Bolezni Jeter PDF

BOLEZNI JETER Uroš Kovačič 1 Anatomski, fiziološki in biokemični temelji venah teče kri v tri glavne hepatične vene, ki se vlivajo v spodnjo 1.1 Funkcio...

BOLEZNI JETER Uroš Kovačič 1 Anatomski, fiziološki in biokemični temelji venah teče kri v tri glavne hepatične vene, ki se vlivajo v spodnjo 1.1 Funkcionalna anatomija in prekrvavitev jeter veno kavo, odvajajo kri iz jeter. Jetrni parenhim sestavljajo hepatociti in v manjšem deležu pod- porne, vendar funkcionalno zelo pomembne, retikuloendotelij- Ekskrecijski jetrni sistem se začenja z žolčnimi kanalikuli, ki jih ske celice. Med slednje spadajo endotelijske celice, specializirani omejuje kanalikularna (apikalna) površina dveh sosednjih hepa- makrofagi (Kupfferjeve celice) in zvezdaste celice (stelatne celi- tocitov. Tesni stiki med sosednjimi hepatociti onemogočajo zate- ce ali lipociti). Kljub temu, da je normalno malo hepatocitov v kanje žolča v kri. Žolč, ki se izloči iz hepatocitov v žolčni kanalikul, fazi mitoze, se po izgubi velikega števila celic ob masivni akutni teče v žolčne duktule, od koder se steka v interlobularne žolčne poškodbi jeter proliferacija preostalih hepatocitov zelo poveča vode, ki so že del portalne triade. Sistem žolčnih izvodil nato po in omogoči popolno regeneracijo. Najmanjša anatomska enota velikosti narašča in se v hepatalni porti združi v kratek skupni jeter so jetrni lobulusi, šesterokotni jetrni režnjiči, kjer so celice hepatični vod (ekstrahepatična žolčna izvodila), ki se z izvodilom razporejene v gredice, ki se žarkasto širijo od centralne vene (ter- žolčnika (ductus cysticus) združi v skupni vod, ductus choledochus. minalna hepatična venula) proti portalnim poljem, v katerih je portalna triada – interlobularna arterija, interlobularna vena in 1.2 Uravnavanje jetrnega obtoka in portalnega tlaka interlobularni žolčni vod (glej sliko 1). Med gredicami hepatoci- Sinusoidi tvorijo mikrocirkulacijo jeter (slika 1B). Steno sinusoida, tov so sinusoidi, skozi katere teče kri iz vej interlobularne vene ki za razliko od kapilar drugje v telesu nima bazalne membrane, in arterije v zbiralne centralne vene. Sinusoidna (bazolateralna) sestavlja luknjasta (fenestrirana) mreža endotelijskih in Kupffer- površina hepatocitov, ki je v neposrednem stiku s krvno pla- jevih celic. Med steno sinusoidov in hepatociti je perisinusoidni zmo, je pomembna za prevzem snovi iz krvi in sekrecijo krvnih (Dissejev) prostor, kjer so strateško nameščene jetrne zvezda- sestavin, ki jih tvorijo jetra. Funkcionalno enoto jeter, ki je vezana ste ali stelatne celice (Itove celice ali lipociti, v katerih so zaloge predvsem na organizacijo žilne oskrbe in preskrbo s kisikom ter vitamina A), ki so pomemben kontraktilni element sinusoidov in ostalimi hranili, imenujemo jetrni acinus, katerega vogale tvorijo ključne v procesu fibrogeneze (glej podpoglavje 2.3.1). Zato so po dve portalni polji in po dve centralni veni (slika 1A). Acinus pomembne za uravnavanje upora proti toku krvi v jetrih ter s tem delimo v tri funkcionalno heterogena področja (cone). Cono ena tudi pri nastanku portalne hipertenzije. Značilnost jetrnega obto- sestavljajo celice med obema portalnima poljema, ki so prve pre- ka je velika kapacitivnost, majhen upor in nizek perfuzijski tlak. skrbljene s krvjo, ki je bogata s kisikom in hranljivimi snovmi, so Dotok krvi v jetra skozi hepatično arterijo uravnava avtoregulaci- odpornejše proti strupom in na cirkulatorne motnje ter zadnje ja v hepatičnih arteriolah. Nasprotno pa portalne venule nimajo podležejo nekrozi in prve regenerirajo. Za to področje so značilni avtoregulacije pretoka krvi, zato poglavitno uravnavanje pretoka oksidativni energetski presnovni procesi in β-oksidacija maščo- skozi jetra poteka z avtoregulacijo v splanhničnih arteriolah in bnih kislin, glukoneogeneza, glikogenoliza, katabolizem amino- sinusoidih. Povirje portalne vene dovaja v jetra tudi večji del krvi kislin, sinteza holesterola in sečnine ter aktivno izločanje žolča. (glej zgoraj). Proti centralni veni sledita še dve področji (coni dve in tri), kjer so celice bolj oddaljene od aferentnih žil, zato so izpostavljene Normalen tlak v portalni veni (4 do 8 mmHg) lahko po analogi- manjšim koncentracijam kisika in hranil, prve podležejo nekrozi ji z Ohmovim zakonom električnega toka v fiziologiji določimo in zadnje regenerirajo. V coni 3 potekajo glikoliza, glikogeneza, iz enačbe pretoka tekočine skozi cev: P = Q × R, pri čemer je P liponeogeneza, sinteza ketonskih spojin in glutamina ter biotran- razlika tlakov v žili, Q pretok krvi in R upor temu pretoku v jetrih. sformacija ksenobiotikov (glej spodaj in sliko 1B). Ker je upor v normalnih (zdravih) jetrih zelo majhen, že majhne spremembe upora v sinusoidih omogočajo, da ostaja portalni Jetra, skozi katera teče 25 % minutnega volumna srca (1,5 l/ tlak v normalnih mejah ob širokem razponu pretoka skozi jetra. min), imajo dvojno oskrbo s krvjo. Dve tretjini krvi pride v jetra Že sama anatomska sestava sinusoidov omogoča volumsko prila- iz povirja portalne vene (vranična vena ter zgornja in spodnja gajanje velikim količinam krvi brez velikega spreminjanja upora. mezenterična vena), ki dovaja v jetra vensko kri iz vranice, pan- Poleg mehanskih (anatomskih) lastnosti sinusoidov uravnavajo kreasa, želodca in črevesa, preostali del krvi pa dovaja hepatična avtoregulacijo krvnega pretoka v jetrih tudi humoralni dejavniki arterija. Dobro oksigenirana arterijska kri, ki priteče pod visokim iz endotelijskih celic sinusoidov. Funkcionalno so namreč endo- tlakom iz hepatične arterije, se pomeša v jetrnih sinusoidih z del- telijske celice sinusoidov podobne endotelijskim celicam drugih no deoksigenirano krvjo, ki priteče pod nizkim tlakom iz portalne telesnih kapilar, saj izločajo številne vazodilatatorne (npr. dušikov vene, zato je nasičenost hemoglobina s kisikom v krvi na začetku oksid) in