ciblée (=pangénomique) → “on voit un peu de tout et pas que ce qu’on recherche”. Exemples : caryotype, ACPA, séquençage haut-débit exome / génome. Natures possibles : Prédisposition au cancer, aux maladies neurodégénératives, aux maladies cardiaques, des facteurs de risque de troubles neurodéveloppementaux, statut de porteur sain… 2. Prescription d’une ACPA Exemple : Etude sur 30 000 ACPA → 65 découvertes incidentes 3. Exemples cliniques 3.1. Un enfant de 6 ans atteint de troubles du spectre autistique à qui l’on a prescrit une ACPA. La cause de ces troubles n’a pas été mise en évidence, mais détection d’une délétion au niveau du gène BRCA2 (gène de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire). ➔ Pas d’intérêt à transmettre l’information, car pas de mesures de prévention ou de soin à mettre en place immédiatement en raison de son âge précoce ; ➔ Par ailleurs, les diagnostics pré-symptomatiques (DPS) sont proscrits chez les mineurs lorsqu’il n’y a pas de mesures de prévention ou de soin ; ➔ Cependant, il y a un impact pour la famille qui peut potentiellement être porteuse de la délétion, et également pour l’enfant plus tard. Faut-il le rendre le résultat maintenant ? Ou faut-il attendre la majorité de l’enfant (mais risquer la perte d’information) ? Ces situations sont délicates : les décisions se font donc au cas par cas. 3.2. Prescription d’une ACPA en anténatal : grossesse marquée par un hygroma kystique cervical au 1er trimestre, spontanément régressif ; pas d’anomalie mise en évidence expliquant cette nuque épaisse, mais détection d’une 6/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit micro-délétion témoignant d’un facteur de risque de prédisposition aux difficultés d’apprentissage, hérité de la mère asymptomatique. 3.3. Situation plus complexe : prescription d’une ACPA en anténatal car découverte d’une malformation cardiaque au 3ème trimestre de grossesse ; pas de mise en évidence de la raison de la cardiopathie, mais détection d’une délétion qui comporte un gène responsable de prédisposition aux cancers digestifs à des âges précoces. Mutation survenue de novo, donc pas d’impact pour la famille, seulement pour le fœtus : surveillance nécessaire vers l’âge de 10 ans. 3.4. Autre situation plus rare : homme de 34 ans, consultant pour altérations spermatiques (suivi en PMA). On lui prescrit un caryotype (systématique pour vérifier s’il n’y a pas de translocation à risque de déséquilibre). Son chromosome 21 était beaucoup plus long, anomalie mise en évidence plus finement en APCA observant une duplication du chromosome 21 contenant le gène APP, gène de prédisposition à la maladie d’Alzheimer précoce. Il n’y a pas de mesures de prévention à mettre en place, mais étant donné que l’homme avait un projet parental : ➔ intérêt de l’informer car risque de transmission à la descendance. ➔ Situation délicate ; c’est pourquoi il y a une décision collégiale. En l’occurrence, il souhaitait être informé. D) Autres données non-sollicitées Exemples : 1. Un père atteint d’une maladie liée à l’X (hémophilie A). ➔ Ses filles sont donc obligatoirement porteuses de la maladie (car XX). Cependant une de ses filles, à l’âge adulte, réalise un test en vue d’une grossesse et découvre qu’elle n’est pas porteuse de la maladie : mise en évidence d’une fausse paternité, son père n’est pas son géniteur ! 2. Enfant atteint d’une maladie autosomique récessive. Le couple de parents réalise un test en vue d’un nouveau projet de grossesse : on découvre que le père est NON porteur sain : mise en évidence d’une fausse paternité. 