Kromozom Yapısı ve Kromozomal Anomalilerin Oluşum Mekanizmaları PDF

Kromozom Yapısı ve Kromozomal Anomalilerin Oluşum Mekanizmaları D r. Ö ğ r. Ü y e s i H İ L A L Ş A H İ N İ S TA N B U L AT L A S Ü N İ V E R S İ T E S İ - T I P FA K Ü LT E S İ T I B B İ B İ YO L O J İ V E G E N E T İ K A B D. - 2 0 2 3 - D1K3 1 Giriş; Genler her hücrenin çekirdeğinde kromozom adı...

Kromozom Yapısı ve Kromozomal Anomalilerin Oluşum Mekanizmaları D r. Ö ğ r. Ü y e s i H İ L A L Ş A H İ N İ S TA N B U L AT L A S Ü N İ V E R S İ T E S İ - T I P FA K Ü LT E S İ T I B B İ B İ YO L O J İ V E G E N E T İ K A B D. - 2 0 2 3 - D1K3 1 Giriş; Genler her hücrenin çekirdeğinde kromozom adı verilen yapıları oluşturan DNA’da kodlanmaktadır. DNA’nın en önemli işlevi bir organizmayı oluşturan bütün proteinleri ve her proteinin ne zaman, hangi hücre tiplerinde ve ne miktarda üretileceği bilgisini belirleyen genleri taşımaktır. 2  Ökaryotlarda çekirdekteki DNA farklı kromozomlar arasında dağılmıştır.  Her kromozom çok uzun bir doğrusal DNA molekülünden meydana gelmiştir.  Hücre bölünmesi sırasındaki durumu hariç kromatin hücre çekirdeği içinde dağılmış durumdadır. Ancak hücre bölünürken kromatin materyali yoğunlaşır ve mikroskobik olarak görünen kromozomlar oluşur.  Kromozomlar sadece bölünme sırasında görülen özel yapılardır. 3 4 5 Kromozomun Kısımları Telomer p kolu Metasentrik Submetasentrik Sentromer q kolu Akrosentrik 6  İnterfaz kromatininin yaklaşık % 10’u ökromatinin tersine hücre mitoz bölünmeye girerken çok yoğun bir şekilde kondanse durumda bulunan heterokromatin şeklindedir.  Heterokromatin transkripsiyonel olarak aktif değildir, ilave proteinler içerir ve daha sıkı düzenlenme özellikleri gösterir. Kromozomun sentromer yada telomerlerinde bulunan yüksek derecede tekrarlayan DNA dizileri heterokromatik yapıdadır. 7 Kromozom Anomalileri Abortus, konjenital malformasyonlar ve mental retardasyonların önemli bir kısmı kromozomal anomalilerinden kaynaklanır. Malign hastalıkların patogenezinde bu anomaliler önemli rol oynar. Spesifik kromozom bozuklukları mendelyen tek gen hastalıklarının tümünün toplamından daha sık görülen 100’den fazla tanınabilir sendromdan sorumludur. 8  Canlı doğumların ~%1’inde  Prenatal tanı yapılan 35 yaş üstü gebeliklerin ~%2’sinde,  Tüm ilk trimester düşüklerin %50’sinde sitogenetik bozukluklar görülür. Sitogenetik; kromozomların sayısını, yapısını ve fonksiyonunu inceleyen bir genetik bilim dalıdır 9 Kromozom Anomalileri 1. Sayı Anomalileri 2. Yapı Anomalileri 10 Fetal hayatın farklı evrelerinde ve postnatal dönemde kromozom anomalilerinin sıklığı 11 Gebeliklerde gözlenen sitogenetik sonuçlar (10,000 gebelik incelemesinde) 12 Kromozom Sayı Anomalileri 1. Öploidi 2. Anöploidi ◦Öploidi: Kromozom sayısının haploid set sayısının (n) tam katları olarak değişimi (n, 3n, 4n...) 13 Kromozom Sayı Anomalileri 1. Öploidi ◦Poliploidi ◦ Triploidi (3n 69,XXX) ◦ Tetraploidi (4n 92,XXXX) 14 Öploidi Oluşum Mekanizmaları Triploidi ◦ İki sperm tarafından fertilizasyon (dispermi) ◦ Mayoz bölünmelerde bir hata sonucu diploid ovum veya spermin fertilizasyona katılması ◦ İlave kromozom setinin kaynağına bağlı olarak triploidi bulguları değişir. ◦ Paternal: Anormal plasenta veya parsiyel mol hidatiform (embriyo gelişmez) ◦ Maternal: Erken dönemde düşük parsiyel mol hidatiform: Ebeveynlerden birinden 2n (diploid) sayıda kromozom gelirken diğerinden n (haploid) sayıda kromozom gelmesi. 