vazokonstrikturne (npr. endotelin 1) spojine, ki parakri- sinusoidov nižja kot v kapilarah drugje po telesu. S portalno krvjo no delujejo na zvezdaste celice in povzročijo njihovo relaksacijo prihajajo iz prebavil v jetra tudi ogljikovi hidrati, aminokisline in oziroma skrčenje. Tako se na primer pri povečanem dotoku krvi peptidi, lipidi (hilomikronski ostanki), hormoni, pa tudi produk- v jetra zviša perfuzijski tlak v sinusoidih, kar spodbudi izločanje ti bakterijske razgradnje različnih snovi v črevesju. Po centralnih vazodilatatornih snovi iz endotelijskih celic in povzroči relaksaci- 205 060 2019 Farmacija.indd 205 20.9.2019 10:48:55  B o le zni je ter Slika 1. A – Shematski prikaz jetrnih lobulusov, portalnih lobulusov in jetrnega acinusa s pripadajočimi funkcionalnimi področji (cone 1–3). Krepke puščice prikazujejo smer toka krvi (iz perifernih predelov jetrnih režnjičev proti centralnim venulam). Tanjše puščice prikazujejo smer toka žolča v portalnem lobulusu (iz centralnih predelov jetrnih režnjičev proti portalnim poljem). B – Shematski prikaz jetrnih sinusoidov s pripadajočimi strukturami in pomembnejšimi presnovnimi procesi v perilobularnem in centri­ lobularnem področju. 206 060 2019 Farmacija.indd 206 20.9.2019 10:48:58  B olez ni j eter jo zvezdastih celic. Posledica je povečanje prostornine sinusoida skem retikulumu je odvisno od množine njihovih sub- in padec perfuzijskega tlaka na normalo ter vzpostavitev fiziološ­ stratov (inducibilnost). Oksidacija sama po sebi navadno kega ravnovesja in vzdrževanje portalnega tlaka v normalnih ni pomembna za vodotopnost intermediatov, olajša pa mejah. Pri bolezenskih dogajanjih v jetrih se to funkcionalno rav- nadaljnje kemične reakcije, v katerih nastajajo vodotopni novesje poruši, hkrati pa se ob anatomskem zmanjšanju prostor- produkti. Pri reakcijah prve faze lahko nastajajo prosti nine sinusoidov zaradi razrasti veziva (ciroza; glej spodaj) poveča radikali! upor, kar zelo hitro poveča tlak v portalni veni in povzroči portal- –– Reakcije druge faze. Kovalentna vezava (konjugacija) no hipertenzijo (glej podpoglavje 3.1). majhnih polarnih molekul (npr. glukuronska kislina, sul- fat, glutation) na ksenobiotike in njihove intermediate 1.3 Fiziologija jeter (produkti reakcije prve faze) ter nekatere endogene snovi Poglavitne funkcije jeter so: (npr. bilirubin), zaradi česar se poveča njihova vodoto- Sinteza in izločanje sestavin žolča, ki nastane z aktivnim izlo- pnost. čanjem sestavin žolča (soli žolčnih kislin, fosfolipidi, hole- sterol in bilirubin-glukuronid,…) skozi kanalikularno hepato- Iz medicinskega vidika so te reakcije pomembne zaradi: citno membrano v žolčno kapilaro, čemur sledi prestopanje Upočasnjene razgradnje (deaktivacije) in izločanja zdravil vode in elektrolitov. Žolč je prebavni sok (prebava maščob), zaradi bolezenskih motenj v delovanju jeter (npr. pri akutni ki omogoča tudi izločanje dveh močno hidrofobnih snovi, parenhimski okvari jeter, cirozi jeter) in starostnih sprememb, to je holesterola in bilirubina. Samo 10 % izločenih žolčnih ali pa zaradi pospešene razgradnje in izločanja zdravil. Dolgo- kislin se v hepatocitih sintetizira na novo, ostali del pa se iz trajno pitje alkohola, ki je encimski induktor, zviša aktivnost krvi recirkulira preko bazolateralne (sinusoidne) membrane v citokroma P-450 in tako pospeši biotransformacijo nekaterih hepatocite in nato v žolčno kapilaro (enterohepatično krože- zdravil. Pri istem odmerku zdravila lahko torej upočasnjena nje sestavin žolča iz enterocitov v črevesju, preko portalnega razgradnja zdravil povzroči prevelik, pospešena razgradnja obtoka v jetra). zdravil pa premajhen učinek zdravila! Presnova ogljikovih hidratov, maščobnih kislin in holesterola, Morebitne hepatotoksičnosti intermediatov razgradnje (zla- sinteza trigliceridov in lipoproteinov (glej tudi poglavja Stra- sti intermediarni produkti prve faze, ki so kemično reaktivnej- danje in Mehanizmi nastanka in zapletov sladkorne bolezni). ši) in reaktivnih prostih radikalov, ki sprožijo verižno reakcijo Jetra prevzemajo ostanke hilomikronov in LDL ter izločajo lipidne peroksidacije in akutno nekrozo hepatocitov. Ta pojav VLDL in HDL. je pomemben, kadar so upočasnjene reakcije druge faze ali je Presnova beljakovin. V jetrih se sintetizirajo aminokisline dosežena njihova največja kapaciteta. in plazemske beljakovine. Pri presnovi aminokislin v telesu in pri bakterijski razgradnji beljakovin v črevesju se sprošča 2 Motnje v delovanju jeter in njihove posledice potencialno strupena snov, amoniak, ki se v jetrih presnavlja Glede na etiologijo in primarno mesto patogenetskih mehani- v neškodljivo sečnino (ciklus sečnine). zmov ter na čas delovanja škodljivega dejavnika ločimo številne Sinteza plazemskih beljakovin. V jetrih nastaja poglavitna pla- bolezenske procese v jetrih. Ti procesi se kažejo s pestro klinično zemska beljakovina, albumin, ki je nujen za normalen koloid- sliko: 1) funkcionalnih motenj zaradi hepatocelularne okvare, 2) noosmotski (onkotski) tlak, in tudi druge beljakovine plazme, holestaze in 3) cirkulatornih sprememb celotnem krvnem obto- kot so globulini α in β ter večina dejavnikov koagulacije krvi ku. Zato je etiološka opred-elitev bolezni jeter zgolj na podlagi (npr. fibrinogen, protrombin, faktorji V, VII, IX, X, XI, XII, XIII). klinične slike in laboratorijskih izvidov jetrnih testov težavna! Fagocitoza. Kupfferjeve celice funkcionalno pripadajo siste- Kljub temu pa lahko ob odkritju bolezni jeter ločimo vsaj tri eti- mu za nespecifično obrambo organizma, t. i. retikuloendote- opatogenetske vzorce jetrne okvare, v katerih prevladuje ena ali lijskemu sistemu. več motenj v delovanju jeter s tipičnimi posledicami: Skladiščenje mikronutrientov (lipidotopni vitamini, vitamin Zlatenica zaradi motenj v konjugaciji bilirubina, izločanju B12, folna kislina, baker, železo). konjugiranega bilirubina