3. Analyses pangénomiques par l’observation de larges régions d’homozygotie : mise en évidence d’une consanguinité méconnue (possible inceste). E) Données secondaires Elles peuvent être recherchées activement à partir d’une analyse pangénomique (exome, génome). Mais, faut-il les rechercher ? Les Etats-Unis ont établi une liste de gènes “actionnables” (une 60aine), pour lesquels il pourrait y avoir des 7/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit mesures de prévention ou de soin mises en place si on identifie une anomalie (gènes de prédisposition au cancer ou de cardiomyopathie). Ces analyses ne concernent que les patients qui ont une analyse génétique pour d’autres raisons : il y a donc une inégalité d’accès à ces données. En France, la recherche de données secondaires est interdite, le Conseil d’Etat considérant qu’il n’y avait pas assez de preuves sur l’utilité clinique des rendus de résultats, que les risques psychologiques n'étaient pas négligeables et que le rapport bénéfice/risque en terme de surveillance qui pourrait être mis en place reste à démontrer. Par ailleurs, c’est en opposition avec les textes de loi car on ne peut pas expliquer au patient toutes les conséquences des 60 gènes (trop long). En plus de cela, il y aurait une inégalité d’accès à ce type de données puisque cela n’est proposé qu’aux patients qui ont une analyse génétique pour une autre raison. IV) Tests génétiques A) Généralités Tests à des fins médicales ; Tests à des fins non médicales (criminologie, tests paternité, etc...) ; Tests génétiques pour tous (“récréatifs”) : interdits en France (passibles d’une amende), en auto-prescription, sans contrôle, sans suivi médical (les généticiens ne recevront pas le patient après la réalisation de ce type de test) et sans garantie de validité. Ils étudient essentiellement les gènes de prédisposition (maladies multifactorielles) sans prendre en compte les facteurs environnementaux. B) Tests génétiques à des fins médicales Tests génétiques à des fins médicales : Diagnostic du sujet malade ; Diagnostic prénatal (DPN) ; Diagnostic préimplantatoire (DPI) ; Conseil génétique ; Diagnostic présymptomatique (DPS) ; Tests pharmacogénétiques : prescrits avant de donner un traitement médicamenteux dont la posologie peut être adaptée en fonction du profil métaboliseur du patient (métaboliseur rapide, lent…). Les tests génétiques à des fins médicales sont encadrés par des lois de Bioéthique révisées en 2011 reprenant les critères requis pour la prescription de ces tests. Il faut : Un intérêt direct de l’individu ou de sa famille selon le caractère héréditaire ou non du résultat. Le consentement écrit, libre et éclairé (même si c’est souvent complexe, il faut expliquer au maximum). Les laboratoires doivent être accrédités par les ARS. Les biologistes doivent être agréés par l’Agence de Biomédecine. Droit à l’information : résultat rendu par le médecin prescripteur au cours d'une consultation (et explications) Respect de la confidentialité des résultats du test. 8/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit Exemple de consentement: Dans le consentement, on retrouve la notion d’information à la parentèle : si une anomalie est détectée lors du test, le patient doit transmettre le résultat, ou donner les coordonnées de ses apparentés au médecin (situation parfois délicate). Le consentement doit aussi indiquer la possibilité de découverte incidente en cas de prescription d’analyse pangénomique : le patient accepte ou non d’être informé en cas de découverte incidente (mais évaluation collégiale du rendu ou non des résultats). IV) Tests génétiques du sujet malade => Ils sont multiples, mais intriqués. A) Maladies génétiques Le diagnostic d’une maladie ne nécessite pas forcément un test génétique, il peut être clinique (exemple : trisomie 21). L’annonce de la maladie est délicate, d’autant que le caractère génétique potentiellement héréditaire et familial alourdit le contexte de l’annonce. Le diagnostic sera souvent difficile car ce sont des maladies complexes, moins facilement identifiables. Concernant la prise en charge, il n’y a bien souvent pas de traitements curatifs, donc la prévention et la surveillance restent de mise. On fera appel à des centres de référence avec des prises en charges multidisciplinaires avec des réseaux de spécialistes (prise en charge de la dimension familiale de la maladie). Analyses génétiques : - +/- ciblées selon orientation diagnostique - confirment le diagnostic/aide au conseil génétique MAIS : - parfois inutiles - souvent longues et coûteuses, pas toujours de résultat - possibles difficultés d’interprétation (caractère délétère ou non de la variation identifiée ?) - risque de découverte fortuite d’anomalies non recherchées 