AME.pdf

Atrofia muscular espinal María del Mar García Romero(1), Samuel Ignacio Pascual Pascual(1) (1) Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz....

Atrofia muscular espinal María del Mar García Romero(1), Samuel Ignacio Pascual Pascual(1) (1) Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid García Romero MM, Pascual Pascual SI. Atrofia muscular espinal. Protoc diagn ter pediatr. 2002;1:179-185. 1. INTRODUCCIÓN y la gravedad de la clínica, de forma que, a más copias de SMN2, la forma clínica es más leve. La atrofia muscular espinal (AME) es una en- fermedad degenerativa de origen genético, en La forma de herencia es autosómica recesiva, la que se produce degeneración progresiva de siendo la frecuencia de portadores de 1:38 las motoneuronas espinales y bulbares, que a 1:70. La incidencia de la enfermedad es de originan debilidad y atrofia muscular. 1/6.000-11.000 recién nacidos vivos. La mayor parte de los pacientes heredan la deleción de La AME se produce por la deleción en homoci- sus padres, estando descritas solo un 2% de gosis del gen SMN1, situado en el locus 5q13 (o deleciones de novo y un 3-4% de mutaciones. de forma mucho más infrecuente por deleción en un alelo y mutación en el otro, o por dos mu- Existen otras formas de atrofia muscular es- taciones). El gen SMN1 codifica la proteína SMN pinal no asociadas al gen SMN1, también de (Survival Motor Neuron), que tiene un peso de 38 origen genético y con degeneración de las kDa y se encuentra tanto en el citoplasma como motoneuronas del asta anterior medular, en en el núcleo. Se le atribuyen distintas funciones, muchos casos con otros síntomas también aunque aún no se comprende bien por qué es asociados. Son mucho más infrecuentes que de vital importancia. Los pacientes con atrofia la atrofia muscular espinal ligada a SMN. Dos muscular espinal tienen al menos 1 copia del ejemplos son el SMARD1 (AME con distrés res- gen análogo SMN2, que se diferencia del gen piratorio tipo I, asociado a mutaciones en el gen SMN1 en 11 nucleótidos; uno de ellos provoca IGHMBP2) y la hipoplasia pontocerebelosa tipo que la proteína codificada por SMN2 no incluya 1 (PCH1), que combina AME con encefalopatía al exón 7. La proteína SMN sin exón 7 es más severa, por mutación en VRK1. inestable que la SMN. Sin embargo, hay un 10% de proteína producida por SMN2 que sí incluye al exón 7, siendo responsable de la supervivencia 2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS de estos pacientes. Sin ninguna copia de SMN1 ni SMN2, el paciente no sobrevive, ya que la au- El espectro fenotípico de la AME es en realidad sencia total de proteína SMN es letal. Existe una un continuo de formas graves a formas leves. correlación entre el número de copias de SMN2 La división en tipos de AME se realiza por la 179 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172  Protocolos Atrofia muscular espinal clínica, de manera que se clasifican según el la respiración es paradójica por la debilidad hito motor máximo que alcancen (Tabla 1). de músculos intercostales. La debilidad bul- Todos los pacientes con AME tienen deleción bar produce dificultades de la deglución, y de ambas copias de SMN1 (o mutación), pero la denervación produce fasciculaciones lin- obligadamente deben tener 1 o más copias de guales. El nivel cognitivo es normal. Tienen SMN2, siendo el número de copias variable. A habitualmente 2 copias de SMN2, pudiendo más número de copias, menor gravedad de la tener también 1 o 3. Las formas más graves enfermedad. La clínica común es debilidad glo- de la enfermedad (AME tipo IA o AME tipo 0) bal de predominio proximal, tanto de tronco se desarrollan ya intraútero, con clínica muy como de extremidades, con afectación bul- grave al nacimiento y supervivencia muy redu- bar y afectación respiratoria. A la exploración cida (días o semanas, habitualmente). Suelen presentan arreflexia, con frecuentes fascicu- tener contracturas articulares y diplejia facial, laciones