ali oviranega toka žolča v žolčnih Biotransformacija. V jetrih se v različnih kemijskih reakcijah izvodilih (holestaza). deaktivirajo številne telesu lastne snovi (npr. steroidni hormo- Akutna hepatocelularna okvara, ki je najpogosteje posledi- ni, amoniak, bilirubin) in biotransformirajo telesu tuje snovi ca toksičnosti ksenobiotikov, hude akutne okužbe z virusi (ksenobiotiki), posebno tiste, ki v kri vstopajo iz prebavil, saj hepatitisa ali hipoksije. Pogosto poteka kot prehodni akutni te­če kri iz prebavil po portalni veni najprej skozi jetra. Večina hepatitis, redkeje pa kot hitro potekajoča obsežna hepatoce- encimov, ki katalizirajo te metabolične procese, se nahaja v lularna okvara, ki se lahko konča z ireverzibilno končno odpo- gladkem endoplazmatskem retikulumu hepatocitov. Pri bio- vedjo jeter. transformaciji se v maščobah topne snovi spremenijo v vodo- Zmerna kronična hepatocelularna okvara, ki lahko poteka topne, ki se nato lažje izločijo s sečem ali žolčem. Pri tem se po­ dolgo časa in je klinično manj izražena ali pa se s postopno tencialno škodljive snovi razstrupljajo (detoksificirajo), lahko fibrozo ter reorganizacijo žilne mikroarhitekture v jetrih raz- pa se tudi neaktivne snovi pretvorijo v aktivne, včasih celo tok­ vijejo nepovratne spremembe, ki pomenijo funkcionalno sične, intermediate. Reakcije biotransformacije razdelimo na: odpoved jeter (npr. alkoholna jetrna ciroza). Pri razvoju ire- –– Reakcije prve faze. Gre za reakcije oksidoredukcije z verzibilne okvare jeter najdemo bolj ali manj izražene zna­ke nespecifičnimi monooksigenazami (encimi s prostetično 1) hemodinamskih oziroma cirkulatornih sprememb zara­di skupino citokrom P-450), katerih izražanje v endoplazem- portalne hipertenzije in splanhnične arteriolodilatacije, 2) 207 060 2019 Farmacija.indd 207 20.9.2019 10:48:58  B o le zni je ter hiperbilirubinemije (zlatenica zaradi kanalikularne ali intra- (glej podpoglavje 2.3) ob osnovni bolezni jeter ali kronični hepatične duktularne holestaze), in/ali 3) motenj v sintetski, holestazi. presnovni in detoksifikacijski funkciji jeter. Redko je iatrogeni vzrok (zdravila) za hiperbilirubinemijo zmanj- V nadaljevanju bomo podrobneje opisali različne vzroke zlateni- šano privzemanje nekonjugiranega bilirubina iz krvi v hepatoci- ce, akutno jetrno odpoved in kronično okvaro jeter na primeru te. Razdelitev in diagnostika hiperbilirubinemij je podrobno opi- alkoholne jetrne bolezni. sano v poglavju Jetrni testi. 2.1 Zlatenica Med funkcionalno pomembnejše posledice motenj v nastajanju Zlatenica (ikterus) je rumenkasto obarvanje kože, beločnic in in izločanju sestavin žolča sodijo: vidnih sluznic zaradi povečane koncentracije in prekomernega motena prebava maščob (posledica je steatoreja) in absorbci- nalaganja bilirubina v tkivih. Bilirubin, rdečkast pigment, je raz- je vitamina K (posledica je hemoragična diateza zaradi koa- gradni produkt hema, ki večinoma nastaja z razgradnjo hemo- gulopatije) zaradi motenega izločanja soli žolčnih kislin, globina eritrocitov ob koncu življenjske dobe (120 dni), največ v biliarna ciroza jeter zaradi kronične holestaze, vranici. Bilirubin, ki ni topen v vodi, se takoj veže na albumin in toksična okvara centralnega živčevja (kernikterus) pri nedo- v kompleksu kroži po krvi dokler ga ne privzamejo jetrne celice, nošenčkih zaradi povišane koncentracije nekonjugiranega kjer se albumin odcepi od njega, nanj pa se konjugira glukuron- bilirubina v krvi. Vzrok je nezrelost glukuroniltransferaze in ska kislina. Konjugiran bilirubin postane topen v vodi in se z aktiv- hkratna hemoliza (zaradi Rh, lahko pa tudi AB0, neskladnosti nim transportom izloča v žolč in skozi žolčevod v črevo. Tam se z med materjo in otrokom) ter nezrelost mehanizmov aktiv- bakterijami presnovi v urobilinogen, ki se delno resorbira nazaj nega transporta bilirubina v žolčne kapilare. Nekonjugirani v kri, kroži v enterohepatičnem obtoku in se lahko filtrira v urin. bilirubin, ki se ne izloča z urinom, v primerjavi z razmerami V urinu se urobilinogen oksidira v urobilin, ki daje urinu značilno pri odraslih v večji meri prehaja skozi nezrelo krvnomožgan- normalno svetlo rumeno barvo. Njegov končni razgradni pro- sko pregrado. Na obseg okvare živčevja in kasnejšo progno- dukt sterkobilin daje blatu značilno rjavo barvo. zo pomembno vpliva tudi hitrost naraščanja koncentracije Hiperbilirubinemija nastane, kadar je porušeno ravnovesje med nastajanjem in izločanjem bilirubina zaradi naslednjih temeljnih vzrokov (glej tudi sliko 2): Povečano nastajanje nekonjugiranega bilirubina zaradi pove- čanega razpada eritrocitov (hemolitična anemija). Vzrok za to so različne nepravilnosti v samih eritrocitih, protitelesa proti eritrocitom ali delovanje nekaterih strupov. Ker jetra ne zmo- rejo metabolizirati vsega bilirubina, v krvi poraste koncentra- cija nekonjugiranega bilirubina, ki ne prestopa v seč. Zlateni- ca je navadno blaga. Motena konjugacija bilirubina zaradi prirojenega pomanjka- nja ali odsotnosti UDP-glukuroniltransferaze (npr. Gilbertov sindrom) ali zaradi nezrelosti tega encima (zlatenica pri novo- rojenčkih in nedonošenčkih). Pri večini ljudi ima proces veza- ve glukuronske kisline veliko funkcionalno rezervo. Pri okva- ri jeter ta funkcija jeter dolgo časa ni motena, prej se okvari aktiven prenos bilirubina skozi celično membrano v žolč (glej spodaj). Zmanjšano hepatocelularno izločanje žolčnih sestavin zaradi okvare hepatocitov in motnje aktivnega transporta snovi v žolčne kapilare (kanalikularna holestaza; na primer pri viru- snem in alkoholnem hepatitisu ali sepsi; glej tudi podpoglavji 2.2 in 2.3) ali zmanjšano izločanje konjugiranega bilirubina zaradi prirojenih motenj (npr. Dubin-Johnsonov sindrom), kar je redkejša motnja. Oviran tok žolča zaradi intra- in/ali ekstrahepatične holesta- ze. Holestaza je opredeljena kot okvara žolčnega toka zaradi neposredne okvare hepatocitov (kanalikularna holestaza) ali pa zaradi intra- in/ali ekstrahepatičnih strukturnih motenj v žolčnih izvodilih (duktularna holestaza). Poleg zlatenice so Slika 2. Presnova bilirubina. S številkami so označeni možni mehani- zato za holestazo značilni tudi klinični znaki povezani z zma- zmi nastanka hiperbilirubinemije in zlatenice. Razlaga sheme je v bese- njšanjem izločanja soli žolčnih kislin (steatoreja, hemoragič- dilu. Znak (+) pomeni povečanje, znak (-) pa zmanjšanje. * – Eritrociti na diateza, srbež), konjugiranega bilirubina (aholično blato v fizioloških razmerah razpadejo le v vranici, v patoloških razmerah pa in bilirubinurija) in holesterola (hiperholesterolemija) v pre- lahko do razpada eritrocitov pride v vranici (zunajžilna hemoliza) kot bavila, lahko pa tudi drugi znaki zaradi kronične okvare jeter tudi znotraj žil (znotrajžilna hemoliza). 