9/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit B) Diagnostic de la maladie génétique Le diagnostic de la maladie génétique reste avant tout clinique : pas besoin de tests génétiques pour le diagnostic de la trisomie 21 ou pour le diagnostic du syndrôme de Waardenburg (nom à ne pas retenir) ; la surdité et les anomalies de pigmentation suffisent à confirmer le diagnostic. De même, pour le syndrôme Nail Patella qui est mis en évidence par l’examen clinique (anomalies des ongles, absence de rotule…). Pour confirmer un diagnostic ou pour aider au conseil génétique, en revanche, l’analyse génétique pourra être utile. On adaptera les analyses à la situation clinique. Exemples de cas où le test génétique présente un intérêt : C) L’annonce du diagnostic de maladie génétique Le médecin doit anticiper ce que peut trouver le patient sur Internet. Il faut se méfier des informations qui y sont. L’annonce se fait en consultation par le médecin prescripteur, car lorsqu’on prescrit des tests on doit être en mesure de l’expliquer au patient. Si on ne se sent pas capable ou pas compétent, on doit envoyer le patient chez le généticien et c’est lui qui prescrira les tests. Les tests génétiques peuvent être prescrits par tout médecin, il suffit juste d’être capable d’expliquer le résultat. L’annonce d’une maladie génétique est assez particulière car il y a toute la dimension familiale, mais aussi la dimension génétique qui fait que la chose est un peu fixée et pas forcément accessible à des traitements. Cela nécessite du temps, souvent le médecin est accompagné par un/une psychologue lorsqu'il réalise l’annonce. En plus de l’annonce de la maladie, il y a l’annonce du caractère héréditaire éventuel et du dépistage familial qui doit être réalisé. (La prof nous dit qu’avant toute consultation, elle regarde les premiers sites qu’elle trouve en tapant la pathologie pour anticiper les recherches du patient ; par ailleurs, elle peut fournir un support d’information contrôlé, évitant au patient de regarder n’importe où pour obtenir des informations) D) La prise en charge de la maladie Concernant la prise en charge de la maladie, les traitements curatifs sont assez rares même si de plus en plus de thérapies ciblées se développent mais cela reste très anecdotique (une 10aine de pathologies peuvent faire l’objet de traitements ciblés). Souvent, les malades sont suivis au sein des centres de référence “maladies rares” (med 3) qui réunissent les spécialistes des maladies rares dans des thématiques précises avec des prises en charge multidisciplinaire qui sont 10/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit proposées : peu de traitements curatifs mais on propose des préventions de complications, des surveillances adaptées au type de pathologie… Du point de vue génétique, on va prendre en charge la famille et pas juste le patient. Certaines maladies peuvent bénéficier d’une prise en charge efficace comme la phénylcétonurie, une maladie génétique qui est dépistée chez chaque nouveau-né qui est né en France depuis les années 70. Cette maladie est liée à un déficit enzymatique, les patients ne vont pas métaboliser la phénylalanine qui leur est apportée par l’alimentation, elle va alors s’accumuler et avoir une toxicité au niveau neurologique. Les patients qui ne sont pas pris en charge vont évoluer vers une déficience intellectuelle avec une microcéphalie liée à cette toxicité cérébrale. C’est un dépistage néonatal systématique car on a un bénéfice énorme à le diagnostiquer tôt pour pouvoir les prendre en charge et éviter cette évolution vers la déficience. Lorsque ces enfants sont dépistés en néonatal, on met en place rapidement un régime pauvre en phénylalanine pour éviter l’accumulation de cet acide aminé et sa toxicité. Avec le régime, les enfants peuvent se développer normalement. V) Tests génétiques chez le foetus ou l’embryon A) L’interruption de grossesse Il existe certaines lois qui encadrent ces pratiques. Lorsqu’il y a une grossesse, la femme enceinte peut recourir à des tests biologiques mais également des examens d’imageries pour évaluer le risque que l’enfant à naitre soit porteur d’une affection susceptible de modifier