linguales. La musculatura extraocu- necesitando soporte respiratorio precoz. Las lar está preservada y no hay afectación de la formas tipo IB y IC se diagnostican en las pri- inteligencia. meras semanas o meses de vida, por lo que es fundamental que el pediatra de Atención Pri- 2.1. Tipo I maria esté familiarizado con la enfermedad, para realizar derivación urgente al especialis- Los pacientes con AME tipo I presentan debi- ta. La supervivencia de la enfermedad, según lidad proximal que afecta a las extremidades su historia natural, es menor a 2 años en el inferiores más que a las superiores. El hito 68% de los casos y menor a 4 años en el 82% motor máximo alcanzado es el sostén cefá- de los casos. Sin embargo, en este momen- lico, no siendo capaces de lograr sedestación to, existen tratamientos modificadores de la independiente. La exploración es muy llama- enfermedad que prolongan la supervivencia y tiva, ya que presentan escaso sostén cefálico, mejoran la función motora. La efectividad de postura en libro abierto por la gran hipoto- estos depende de que se inicien pronto, por nía y arreflexia. El tórax es campaniforme y lo que es fundamental un diagnóstico precoz. Tabla 1. Clasificación de la AME Tipo Proporción Subtipo Nombre propio Edad de inicio Supervivencia Hito motor AME del total I IA Prenatal 21 años Normal Normal 1% 180 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172  Protocolos Atrofia muscular espinal 2.2. Tipo II 3. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS El inicio de los síntomas se produce entre los Exploración física: la herramienta fundamental 6 y los 18 meses. El hito motor máximo alcan- para el diagnóstico de la AME es la exploración zado es la sedestación estable, no llegando a física. Ante un lactante con hipotonía, debemos mantenerse de pie ni a deambular. Presentan explorar los datos que nos guíen hacia una enfer- debilidad progresiva de predominio proximal, medad neuromuscular, que son los casos donde hipotonía y arreflexia. A medida que crecen de- tenemos que sospechar atrofia muscular espinal. sarrollan deformidades esqueléticas, principal- mente escoliosis, que complica la enfermedad Hipotonía de Atrofia al producir un patrón restrictivo pulmonar, con- origen central muscular espinal tracturas articulares y luxación de caderas. El nivel cognitivo es normal o incluso por encima Debilidad No Sí de la media. La supervivencia está reducida, Reflejos osteotendinosos Normales o Ausentes exaltados siendo la causa de mortalidad más frecuente las complicaciones respiratorias. La supervi- Atrofia muscular No Sí (puede que al inicio no sea vencia a los 25 años es del 68,5%. Tienen 2 o aún evidente) 3 copias de SMN2, excepcionalmente 4 o más. Fasciculaciones No Sí Afectación del SNC (retraso Habitualmente No 2.3. Tipo III en el desarrollo, epilepsia…) sí El inicio de los síntomas es más tardío, a partir Estudios bioquímicos: la creatina-fosfocinasa de los 18 meses. El hito motor máximo alcan- (CPK), de origen muscular, suele estar algo ele- zado es la deambulación. La función motora es vada, de 2 a 4 veces por encima del valor normal. muy variable en este grupo, ya que coexisten pacientes de diagnóstico muy temprano, que Estudio electrofisiológico: muestra disminu- habitualmente pierden la marcha (forma IIIA), ción de las amplitudes del potencial de acción con pacientes de diagnóstico más tardío (forma motor compuesto (CMAP) con normalidad de la IIIB). Presentan debilidad progresiva de predo- velocidad de conducción motora y normalidad minio proximal, con bastante menor afectación de los potenciales sensitivos. El patrón electro- respiratoria que en los tipos I y II. La esperanza miográfico es de denervación. de vida no varía demasiado de la media, salvo en circunstancias de mayor gravedad respira- Biopsia muscular: muestra un patrón neuróge- toria. Tienen 3 o 4 copias de SMN2, excepcio- no con atrofia de fibras de tipo I y II, y con fibras nalmente