208 060 2019 Farmacija.indd 208 20.9.2019 10:48:59  B olez ni j eter bilirubina, na podlagi česar odločajo o zdravljenju. Ker se latorne motnje najbolj občutljivi hepatociti cone 3, saj so najbolj glukuroniltransferaza razvije šele po porodu se več kot 95 % oddaljeni od aferentnih žil, v katerih je kri bogata s kisikom. Nji- zdravih in normalnih otrok rodi z "biokemično" hiperbilirubi- hova preskrba s kisikom je slabša tudi zaradi prilagoditve s pove- nemijo, 65 % pa jih ima blago zlatenico. To je fiziološka zla- čanim privzemanjem kisika v hepatocitih cone 1 in 2, v katerih se tenica pri novorojenčkih, ki se praviloma pojavi tretji dan po nahaja veliko mitohondrijev in ki imajo že normalno intenzivno porodu in izgine do enajstega dne. Zdravimo jo s fototerapijo oksidativno aktivnost (glej podpoglavje 1.1). Posledica obsežne z modro svetlobo, pri čemer se bilirubin pretvori v vodotopni nekroze hepatocitov v coni 3 (centrilobularna nekroza) je velik fotoizomer in izloči v žolč. porast koncentracije aminotransferaz v serumu, kar oteži dife- Pogosto in včasih tudi življenje ogrožajoče je tudi akutno rencialno diagnozo z drugimi vzroki akutne jetrne odpovedi. Ker vnetje žolčnih izvodil (holangitis), ki nastane ob akutni zapori večina presnovnih in drugih funkcij jeter poteka v manj prizade- žolčevodov z žolčnimi kamni! tem parenhimu jeter, ki pripada conama 1 in 2, pri teh bolnikih ni takoj in pomembno okvarjena sintezna, ekskretorna in detoksi- 2.2 Akutna jetrna okvara fikacijska funkcija jeter; koagulopatija in hiperbilirubinemija sta Akutni hepatitis je vnetni proces, pri katerem hepatociti odmirajo zmerni, jetrna encefalopatija pa redko prisotna. Zato je ta motnja z nekrozo ali sprožitvijo apoptoze. Obseg jetrne okvare in klinični razmeroma benigna in se po izboljšanju prekrvitve jeter v nekaj znaki se razlikuje od praktično asimptomatske klinične slike do dneh popravi (cona 3 regenerira). fulminantne jetrne odpovedi, ki se konča s smrtjo. Do obsežne nekroze hepatocitov pride zaradi neposrednega citotoksične- 2.3 Kronična okvara jeter ga delovanja ksenobiotikov (paracetamol, ogljikov tetraklorid, Kronično uživanje alkohola je najpogostejši (60–70 %) vzrok kro- ekstazi, zeliščna zdravila, strup zelene mušnice – Amanita phalloi- nične jetrne bolezni, ki jo funkcionalno opredeljujemo s posto- des) ali zaradi intermediatov in prostih radikalov, ki nastajajo med pnim odpovedovanjem vseh jetrnih funkcij, patomorfološko pa njihovo biotransformacijo. Pogosto je neposrednim toksičnim sta zanjo značilna kronični hepatitis z zmerno hepatocelularno učinkom pridružena poškodba celic zaradi imunskega odziva. okvaro in/ali postopna jetrna fibroza s cirozo. Med pogostejšimi Imunsko pogojen je tudi akutni virusni hepatitis (npr. virus hepa- etiološkimi dejavniki so še: kronični virusni hepatitis (npr. virusa titisa B). Akutna parenhimska jetrna okvara (atrophia flava hepa- hepatitisa B in C), bolezni intra- in ekstrahepatičnih žolčnih izvodil tis) pri bolniku brez poprej znane jetrne bolezni lahko vodi v hitro (npr. sekundarna biliarna ciroza zaradi kronične holestaze, avto- napredujočo (fulminantno) akutno jetrno odpoved, pri kateri v imunska primarna biliarna ciroza) in primarna hemokromatoza. klinični sliki prevladujejo akutna hepatična (jetrna) encefalopatija (glej podpoglavje 3.3) in simptomi zaradi obsežne okvare hepa- 2.3.1 Patogeneza kronične alkoholne jetrne okvare tocitov, ki se kažejo z zlatenico in hemoragično diatezo (zaradi Ker je alkoholizem pogosta patologija v našem okolju, naj alko- koagulopatije). V serumu najdemo zelo povečano aktivnost ami- holna okvara jeter študentu služi kot vzorčni primer za temeljno notransferaz, ki so indikator obsežne akutne nekroze hepatocitov razumevanje patogeneze kronične jetrne okvare. Ločimo štiri (glej poglavje Jetrni testi). Ker imajo jetra osrednji pomen v pre- morfološko opredeljive oblike alkoholne okvare jeter, ki delno snovni homeostazi vseh organskih sistemov in pripadajo sistemu sovpadajo tudi s funkcijskimi spremembami v delovanju jeter in za nespecifično obrambo organizma, povzroči fulminantna jetr- kliničnimi znaki: na odpoved globalno okvaro vseh organskih sistemov, kar vodi v Maščobna metamorfoza ali steatoza. Temeljna sprememba, večorgansko odpoved in smrt. Je redka bolezen, ki pa ima veliko ki vodi v maščobni preustroj jeter je neravnovesje (pozitivna umrljivost, če bolnikov ne zdravimo s presaditvijo jeter. bilanca) med dobavo/nastajanjem trigliceridov in sposob- Paracetamol (acetaminofen), ki je pogosto uporabljano in varno nostjo njihovega odstranjevanja iz jeter. Oksidacija etanola v zdravilo (terapevtski odmerek do največ 6 g/dan), je najpogostej- jetrih, ki poteka kot njegova dehidrogenacija, poveča razmer- ši vzrok akutne jetrne odpovedi, če ga zaužijemo v prekomernih je NADH/NAD+, kar deluje inhibitorno na β-oksidacijo maščo- odmerkih (> 12 g/dan). Normalno se ga 90 % presnovi v jetrih bnih kislin in ciklus trikarboksilnih kislin. Hkrati se v končni v vodotopne sulfatne