le déroulement de suivi de la grossesse. Potentiellement, des affections graves ou incurables qui pourraient faire l’objet d’une interruption médicale de grossesse. En France, l'interruption médicale de grossesse est autorisée depuis 1975 grâce à la loi Veil, à tout moment de la grossesse, s’il est attesté par 2 médecins, qui font partis du centre de diagnostic prénatal multidisciplinaire, que le foetus est atteint avec une forte probabilité d’une pathologie grave incurable. On a pas de limite de terme pour les interruptions pour raison médicale. On parle de forte probabilité car on a rarement de certitude en prénatal. La maladie doit bien être grave et incurable, pour le cas de la phénylcétonurie, c’est une maladie grave mais elle est curable donc elle ne peut pas faire l’objet d’une interruption médicale de grossesse. B) Le centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) Le centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal est une commission qui se réunit une fois par semaine à Lille, il en existe aussi un à l'hôpital de Lens. Il y a donc 2 réunions dans la région où sont staffés tous les dossiers de grossesses pathologiques pour voir, en fonction des signes d’appels à l’échographie, quels types d’imageries ou d’examens génétiques on va prescrire. C’est aussi là qu’on va traiter toutes les demandes d’interruption de grossesse en fonction de la situation dans laquelle on se trouve. Les dossiers sont traités au cas par cas, il n’y a pas de listes de pathologies graves et incurables auxquelles on va se référer. Au sein du CPDPN, différents professionnels siègent de façon obligatoire: un obstétricien, un échographiste, un généticien et un pédiatre. Ensuite il y a des membres facultatifs en fonction du type de dossier. Les missions du CPDPN sont de respecter les termes de la loi, donner son avis sur les examens complémentaires à prescrire devant un signe d’appel et statuer sur les demandes de diagnostics prénatals, préimplantatoires et d’interruption de grossesse. 11/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit C) Maladies graves et incurables Cas 1: Ostéogénèse imparfaite, aussi appelée maladie des os de verre. Les patients présentent des fractures multiples répétées avec une fragilité osseuse importante, souvent associée à une petite taille et des problèmes respiratoires. Dans les formes graves, il y a souvent des décès précoces mais on peut très bien avoir aussi une vie très riche avec cette maladie. Cas 2: L’achondroplasie, un nanisme peu rare qui entraîne un impact important dans la vie quotidienne. Pour autant, on peut avoir une vie riche avec une achondroplasie. Cas 3: La trisomie, qui entraîne une déficience intellectuelle variable, certains trisomiques n’ont pas de langage alors que d’autres savent écrire. Cas 4: La mucoviscidose, une maladie pour laquelle il y a des traitements qui sont sortis très récemment mais c’est une maladie qui garde une espérance de vie très diminuée Toutes ces situations sont des maladies graves et incurables ?? C’est le CPDPN qui va l’attester. Il n’y a pas de liste, on va surtout se baser sur : - Est ce qu'il y a une atteinte des fonctions intellectuelles? Même s’il y a de la rééducation, on sera limité dans ce qu’on pourra obtenir. - Est ce que le pronostic fonctionnel est très sévère? En termes de motricité par exemple. - Est ce qu’il y a une diminution nette de l’espérance de vie? Ces critères permettent de déterminer s’il y a une interruption de grossesse ou non. D) Les différents tests génétiques 1. Imagerie anténatale Le CPDPN peut prescrire des imageries plus spécialisées que l’échographie faite classiquement lors des examens de dépistage. Par exemple, on peut prescrire des scanners pour mieux évaluer des anomalies squelettiques On peut aussi prescrire des IRM foetales soit pour mieux voir le cerveau, soit pour les structures digestives. 