más. hipertrofiadas de tipo I. 2.4. Tipo IV Estudio genético: la confirmación de la enferme- dad se realiza mediante el estudio genético. La Es una forma tardía, del adulto, más parecida a prueba de elección es el análisis cuantitativo de una miopatía o neuropatía en su presentación SMN1 y SMN2 utilizando las técnicas MLPA (Mul- clínica. tiplex Ligation Dependent Probe Amplification), 181 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172  Protocolos Atrofia muscular espinal qPCR (quantitative Polymerase Chain Reaction) o Ante un lactante con hipotonía, debilidad NGS (Next Generation Sequencing). En el 96% de proximal, habitualmente sin afectación facial, los pacientes, la AME se produce por deleción en pero con afectación bulbar, con tórax campani- homocigosis de los exones 7 y 8 del gen SMN1, o forme y respiración paradójica, se debe realizar bien solo del exón 7. Si la clínica es compatible, estudio genético. No es necesario iniciar el es- pero únicamente se detecta deleción en hetero- tudio con otras pruebas complementarias si la cigosis, debe realizarse secuenciación del SMN1 exploración física es muy sugestiva. Las prue- restante para buscar mutaciones. En el caso de bas complementarias descritas previamente sí que no se detecte deleción de ninguna de las dos son necesarias en el diagnóstico diferencial de copias, se deben valorar diagnósticos alternati- pacientes con AME tipo II y III, donde la clínica vos, ya que el diagnóstico de la AME es mucho puede solaparse con miopatías o polineuro- más improbable. El consejo genético es muy im- patías. portante, informando a los padres portadores de la posibilidad de tener un niño con AME en un El diagnóstico diferencial es fundamental, futuro embarazo (25% en cada nuevo embarazo). se debe establecer con otras patologías de origen neuromuscular (lesiones medulares, otras formas de AME, neuropatías, patologías 4. CLAVES DIAGNÓSTICAS de la unión neuromuscular y miopatías) y con afectaciones del sistema nervioso central que El algoritmo diagnóstico ante sospecha de AME generen hipotonía, como el síndrome de Pra- es el siguiente (Figura 1): der-Willi. Figura 1. Algoritmo diagnóstico ante sospecha de AME Sospecha clínica de AME Búsqueda de deleciones de SMN1 2 copias de SMN1 1 copia de SMN1 0 copias de SMN1 Secuenciación de SMN1 AME confirmado Si no existe Si existe consanguinidad: consanguinidad: pensar en otros secuenciación de diagnósticos SMN1 No mutación: pensar Mutación: en otros diagnósticos AME confirmado No mutación: Mutación en ambos pensar en otros alelos: diagnósticos AME confirmado 182 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172  Protocolos Atrofia muscular espinal 5. TRATAMIENTO Tratamiento respiratorio: se recomienda valo- rar a los pacientes con pulsioximetría y capno- La mortalidad de la AME según su evolución na- grafía, utilizándose medidas de soporte de la tural es muy alta, habiendo mejorado la calidad vía aérea y ventilatorias de forma precoz. Esto de vida y la supervivencia gracias a dos gran- incluye fisioterapia respiratoria, aparatos de in- des hitos: el soporte respiratorio y las terapias suflación-exsuflación mecánicos (“tosedores”) modificadoras de la enfermedad. Los consen- y ventilación no invasiva. El uso de traqueos- sos multidisciplinares de tratamiento han per- tomía se puede considerar si la ventilación no mitido optimizar el cuidado y seguimiento de invasiva no es suficiente, aunque se debe va- estos pacientes. Los objetivos del tratamiento lorar en conjunto con el estado del paciente, se establecen con base en la capacidad motora pronóstico y calidad de vida. de los pacientes, dividiéndolos en “non sitters” (aquellos que no son capaces de sentarse), “sit- Suplementos y vacunaciones: se recomienda ters” (aquellos que sí se mantienen sentados) y vacunar de la gripe estacional y neumococo. “walkers” (aquellos que pueden caminar). Se recomienda el uso de vitamina D y calcio en casos de osteopenia, así como bifosfonatos. 