15 Öploidi Oluşum Mekanizmaları Tetraploidi ◦Hücre bölünmesinde hata ◦ Endomitoz: Hücrenin, nükleer membranında bölünme olmadan kromozom sayısının duplike olarak mitoz geçirmesi (endoprofaz, endometafaz, endoanafaz) ◦ Endoreduplikasyon: Mitozda, kromozomların duplike olması ancak sentromerlerinin ayrılamaması ◦ Tümör dokusunda ve abortus materyalinde gözlenir. 16 Öploidi Oluşum Mekanizmaları 17 Öploidi örnek; 18 19 92,XXXX 20 Anöploidi: Bir veya iki kromozomun kaybı ya da artışıyla oluşan kromozom anomalisi (2n-1, 2n+1...) ◦ Monozomi: Homolog kromozom çiftinden birinin kaybı ◦ Trizomi: Homolog kromozom çiftinden birinin artışı Anöploidi, en sık gözlenen kromozom düzensizliğidir. 21 Anöploidi oluşum mekanizmaları 1. Nondisjunction (ayrılamama) 2. Anafaz lag (anafazda geri kalma) 22 Anöploidi oluşum mekanizmaları 1. Non disjunction (Ayrılamama) (NDJ) Mayoz ya da mitoz bölünmeler sırasında bir kromozom çiftinin ayrılamaması ve sonucunda bölünen hücrelerden birinde o kromozom çiftinden hiç bulunmazken diğerinde iki homoloğun birlikte bulunması 23 Ayrılma Anafazda geri kalma Non-disjunction 24 25 Nondisjunction Mayoz I ‘de olursa; ◦ Mayoz I’de meydana gelen NDJ sonucunda, 24 kromozoma sahip gamet hem maternal hem de paternal kromozomları içerebilir. Mayoz II ‘de olursa; ◦ Mayoz II’de meydana gelen NDJ sonucunda, fazladan kromozoma sahip gamet ya maternal ya da paternal kromozomun çift kopyasını içerir. 26 Nondisjunction 27 Nondisjunction ◦ Mitozda meydana gelen NDJ sonucunda mozaisizm meydana gelir. ◦ Mozaisizm: Aynı zigottan kaynaklanan bir organizmada, kromozom sayıları (veya yapıları) birbirinden farklı birden çok doku ya da hücre bulunması (Ör: 45,X/46,XX) 28 Mitotik NDJ sonucu mozaik oluşumu 29 Anöplodi çeşitleri Trizomi ◦ Trizomi 21 (Down Sendromu) ◦ Trizomi 18 (Edwards Sendromu) ◦ Trizomi 13 (Patau Sendromu) ◦ Trizomi X ◦ 47,XXY (Klinefelter Sendromu) ◦ 47,XYY 30 47,XY,+21 31 32 Trizomi 21 (Down Sendromu) Canlı doğumda en sık gözlenen anöploidi %95 Serbest trizomi, %4 Robertsonyan translokasyon %1 Mozaik (Kısmi trizomi 21) 33 Anne yaşı ile ilişkili olarak canlı doğumlarda ve fetüslerde Down Sendromu insidansı 34 Anöploidiye yol açan mayotik hataların parental orijini 35 Trizomi 13 (Patau Sendromu) 36 Trizomi 18 (Edwards Sendromu) 37 Trizomi X 38 XXY (Klinefelter Sendromu) 39 Trizomi XYY 40 Monozomi ◦ Turner Sendromu ◦ 45,X 41 DNA Hasarına Neden Olan Etkenler  Kimyasal ajanlar: aflotoksin, benzopren, kemoterapi ilaçları, alkilleyici ajanlar, vinil klorid, mustard gazları vb  Fiziksel ajanlar: UV radyasyon, iyonize radyasyon vb  Replikasyon Hataları, kaymalar  Spontan modifikasyonlar, Oksidasyon, alkilasyon, tek zincir kırıkları vs. 42 Kromozom Yapı Anomalileri Yapı anomalilerinin nedeni kromozomlarda meydana gelen kırıklar ve yeniden düzenlenmelerdir. 43 Kromozom Yapı Anomalileri 1. Dengeli Yapı Anomalileri: Kromozom materyalinde artma veya azalma yoksa 2. Dengesiz Yapı anomalileri: Kromozom materyalinde artma veya azalma varsa 44 45 1. Dengeli Anomaliler Kromozom materyalinde artış veya azalmaya neden olmayan, materyalin sadece yer değiştirdiği ve fenotipe yansımayan kromozom yapı anomalileri 1. İnversiyon 2. Translokasyon 46 1. İnversiyon Kromozomda oluşan iki kırık sonucu, kopan parçanın ters dönerek yeniden birleşmesi 47 1. İnversiyon Parasentrik inversiyon Sentromer bölgesini içermeyen inversiyon Perisentrik inversiyon Sentromer bölgesini de içine alan inversiyon 48 1.A Parasentrik inversiyon Mayoz sonrası meydana gelen gametler ◦ Normal ◦ Parasentrik inversiyon ◦ Asentrik ◦ Disentrik 49 1.B Perisentrik inversiyon Mayoz sonrası meydana gelen gametler ◦ Normal ◦ Perisentrik inversiyon ◦ Duplikasyon/delesyon Dengesiz karyotipli çocuk sahibi olma riski %5-10 50 Dengeli Anomaliler 2. Translokasyonlar 2a. Resiprokal (karşılıklı) translokasyon 2b. Robertsonyan translokasyon (sentrik füzyon) 2.c İnsersiyon 51 a. Resiprokal translokasyon Kromozomlar arasında parça değişimi Yeni doğanda ~1/600 oranında görülür. Ailevi veya de novo olabilir. 