2. Examens génétiques chez le foetus Concernant le fœtus, il y a 3 types de prélèvements qui sont soit invasifs, soit non invasifs, c’est à dire sans risque pour le foetus Pour les diagnostics de prélèvement prénatal invasif on a: la biopsie de trophoblastes : on ponctionne le trophoblaste (=ce qui donne le futur placenta). Elle se fait entre 11 et 13 semaines d’aménorrhée. l’amniocentèse : on ponctionne le liquide amniotique où se trouve les cellules foetales qui sont en suspension et qui vont pouvoir être étudiées. Elle se fait à partir de 16 semaines d’aménorrhée jusqu'au terme de la grossesse. Pour ces gestes invasifs, le risque de perte foetale est de l’ordre de 0,5%, c’est à dire 1 fois tous les 200 cas. Ces 2 tests ne sont pas anodins et sont prescrits que dans un contexte médical. Tout ce qui concerne les tests invasifs, on est très large au niveau de panel de tests proposés; un caryotype, une analyse chromosomique sur puce à ADN, une analyse ciblée en FISH, ou bien des panels de gènes en séquençage (on prescrit des exomes si on a des signes d’appels malformatifs chez le foetus) 12/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit En ce qui concerne le non invasif, différents types de tests peuvent être réalisés sur le sang maternel à partir de l’ADN foetal circulant. Ici, on ne prend pas de risque pour la grossesse mais sur ce type de prélèvement on ne peut pas faire tous les tests. On les utilise dans le cadre du dépistage de la trisomie 21, pour la détermination du sexe foetal quand il y a un interet notamment pour les maladies génétiques qui toucheraient que les garçons (dans ce cas on utilisera un test invasif uniquement si le foetus est masculin) mais aussi lors d’analyse moléculaire ciblée: lorsqu’un couple a eu un enfant avec une mutation survenue accidentellement et qu’on veut chercher cette mutation pour une grossesse suivante ou alors dans le cas de maladie hérédité du père, on peut rechercher la mutation du père pour une grossesse, mais ça ne marche pas lorsqu’elle est héritée de la mère car on ne fait pas la différence entre ADN foetal et maternel. Ces tests sont en développement donc sont probablement des techniques d’avenir. 3. Examens génétiques chez l’embryon Cette partie sera surtout développée en med3. Ces examens regroupent toutes les techniques préimplantatoires. Notamment lorsque ce sont des couples à fort risque de transmettre à leur descendance une maladie génétique, on peut leur proposer des techniques de procréation médicalement assistée comme la fécondation in vitro pour ensuite tester les embryons et ne réimplanter que les embryons indemnes de la maladie génétique. VI) Tests génétiques du sujet asymptomatique A) Le conseil génétique 1. En quoi il consiste Suite au diagnostic d’une maladie génétique dans la famille, il y a une information réalisée à la parentèle comme par exemple lors de la découverte d’une translocation chromosomique, d’une maladie récessive avec des porteurs sains dans la famille ou encore une maladie liée à l’X avec une femme eventuellement conductrice. Ces tests sont interdits chez les mineurs car il n’y a pas de bénéfice immédiat à connaître leur statut sauf lors d’une grossesse ou d’un projet parental. On estime que ces tests sont accessibles à partir de 18 ans, et c’est l’individu lui-même qui prend la décision de réaliser les tests et non pas les parents qui prennent la décision pour lui. 2. La diffusion de l’information à la parentèle La diffusion de l’information à la parentèle fait partie des choses qu’on aborde lorsque l’on prescrit un test génétique et on informe le patient qu’il faudra qu’il informe ses apparentés ou qu’il autorise le médecin à le faire si les liens sont rompus. En réalité c’est assez compliqué, car tout d’abord l’information génétique est complexe, nous en tant que médecin on a l’habitude de la transmettre mais pour les patients qui sont en plus potentiellement fragilisés par une annonce diagnostique récente et qui connaissent rien à la génétique, la transmission n’est pas très évidente. Ils peuvent aussi avoir peur de la réaction de leurs apparentés car la génétique est assez tabou dans les familles. Ou bien, tout simplement c’est difficile car les liens sont plus ou moins solides, voire rompus. Cette situation a été un peu évoquée dans les lois de Bioéthique en 2011 avec la possibilité pour le patient de transmettre au médecin les coordonnées de ses apparentés pour que le médecin procèdent lui-même à