5.1. Tratamientos de soporte 5.2. Tratamientos modificadores de la Tratamiento rehabilitador: el objetivo es preve- enfermedad nir y tratar la escoliosis, la luxación de caderas y las contracturas, así como tratar la debilidad Fármacos que no han demostrado eficacia: muscular. Los siguientes fármacos se han probado en pa- Tratamiento ortopédico: se debe tratar la esco- cientes con AME y no han mostrado diferen- liosis cuando esta aparece, recomendándose el cias significativas entre el placebo y el fármaco: uso de corsés cuando existen más de 15-20° de creatina, fenilbutirato, gabapentina, hormona angulación y valorando cirugía cuando se supe- liberadora de tirotropina, hidroxiurea y la com- ran los 50°. No existe consenso en cuanto a la binación de ácido valproico con l-acetil-carniti- necesidad de cirugía de caderas cuando estas na. Los agonistas beta adrenérgicos (albuterol, se luxan. Las contracturas se deben intervenir salbutamol) han resultado prometedores en solo en el caso de dolor. Se deben prevenir las estudios abiertos, aunque no existen ensayos fracturas óseas, en general producidas por os- controlados con placebo. No obstante, es fre- teoporosis e hipovitaminosis D. cuente su uso en los pacientes con AME tipo II. Tratamiento nutricional, digestivo y degluto- Fármacos que modifican la enfermedad: rio: se debe asegurar una adecuada nutrición, con aportes adecuados de vitamina D y calcio. Nusinersen (Spinraza®): es un oligonucleó- Valorar la necesidad de sonda de gastrostomía tido antisentido que permite la inclusión en casos de incapacidad deglutoria adecuada. del exón 7 del SMN2, generando así más Se debe tratar también el estreñimiento, fre- cantidad de proteína funcional SMN. La ad- cuente en estos niños. ministración se realiza por vía intratecal me- 183 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172  Protocolos Atrofia muscular espinal diante punción lumbar (con 4 dosis de carga sí se ha aprobado por la Agencia Europea del en 2 meses y dosis posteriores cada 4 me- Medicamento en pacientes presintomáticos ses), siendo muy bien tolerado, con escasos y en pacientes con AME I, AME II y III. Se per- efectos adversos. Su uso está aprobado en fila como buena alternativa terapéutica en España desde mayo de 2018. El curso de la pacientes en los que la vía intratecal no es enfermedad ha cambiado desde su aproba- posible o es tan dificultosa que puede poner ción, encontrando en la actualidad pacien- en riesgo la continuidad del tratamiento con tes con AME tipo I que no solo sobreviven nusinersen. No se han descrito efectos ad- más allá de los 2 años esperables, sino que versos relevantes. además llegan a mejorar su función moto- ra, pudiendo algunos de ellos mantenerse Onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgens- sentados, e incluso mantenerse de pie con ma®): es una terapia de inclusión del gen apoyo. Ha demostrado también mejorar la SMN1, que se transporta al sistema nervioso ventilación y la calidad de vida. El aumento mediante un vector viral (virus adenoaso- de supervivencia de estos pacientes tam- ciado serotipo 9, h’AAV9). La posología es bién ha provocado que aparezcan nuevas mediante una única inyección intravenosa. complicaciones que antes no se llegaban Ha demostrado mejoras significativas en la a ver, ya que los pacientes fallecían antes, supervivencia, función motora y respirato- como escoliosis precoces, siendo uno de los ria. Su uso está aprobado en España desde desafíos más importantes que afrontar en 2022, en dos situaciones: pacientes presin- este momento. Los pacientes con AME tipo tomáticos con 2 copias de SMN2 de hasta 6 II y III experimentan también mejoras en la semanas de edad; y pacientes sintomáticos, fuerza, ventilación y en la calidad de vida. AME de tipo I, con 2 o 3 copias de SMN2, El efecto es mayor en los casos en los que menores de 9 meses de edad y con un peso se inicia antes el tratamiento, por lo que inferior a 13,5 kg. Tras