in glukuronidne konjugate ter izloči z uri- stopnji presnove etanola v vseh tkivih acetat presnovi v ace- nom. Preostali del se v jetrih presnavlja z mešanim oksigenaznim til-CoA, ki pa ne more vstopati v ciklus trikarboksilnih kislin kompleksom citokrom P-450. Pri tem nastaja toksični, zelo reak- (znižana koncentracija oksaloacetata), zato se poveča sinte- tivni in elektrofilni intermediat, ki se ponavadi hitro konjugira z za triacilglicerolov. Temu se pridruži še povečano sproščanje glutationom v vodotopne netoksične spojine ter nato izloči v maščobnih kislin iz maščevja zaradi neposrednih učinkov urinu. Ob prekomernem odmerku se obe konjugacijski poti pre- etanola ter zmanjšana sposobnost sproščanja VLDL iz hepa- snove zasičita, zato se kopiči toksični intermediat, ki ireverzibilno tocitov zaradi toksičnih okvar citoskeleta z acetaldehidom. poškoduje hepatocite. Zlasti so ogroženi bolniki, ki imajo poveča- Histološko najdemo obsežno kopičenje maščobnih mešičkov no aktivnost citokrom P-450, zmanjšano kapaciteto konjugacije z v hepatocitih. Te spremembe so po pravočasnem prenehanju glukuronsko kislino in sulfati ter zmanjšane glutationske zaloge pitja alkohola reverzibilne, ob kroničnem uživanju alkohola (npr. pri dolgotrajnem uživanju alkohola). pa napredujejo v fibrozne spremembe, najprej okoli central- nih ven. Alkoholna steatoza je najpogosteje asimptomatič- Akutna parenhimska jetrna okvara je značilna tudi za ishemični na, lahko pa se kaže z napetostjo v desnem zgornjem delu hepatitis, ki nastane zaradi akutne hipoperfuzije jeter (hipoksi- trebuha, povečanimi jetri, slabostjo in bruhanjem. V zadnjih ja!). Najpogostejši vzrok je šokovno stanje katerekoli etiologije letih ugotavljajo naraščanje nealkoholne zamaščenosti (ste- ("šokovna jetra"). Glede na zgradbo jetrnih acinusov so na cirku- atoze) jeter v razvitem svetu. Gre za klinično-patološki sin- 209 060 2019 Farmacija.indd 209 20.9.2019 10:48:59  B o le zni je ter drom, pri katerem maščobe (trigliceridi) v sicer povečanih Končno in pretežno ireverzibilno obliko kronične jetrne okvare jetrih presežejo 5 % teže organa. Večina bolnikov je brez imenujemo ciroza. Zanjo so značilni mrežasti septumi vezivnega težav. Najpomembnejši dejavnik, ki sproži nastanek nealko- tkiva, ki povezujejo fibrozno spremenjena periportalna in peri- holne steatoze, je metabolični sindrom (debelost, sladkorna centralna področja in obkrožajo skupke preostalih hepatocitov, bolezen tip 2, hipertrigliceridemija, znižana serumska raven ki v poskusu regeneracije tvorijo vozliče (nodule). Za alkoholno HDL in arterijska hipertenzija), njen nastanek pa sprožijo tudi cirozo so značilni majhni vozliči, zato tudi izraz mikronodularna prehitro hujšanje, stradanje in popolna parenteralna prehra- ciroza. Jetra se skrčijo in postanejo majhna. na. Nealkoholna steatoza jeter, ima kroničen potek, ki lahko napreduje v steatohepatitis, fibrozo in tudi jetrno cirozo, zato 3 Posledice motenj v delovanju jeter pri jetrni cirozi predvidevajo da bo v prihodnje postala pomemben etiolo- Ciroza jeter se, zlasti v primeru dekompenzacije, pokaže z značil- ški dejavnik kronične jetrne okvare. Mehanizme, ki vodijo v nimi znaki zaradi zmanjšane funkcije hepatocitov in sprememb vnetno poškodbo jeter, povezujejo z oksidativnim stresom v cirkulaciji. V cirotično spremenjenih jetrih se pogosteje razvije in posledično lipidno peroksidacijo ter s prekomerno tvorbo tudi primarni jetrnocelični karcinom. citokinov. Alkoholni hepatitis se kaže kot obsežna nevtrofilna infiltracija Posledice hepatocelularne okvare so: zlasti okoli nabreklih, degenerativno spremenjenih in nekro- presnovne nenormalnosti, ki se kažejo na ravni glukostaze, tičnih hepatocitov. Hujšo obliko akutnega alkoholnega hepa- motnje v sintezi plazemskih beljakovin (hipoalbuminemija, titisa spremljajo bruhanje, izguba apetita, zlatenica (kanaliku- koagulopatija), larna holestaza), jetrna encefalopatija (glej podpoglavje 3.3) motnje detoksifikacijske sposobnosti jeter (npr. hiperamo- in drugi sistemski znaki (vročina, levkocitoza). niemija in posledična encefalopatija; glej spodaj) in motena Fibroza (razraščanje veziva) in alkoholna ciroza (glej spodaj), biotransformacija zdravil, ter ki jo običajno spremlja grobokapljična steatoza, lahko pa tudi motnje v ekskrecijski funkciji jeter (zlatenica; glej zgoraj). kronični hepatitis ali ponavljajoči zagoni hepatitisa. Ne glede na vzrok so osrednji patogenetski procesi, ki vodijo v razvoj Posledice sprememb v cirkulaciji so: ciroze: portalna hipertenzija in njene neposredne posledice –– trajne ali ponavljajoče se poškodbe (degeneracija) jetrne- ascites ga parenhima, ki jim sledi celjenje hepatorenalni sindrom –– z vozličasto regeneracijo parenhima (nastajanje nodusov) pljučna hipertenzija zaradi portosistemskih šantov (glej spo- in daj) in hiperkinetičnega krvnega obtoka (povečan minutni –– s postopno fibrozo ter reorganizacijo žilne mikroarhitek- volumen srca zaradi vazodilatacije splanhničnih arteriol), ki v ture v jetrih. pljučnem obtoku spodbujajo nastajanje vazokonstriktornih Značilen proces pri fibrozi je postopno preoblikovanje izvence- mediatorjev, in ličnega matriksa (veziva), pri čemer imajo osrednjo vlogo akti- hepatopulmonalni sindrom, kjer najdemo močno razširitev virane jetrne zvezdaste celice. Slednje izločajo in aktivirajo več pljučnega žilja v bazalnih delih pljuč, ki je posledica pove- vrst metaloproteaz, ki razgrajujejo normalen izvencelični matriks, čanega dotoka vazodilatatornih snovi iz splanhničnega hkrati pa so glavni vir novega kolagena, ki postane prevladujoča področja v sistemski obtok mimo jeter (portosistemski šanti). komponenta veziva pri fibrozi. Sledi prekomerno in neenako- Posledica je pljučni šant, bolezen pa se kaže s cianozo, hudo merno odlaganje veziva na neobičajnih lokacijah v jetrih. Fibroza hipoksemijo in dispnejo, ki se pri pokončnem položaju