52 53 t(7;9) 54 der(9)t(7;9) 55 b. Robertsonyan Translokasyon İki akrosentrik kromozomda sentromere yakın bölgelerde kırılma ve birleşme sonucu oluşan translokasyon Kromozom sayısı 45 Rastlanma oranı %1 En sık (13;14) 56 Robertsonyan translokasyon taşıyıcılarında gamet dağılımı Dengeli taşıyıcıların dengesiz gamet verme olasılığı yüksektir. t(14;21) taşıyıcısının 6 farklı gamet şansı ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Normal Dengeli taşıyıcı Down Sendromu 14 trizomisi 14 monozomisi 21 monozomisi letal Down Sendromlu çocuk riski: 1/3 Maternal %8 Paternal %2-3 57 45,XX,t(14;21) 58 59 c. İnsersiyon  Karşılıklı olmayan translokasyon  Bir kromozomda oluşan kırık noktasına başka bir kromozomdan kopan parçanın girmesiyle oluşan yeniden düzenlenme 60 c. İnsersiyon Üç kırık içerdiğinden olduça nadir görülür. Taşıyıcıların olası gametlerinde gözlenen sonuçlar; ◦ Normal ◦ Dengeli taşıyıcı ◦ Duplikasyon ◦ Delesyon 61 2. Dengesiz Anomaliler 1. Delesyon 2. Duplikasyon 3. İzokromozom 4. Disentrik kromozom 5. Halka (ring) kromozom 6. Marker kromozom 62 Dengesiz Anomaliler 1. Delesyon: Kromozomun bir bölgesinin kaybı ◦ Terminal ◦ İntersitisyel 63 64 Delesyon Oluşum Mekanizmaları Kromozomda kırılma ve kopan asentrik parçanın kaybı Mayozda homolog kromozomların veya kardeş kromatidlerin yanlış eşleşmesi sonucu eşit olmayan kros over Dengeli translokasyon veya inversiyonların anormal segregasyonu 65 Delesyon Oluşum Mekanizmaları Kromozomda kırılma ve kopan asentrik parçanın kaybı 66 46,XY,del(7)(q35) 67 Konvansiyonel sitogenetik yöntemlerle gösterilemeyen küçük delesyonlar (2000-3000 bç) – mikrodelesyon (ardışık gen sendromları) Örnek: ◦ Prader Willi Sendromu ◦ Angelman Sendromu ◦ Miller Dicker Sendromu 68 Dengesiz Anomaliler 2. Duplikasyon Kromozomun bir bölgesinin iki kopya olarak bulunması 69 Duplikasyon oluşum mekanizmaları 1. Mayozda eşit olmayan kros over 2. Translokasyon veya inversiyon taşıyıcılarında anormal segregasyon 70 dup(2p) 71 Dengesiz Anomaliler 3. İzokromozom Kromozomun bir kolunun kaybı, diğer kolunun duplikasyonu ◦ Parsiyel monozomi ◦ Parsiyel trizomi 72 73 İzokromozom Oluşum Mekanizmaları II. Mayozda sentromerin yanlış bölünmesi İki homolog kromozomun kollarının sentromere yakın bir bölgeden kırılarak birbirine birleşmesi (izodisentrik) ◦ En sık X kromozomunda gözlenir- i(Xq) 74 46,X,i(X)(q10) 75 Dengesiz Anomaliler 4. Disentrik Kromozom Sentromer içeren iki kromozom parçasının birleşmesiyle oluşan iki sentromerli kromozom ◦ Genellikle sentromerlerden biri inaktifleşir. ◦ Parasentrik inversiyonun mayozdaki dağılımından sonra meydana gelebilir. 76 dic(3;11) dic(6;12) dic(9;11) 77 Dengesiz Anomaliler 5. Halka (ring) kromozom Kromozomun her iki ucunda kırık meydana gelmesi ve iki ucun birbiriyle birleşmesi 78 46,XY,r(18) 79 Dengesiz Anomaliler 6. Marker Kromozomlar Tanımlanamayan kromozomlar ◦ Sıklıkla mozaik olarak bulunurlar ◦ Normal kromozom kuruluşuna ilave kromozomlar veya ek yapı anomalili kromozomlar olarak yer alırlar. 80 Özetle 1.Sayı Anomalileri 2. Yapı Anomalileri Öploidi Poliploidi,triploidi,tetraploidi Anöploidi Monozomi,Trizomi Dengeli Dengesiz 1. İnversiyon; (parasentrik, perisentrik) 2. Translokasyon; (Resiprokal,Robertsonyan, İnsersiyon) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Delesyon Duplikasyon İzokromozom Disentrik Kromozom Halka Kromozom Marker Kromozom 81