la administración del el diagnóstico precoz es fundamental. Las fármaco se prevé una respuesta inmunitaria mejoras más espectaculares se consiguen a la cápside del AAV9. Esto puede provocar en pacientes en los que se inicia el trata- un aumento de las transaminasas hepáti- miento antes de la aparición de síntomas. cas. Los pacientes reciben tratamiento cor- En el estudio Nurture, con 25 pacientes ticoideo por este motivo. Se debe realizar un presintomáticos tratados cada 4 meses con seguimiento clínico y analítico los primeros Nusinersen, 23 de los 25 pacientes lograron meses para detectar posibles efectos secun- caminar de forma independiente. darios. Risdiplam (Evrysdi)®: es una pequeña mo- En el momento de escribir este documento se lécula que modula el splicing del pre-RNAm están iniciando programas de cribado neonatal de SMN2, aumentando los niveles de SMN. en distintos puntos del país, aunque aún no es La posología es oral diaria, mejorando la su- universal. El cribado neonatal de esta enferme- pervivencia, función motora y respiratoria. dad, que se puede hacer mediante sangre seca, Su uso, pendiente de aprobación en España al igual que el programa de detección de me- en el momento de escribir este documento, tabolopatías, permitirá iniciar un tratamiento 184 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172  Protocolos Atrofia muscular espinal específico de forma precoz en los pacientes, Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, Simonds AK, siendo en estas situaciones en las que los re- Schroth MK, Graham RJ, et al., for the SMA Care sultados encontrados son los mejores. Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immuniza- 5.3. Otras consideraciones tions; other organ systems; and ethics. Neuro- muscul Disord. 2018;28:197-207. A pesar de que el curso clínico de esta enferme- dad ha cambiado completamente las expecta- Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodi- tivas de supervivencia y calidad de vida, la AME no-Klapac LR, Prior TW, et al. Single-dose gene- continúa sin tener un tratamiento curativo. Los replacement therapy for spinal muscular atrophy. pacientes mejoran, pero mantienen sintoma- New Engl J Med. 2017;377:1713-1722. tología, en muchos casos, muy importante. Por esto se debe contemplar la posibilidad de no Mercuri E, Bertini E, Iannaccone ST. Childhood iniciar tratamientos en casos de especial grave- spinal muscular atrophy: controversies and cha- dad, o no ser agresivos en los casos de episodios llenges. Lancet Neurol. 2012;11:442-452. agudos, como infecciones respiratorias. Es ne- cesario individualizar y valorar las posibilidades Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, Day JW, Cam- con los pacientes y sus familias, e informar de pbell C, Connolly AM, et al., for the CHERISH los objetivos esperables con los tratamientos Study Group. Nusinersen versus sham control in later onset spinal muscular atrophy. New Engl J disponibles. Med. 2018;378:625-635. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes BIBLIOGRAFÍA J, Main M, et al. for the SMA Care Group. Diagno- sis and management of spinal muscular atrophy: Darras BT, Markowitz JA, Monani UR, De Vivo DC. Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabi- Spinal Muscular Atrophies. En: Darras BT, Jones HR litation, orthopedic and nutritional care. Neuro- Jr, Ryan MM, De Vivo DC. Neuromuscular Disorders muscul Disord. 2018; 28:103-115. of Infancy, Childhood and Adolescence. A Clinician’s approach. Second Edition. London: Elsevier; 2015. Singh RN, Ottesen EW, Singh NN. The first ora- lly delivered small molecule for the treatment Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, of spinal muscular atrophy. Neurosci Insights. Kuntz NL, Kirschner J, et al., for the ENDEAR Study 2020; 15:1-11. Group. Nusinersen versus sham control in infan- tile onset spinal muscular atrophy. New Engl J Med. 2017;377:1723-1732. 185 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172