še je reverzibilna, zato se pri zdravljenju kronične jetrne bolezni v poslabšajo (posebnost!). ta namen preizkušajo številna nova zdravila. Ta proces utegne postati reverzibilen tudi s posegi v molekularne mehanizme nas- Za nastanek vseh znakov, ki so posledica sprememb v cirkulaci- tajanja veziva in ne samo v specifične vzroke te bolezni. Proces ji, je pomembno povečano nastajanje vazodilatatornih snovi v aktivacije zvezdastih celic, ki vključuje njihovo pospešeno prolife- splanhničnem področju (glej tudi podpoglavji 3.1 in 3.2), kar je racijo na neobičajnih mestih, fenotipsko preobrazbo iz lipocitnih značilnost jetrne ciroze! celic v miofibroblastom podobne celice in povečano kapaciteto za tvorbo novih sestavin izvenceličnega matriksa, sprožijo: 3.1 Portalna hipertenzija vnetni citokini (TNF, IL-1), ki nastajajo v levkocitih pri kronič- Portalno hipertenzijo označuje trajno zvišanje tlaka v portalni nem vnetju (hepatitis), veni in odraža zvišan gradient tlakov med portalno veno in spod- citokini in rastni dejavniki (zlasti transformirajoči rastni dejav- njo veno kavo. V 90 % primerov je portalna hipertenzija intrahe- nik β; TGF-β), ki jih izločajo aktivirane celice v jetrih (hepatoci- patična sinusoidalna, njen poglavitni vzrok pa je jetrna ciroza. ti, Kupfferjeve celice, endotelijske celice), Glede na mesto nastanka ločimo še prehepatično (npr. tromboza neposredna aktivacija s toksini (npr. acetaldehid, ki je inter- portalne vene) in posthepatično (npr. desnostransko srčno popu- mediat razgradnje etanola) in produkti lipidne peroksidacije. ščanje, tromboza spodnje vene kave, Budd-Chiarijev sindrom) Za aktivacijo Kupfferjevih celic in drugih vnetnih celic so zlasti portalno hipertenzijo. pomembne črevesne bakterije in njihove sestavine (endotoksini), Portalna hipertenzija je posledica zvišanega upora v jetrih ter ki zaradi povečane prepustnosti stene prebavil ob okvari entero- povečanega pretoka v portalni veni (glej tudi podpoglavje 1.2). citov (toksičen učinek etanola) prek splanhnične cirkulacije pri- Začarani krog portalne hipertenzije, ki je zaradi zapletov (glej hajajo v jetra! spodaj) najpogostejši vzrok smrti bolnikov s cirozo, začenja zvi- 210 060 2019 Farmacija.indd 210 20.9.2019 10:48:59  B olez ni j eter šan upor v jetrih. Upor v jetrnih sinusoidih zvišujejo: Portalna hipertenzija je tudi ključna za začetek nastajanja Mehanski (anatomski) dejavniki, ki povzročajo obstrukcijo ascitesa pri jetrni cirozi in določa mesto (peritonealni prostor) sinusoidov ter ožijo prostornino sinusoidov, so posledica: prestopanja tekočine iz žil. 1) razrasti veziva in preustroja jeter pri cirozi zaradi rastnih dejavnikov, ki jih izločajo aktivirane celice v jetrih (glej zgoraj), 3.2 Ascites 2) kapilarizacije sinusoidov, ki postanejo manj fenestrirani, in Ascites je prosta tekočina v peritonealni votlini. Gre za tekočino 3) povečanja volumna hepatocitov zaradi steatoze ali celič- (pri cirozi jeter običajno transudat) z razmeroma nizko koncen- nega edema. tracijo beljakovin (< 30 g/L, predvsem albumin) in posameznimi Zvišan vaskularni tonus sinusoidov (funkcionalna kompo- mezotelijskimi celicami in mononuklearnimi levkociti. Ascites nenta), ki je posledica aktivacije endotelijskih in zvezdastih nastaja pri bolniku z jetrno cirozo postopno več tednov in se pra- celic s humoralnimi dejavniki (citokini) iz poškodovanih jeter viloma pojavi pred perifernimi edemi (v nasprotju z ascitesom (glej zgoraj). V aktiviranih endotelijskih celicah prevlada sin- drugih etiologij, na primer ob srčnem popuščanju). Pri nastanku teza vazokonstriktornih spojin nad sintezo vazodilatatornih ascitesa so pomembni: spojin, zaradi česar se miofibroblastno spremenjene zvezda- Fizikalni dejavniki, med katerimi so ključne spremembe v ste celice močneje krčijo, sinusoidi se skrčijo, zveča se upor in Starlingovih silah v sinusoidih in splanhnični mikrocirkulaciji. zviša portalni tlak. Ocenjujejo, da je zvišan vaskularni tonus V sinusoidih se zaradi povečanega hidrostatskega tlaka (glej odgovoren za 30 % zvišanja portalnega tlaka (zlasti v preciro- mehanizem nastanka portalne hipertenzije), ki je ob veliki tičnem stadiju bolezni). Ker gre za funkcionalno (reverzibilno) prepustnosti stene sinusoidov glavna sila, ki določa filtracijo, motnjo, postaja pomembna tarča medikamentoznega zdrav- poveča transsinusoidalna filtracija tekočine v Dissejeve pro- ljenja. store. Tekočina se sprva izloča iz jeter s povečanim pretokom Povečan pretok v jetrih je posledica splanhnične arteriolodilata- limfe skozi torakalni duktus, ko pa je presežen prag največje- cije, zaradi česar se portalna hipertenzija stopnjuje. Obratno kot ga pretoka skozenj (20 l/dan), začne tekočina prestopati iz v jetrih se v endotelijskih celicah splanhničnih arteriol zviša sin- jeter preko Glissonove kapsule neposredno v peritonealno teza vazodilatatorjev (dušikov oksid, prostaciklin), gladke mišične votlino. To je glavni vir albuminov v ascitesu. Do povečanja celice pa postanejo manj odzivne na vazokonstriktorje. Pomen hidrostatskega in znižanja onkotskega tlaka (hipoalbumi- pri tem pripisujejo različnim humoralnim dejavnikom, ki nasta- nemija) pride tudi v splanhničnih kapilarah, zaradi česar se jajo v mikrocirkulaciji in intersticiju prebavil in povzročajo okvaro poveča neto filtracija v intersticij črevesa (edem); le-ta se sla- enterocitov, zaradi česar se poveča prepustnost stene prebavil. bo prilagaja na povečan volumen tekočine, zato slednja pre- Translokacija bakterij in njihovih sestavin (DNA, lipopolisahari- haja v peritonealno votlino, ko je presežen maksimalni pretok di) v kri povzroča endotoksemijo, ki je zaradi spodbujanja spro- limfne drenaže. ščanja vnetnih mediatorjev pomemben aktivator endotelijskih Nevrohumoralni dejavniki, s katerimi razložimo trajno obnav- celic. Okvara jeter (retikuloendotelijska disfunkcija) in portalna ljanje in nastanek velikega