l’information. Ce qui est intéressant c’est de voir que selon les textes de lois les patients doivent informer leurs apparentés mais en même temps ils risquent rien s’ils ne le font pas. Cependant, lorsque le patient demande au médecin de procéder à l’information, la loi stipule que le médecin doit 13/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit informer les apparentés et les inviter à se rendre à une consultation génétique mais sans dévoiler le nom de la personne qui est concernée par la maladie, ni l’anomalie génétique, ni les risques qui lui sont associés. Ainsi, un modèle de lettre a été proposé dans la loi pour respecter ces conditions mais les médecins essayent au maximum de ne pas se retrouver dans ce genre de situation car c’est assez délicat. B) La médecine prédictive c’est aussi une partie qui sera revue plus en détails en med3 1. Le diagnostic présymptomatique Le diagnostic présymptomatique concerne les tests effectués chez des individus non malades pour voir s’ils sont à risque de développer la maladie. En général c’est pour les maladies à révélation tardive comme les prédispositions à certains cancers, à développer des maladies neuro-dégénératives, on peut donc adopter des mesures de prévention de surveillance ou dans d’autres cas, on ne dispose d’aucune prévention de soin. Un encadrement spécifique est alors mis en place pour ce type de maladies avec un protocole, différents types de consultations et un encadrement psychologique. 2. Les bénéfices pour le patient Ces tests sont proscrits chez les mineurs sauf dans une situation; lorsqu'il y a des bénéfices immédiats médicaux en termes de surveillance ou de soin, par exemple dans le cas d’une maladie qui prédispose à des cancers pédiatriques, et donc cela permet de mettre en place des dépistages précoces. On a l’exemple d’Angelina Jolie, qui est issue d’une famille avec des cancers du seins et des ovaires, et notamment sa mère qui est décédée assez jeune des complications de la maladie. Angelina Jolie avait été mise en lien avec des prédispositions génétiques par mutation d’un gène BRCA et avait donc un risque de 50% d’être porteuse de la mutation et donc de développer certainement un cancer. Elle avait donc fait la démarche de se faire tester et le test était revenu positif. Elle a alors fait le choix de bénéficier d’une mastectomie bilatérale. VII) Conclusion A) Une discipline transversale La génétique est une spécialité transversale car on voit tout type de pathologie mais aussi tout type de patient, de l’embryon à la personne âgée. On est confronté à une évolution rapide des technologies en génétique (le séquençage de génome est disponible en routine depuis 2020), donc les connaissances doivent aussi s’adapter avec encore aujourd’hui des difficultés d’interprétation des variants génétiques. Le rôle du généticien est donc de prendre en charge les patients qui ont des maladies rares au sein de centres de références de prise en charge, de bien cibler les analyses génétiques à prescrire en fonction de nos hypothèses diagnostiques, des niveaux de résolutions des analyses et des rythmes de découvertes incidentes (on préfère une analyse ciblée que pangénomique quand c’est possible), le respect des règles de bonne pratique ( consentement, information à la parentèle) et enfin assurer le conseil génétique au niveau familial. B) Les points à vérifier On doit vérifier différents points avant la prescription d’une analyse génétique: - l'intérêt médical de l’analyse - l’accord du patient, le consentement éclairé du patient : le patient est autonome dans sa décision, il a 14/15 Charonéo 2023-2024 Génétique - Tests génétiques Pr. F. Petit réfléchi avant de signer - le type d’analyse que l’on propose et s’il y a un risque d’informations non recherchées - le cadre légal de la prescription: mineur, cadre d'une maladie grave et incurable chez un foetus ou l'embryon, les préventions de surveillance et de soin C) Le rendu du résultat Lors d’une consultation médicale par le prescripteur, on doit prendre en compte la dimension familiale, informer les apparentés et ensuite assurer le suivi du patient et de la famille après le rendu du résultat. 15/15