volumna ascitesa. Po vazodila- hipertenzija (portosistemski šanti) prispevata k endotoksemiji in tacijski teoriji je za vzdrževanje ascitesa ključna dilatacija nadaljnji aktivaciji endotelijskih celic – začarani krog je sklenjen. splanhničnih arteriol zaradi povečane koncentracije vazodi- Posledica povečane prepustnosti stene prebavil in prehajanja latatornih snovi v splanhničnem področju. To zniža sistemski bakterij in endotoksinov so tudi pogosti spontani bakterijski peri- periferni upor in arterijski (perfuzijski) tlak. Čeprav je za raz- tonitisi pri bolnikih z jetrno cirozo in ascitesom. vito cirozo jeter z ascitesom značilna hipervolemija, nekateri menijo, da v začetku k znižanju arterijskega tlaka prispeva Najpomembnejše posledice portalne hipertenzije so: tudi hipovolemija zaradi povečane filtracije znotrajžilne teko- Odprtje portosistemskih kolateral in nastanek varic. Dvig tla- čine v peritonealni prostor. Zaradi zmanjšane prekrvitve led- ka v portalni veni nad 12 mmHg povzroči razširitev embrio- vic se aktivira sistem renin-angiotenzin-aldosteron (sekun- nalnih venskih povezav (portosistemskih anastomoz oz. šan- darni hiperaldosteronizem), ki povzroči zadrževanje soli in tov) in preusmeritev krvi iz portalne vene mimo jeter v spod- vode. Zmanjšana je tudi razgradnja aldosterona v cirotično njo veno kavo. Kljub odprtju kolateral pa se portalni tlak ne spremenjenih jetrih. Zmanjšan arterijski tlak spodbudi prek zniža. Klinično so najpomembnejše gastroezofagealne kola- baroreceptorjev tudi neosmotsko izločanje antidiuretskega terale, ki se razvijejo v submukozne varice, iz katerih lahko hormona (ADH), kar dodatno prispeva k zadrževanju vode bolnik zakrvavi. Portalna hipertenzija z razvitimi portosistem- v telesu (pogosto ugotovimo hiponatriemijo) in nastanku skimi anastomozami omogoča preusmeritev številnih nevro- ascitesa. Ker sta z napredovanjem jetrne okvare splanhnična aktivnih snovi iz prebavil mimo jeter v sistemsko cirkulacijo arteriolodilatacija in s tem zmanjšan sistemski periferni upor in možgane, kar pomembno prispeva k jetrni encefalopatiji vse bolj izražena, kompenzacijski mehanizmi zadrževanja soli in njenem akutnem poslabšanju (glej podpoglavje 3.3). Zvi- in vode v telesu niso učinkoviti pri vzdrževanju normalnega šana raven rastnih dejavnikov pri portalni hipertenziji sproži arterijskega tlaka. Zato se aktivacija teh mehanizmov vzdržu- proces angiogeneze, ki je tudi delno odgovorna za nastanek je, ascites pa lahko narašča do skrajnega volumna peritoneal- varic in cirkulatornih sprememb, zato pri zdravljenju že preiz- ne votline (tenzijski ascites). kušajo nova antiangiogena zdravila. Kongestivna splenomegalija s hipersplenizmom, kar pov- 3.3 Jetrna encefalopatija zroča zunajžilno hemolitično anemijo in trombocitopenijo Jetrna (hepatična) encefalopatija je reverzibilna motnja zavesti (hemoragična diateza!). pri akutnem in kroničnem odpovedovanju jeter, ki se klinično 211 060 2019 Farmacija.indd 211 20.9.2019 10:48:59  B o le zni je ter kaže z različnimi znaki (plahutajoči tremor, motnje v koncen- oksidativno fosforilacijo (sintezo ATP). Ob hudi jetrni okvari traciji, časovna dezorientiranost) in stopnjami (somnolenca in v je zaradi motene glukoneogeneze in glikogenolize lahko najhujši obliki koma). Te motnje nastanejo zaradi presnovnega prisotna tudi hipoglikemija. Celice živčevja pridobivajo v nor- učinka okvarjene detoksifikacijske sposobnosti jeter na osrednji malnih presnovnih razmerah potrebno energijo praktično le živčni sistem (za podrobnejši opis glej poglavje Motnje zavesti). z oksidativno razgradnjo glukoze do ogljikovega dioksida in Pri tem izpostavljajo več med sabo povezanih mehanizmov, kate- vode (glej poglavje Stradanje). rih relativni pomen še ni docela opredeljen: Možganski edem je tudi posledica hiperamoniemije in je Nevrotoksičnost amoniaka (NH3), ki ga tvorijo bakterije v čre- pomemben mehanizem nastanka akutne jetrne encefalo- vesu iz dušikovih spojin, nastaja pa tudi drugje v telesu pri patije zlasti pri akutni odpovedi jeter. Zaradi herniacije mož- razgradnji proteinov (katabolizem v mišicah) in presnovi ami- ganskega debla je lahko že v nekaj urah vzrok smrti pri 50 % nokislin (v enterocitih iz glutamina). Zdrava jetra ga pretvorijo bolnikov s fulminantno jetrno odpovedjo! Zlasti so prizadeti v sečnino, ki se izloča z urinom. Prirojene presnovne motnje v astrociti, v katerih NH3 aktivira glutamin-sintetazo in se pre- ciklusu sečnine so najpogosteje vzrok jetrne encefalopatije pri snavlja v glutamin, ki zveča znotrajcelično osmolarnost (tok- otrocih. Stopnja motnje zavesti ni vedno sorazmerna stopnji sični celični edem). K možganskemu edemu prispevajo tudi zvišanja koncentracije NH3 v krvi! Med pomembnejše toksič- 1) povečano izražanje vodnih kanalčkov (akvaporin-4) v astro- ne učinke NH3 v možganih štejemo: 1) povečana prepustnost citih, 2) vazodilatacija zaradi povečane sinteze dušikovega krvnomožganske pregrade, 2) povečana celična osmolarnost oksida v možganih (intersticijski edem) in 3) povečana nese- (glej spodaj), 3) zaviranje nastajanja ekscitatornih in lektivna prepustnost krvnomožganske pregrade, kar možga- inhibitornih postsinaptičnih akcijskih potencialov, ne izpostavi tudi številnim nevrotoksičnim snovem, ki nor- 4) spremenjena presnova ekscitacijskih nevrotransmitorjev malno možganov ne dosežejo. (glej spodaj), 5) oksidativni stres (poškodba nekaterih RNK, ki so ključne za delovanje nevrotransmitorjev) in 6) zaviranje Pri kronični jetrni okvari je pomemben dejavnik tudi preusmeri- energetskih presnovnih procesov (glej spodaj). tev zgoraj naštetih nevroaktivnih snovi iz prebavil mimo jeter v Druge nevrotoksične snovi, ki povečajo toksičnost NH3. Te sistemsko cirkulacijo in možgane zaradi portalne hipertenzije z snovi nastanejo pri razgradnji aminokislin v črevesju; npr. razvitimi portosistemskimi anastomozami. Pri bolnikih, pri kate- oksindol (iz triptofana) in merkaptani, ki vsebujejo žveplo, ali rih najpogosteje najdemo ponavljajočo (recidivantno) ali celo pa so produkt normalne endogene presnove (npr. kratkove- progresivno kronično jetrno encefalopatijo, se encefalopatija rižne maščobne kisline). poslabša že ob 1) sicer (za zdravega posameznika) normalnem Zmanjšano razmerje med ekscitacijskimi in zaviralnimi nev- vnosu beljakovin s hrano, 2) krvavitvi v prebavila (obremenitev rotransmitorji v možganih. Amoniak v možganih spremeni z beljakovinami iz krvi) in 3) povečanem katabolizmu v mišicah presnovo in zmanjša količino glutamata in aspartata, ki sta zaradi sistemske okužbe (sepsa!). Poslabša se tudi pri bolnikih, ki glavna ekscitacijska nevrotransmitorja. Zaradi neučinkovite jih zaradi kroničnih posledic hude portalne hipertenzije (pogo- razgradnje v okvarjenih jetrih je v krvi zvišana koncentracija ste krvavitve iz varic, ponavljajoči tenzijski ascites) zdravimo z gama-aminomaslene kisline (GABA), ki nastaja z bakterijsko vstavitvijo obvoda med portalno veno in spodnjo votlo veno razgradnjo beljakovin v črevesu. GABA je sicer glavni zaviralni (transjugularni intrahepatični portosistemski šant – TIPS), s čimer nevrotransmitor v možganih. Pri jetrni encefalopatiji se pove- sicer prehodno zmanjšamo portalno hipertenzijo obenem pa ča njeno prehajanje skozi krvnomožgansko pregrado, zveča dodatno preusmerimo nevroaktivne snovi mimo jeter v sistem- se število receptorjev za GABA na postsinaptičnih nevronih sko cirkulacijo in možgane. Jetrna encefalopatija je ob popolni in njihova občutljivost. V možganih se kopičijo lažni nevro- ozdravitvi akutne jetrne odpovedi ali po uspešni transplantaciji transmitorji (npr. oktopamin), ki tudi nastajajo z bakterijsko jeter reverzibilna motnja. razgradnjo beljakovin v črevesu in zasedejo receptorska mes- ta na živčnih celicah ter preprečijo vezavo fiziološkim nevro- 4 Izpitne teme transmitorjem. Povečan je transport aromatskih aminokislin Opiši značilnosti funkcionalno heterogenih področij jetrnega (tirozin, fenilalanin, triptofan) skozi krvnomožgansko pre- acinusa? grado v možgane, kjer se poveča sinteza serotonina (delno Kateri so možni mehanizmi nastanka hiperbilirubinemije? Opre- zaviralni delno ekscitacijski nevrotransmitor, odvisno od tipa delitev zlatenice. receptorjev) iz triptofana in oktopamina (lažni nevrotransmi- Kaj je holestaza? Katere so funkcionalno pomembnejše posledi- tor) iz tirozina. K povečanemu prehodu aromatskih amino- ce motenj v nastajanju in izločanju sestavin žolča? kislin skozi krvnomožgansko pregrado v možgane prispeva Naštej najpogostejše vzroke akutne jetrne odpovedi in bistvene zmanjšana plazemska koncentracija razvejanih aminokislin značilnosti akutne jetrne okvare. Pojasni ishemični hepatitis. (valin, levcin, izolevcin), saj imajo aromatske in razvejane ami- Pojasni patogenetsko ozadje morfološko opredeljivih oblik alko- nokisline skupni prenašalec v krvnomožganski pregradi. Zato holne okvare jeter. pri zdravljenju jetrne encefalopatije danes že preizkušajo Naštej najpomembnejše posledice motenj v delovanju jeter pri infuzije različnih mešanic razvejanih aminokislin. jetrni cirozi. Zaviranje energetskih presnovnih procesov v možganih zara- Kakšen je mehanizem nastanka portalne hipertenzije in katere so di hiperamoniemije. Amoniak zavira α-ketoglutarat­-dehidro­ njene najpomembnejše posledice? ge­nazo in tako zavira pretvorbo α-ketoglutarata v sukcinat Opredeli ascites in opiši mehanizem njegovega nastanka. Kako raz- (zavira reakcije ciklusa trikarboksilnih kislin) ter zmanjša ložimo trajno obnavljanje in nastanek velikega volumna ascitesa? 212 060 2019 Farmacija.indd 212 20.9.2019 10:48:59  B olez ni j eter Opredeli jetrno encefalopatijo. Naštej nekaj pomembnejših mehanizmov nastanka jetrne encefalopatije. 5 Viri Arroyo V. Pathophysiology, diagnosis and treatment of ascites in cirr- hosis. Ann Hepatol. 2002; 1(2): 72–9. Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest. 2005; 115(2): 209– 18. Butterworth RF. Hepatic encephalopathy. Alcohol Res Health. 2003; 27(3): 240–6. Cardenas A, Gines P. Pathobiology, Evaluation, and Treatment. In: Portal Hypertension. Sanyal AJ, Shah VH, eds. Humana Press 2005. Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison‘s Principles of Internal Medicine. Volume II. 17th ed. The McGraw-Hill Companies; 2008. Gawrieh S, Opara EC, Koch TR. Oxidative stress in nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and antioxidant therapies. J Investig Med 2004; 52(8): 506–14. Görg B, Qvartskhava N, Keitel V, et al. Ammonia induces RNA oxidati- on in cultured astrocytes and brain in vivo. Hepatology 2008. Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D. Interna medicina. Tretja izdaja. Zalo- žba Littera Picta, Ljubljana. 2005; 565–628. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 798–927. McPhee SJ, Ganong WF. Pathophysiology of Disease: An Introducti- on to Clinical Medicine. 5th ed. The McGraw-Hill Companies, 2006; 389–429. Neuman MG. Cytokines-central factors in alcoholic liver disease. Alcohol Res Health 2003; 27(4): 307–16. Rama Rao, KV, Norenberg, MD. Aquaporin-4 in hepatic encephalo- pathy. Metab Brain Dis 2007; 22: 265–75. Runyon BA. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis. In: Sleisen- ger and Fordtran‘s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysi- ology/Diagnosis/Treatment. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. WB Saunders, Philadelphia; 2006. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: A proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8: 1151–7. Seeto RK, Fenn B, Rockey DC. Ischemic hepatitis: clinical presentation and pathogenesis. Am J Med 2000; 109: 109–13. Smith LH, Their SO. Pathophysiology: The Biological Principles of Disease. WB Saunders Company, 1981; 1690–744. 213 060 2019 Farmacija.indd 213 20.9.2019 10:48:59