Mehanizmi nastanka in zapletov sladkorne bolezni PDF

MEHANIZMI NASTANKA IN ZAPLETOV SLADKORNE BOLEZNI Sergej Pirkmajer, Tomaž Marš, Zoran Grubič 1 Glukostatični mehanizmi V poglavju Stradanje smo ugotovili, da je prva naloga presnovne homeostaze v človeškem org...

MEHANIZMI NASTANKA IN ZAPLETOV SLADKORNE BOLEZNI Sergej Pirkmajer, Tomaž Marš, Zoran Grubič 1 Glukostatični mehanizmi V poglavju Stradanje smo ugotovili, da je prva naloga presnovne homeostaze v človeškem organizmu vzdrževanje krvne koncentracije glukoze nad mejo, pri kateri bi nastopile motnje zaradi nezadostne preskrbe živčevja z glukozo, ki je v normalnih razmerah edini vir energije za to tkivo. Ugotovili smo tudi, da so v povezavi s to nalogo glukostatični mehanizmi urejeni tako, da po obrokih hrane viške glukoze spravijo iz krvi v ustrezna skladišča, ki omogočajo vzdrževanje normalne koncentracije glukoze tudi v obdobjih med obroki hrane. Pri tem smo ugotovili, da nalogo nadzora skladiščenja skoraj v celoti opravi presnovni hormon inzulin. Torej lahko sklepamo, da se motnje v delovanju glukostatičnih mehanizmov na eni strani kažejo kot nezmožnost preprečevanja hipoglikemije, na drugi strani pa kot nezmožnost skladiščenja glukoze. Patofiziološka razlaga motenj iz prve skupine je opisana v poglavju Hipoglikemija, v tem poglavju pa se ukvarjamo s patofiziologijo motenj iz druge skupine, ki jih poznamo pod skupnim imenom sladkorna bolezen. 2 Opredelitev sladkorne bolezni 2.1 Klinična opredelitev sladkorne bolezni Sladkorna bolezen (diabetes mellitus) je opredeljena kot skupina presnovnih motenj, ki se kažejo kot kronična hiperglikemija. Hiperglikemija nastane kot posledica prepleta dednih in okoljskih dejavnikov, pri čemer – odvisno od tipa sladkorne bolezni – v različnih razmerjih prispevajo k hiperglikemiji trije med sabo povezani dejavniki: zmanjšano izločanje inzulina, zmanjšano vstopanje glukoze v periferna tkiva in zvečana tvorba glukoze. Po današnjih merilih o sladkorni bolezni (Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2) govorimo, kadar je koncentracija glukoze v krvi prek 7,0 mmol/l, merjeno na tešče (vsaj 8 ur brez kaloričnega vnosa), oziroma kadarkoli prek 11,1 mmol/l, ob prisotnosti kliničnih težav zaradi hiperglikemije z glukozurijo oziroma glikozurijo (žeja, občutek suhih ust, poliurija, utrujenost) oziroma posledic kroničnih zapletov sladkorne bolezni. Če klinični simptomi in znaki niso prisotni, je potrebna potrditev z določitvijo koncentracije glukoze na drug dan. K opredelitvi oziroma diagnozi sodi tudi patološki oralni glukozni tolerančni test (OGTT), ki se ga navadno opravi, kadar je izvid glukoze v krvi teščega preiskovanca 6,1 do 6,9 mmol/l (slika 1); test je pozitiven, če preiskovancu izmerijo 11,1 mmol/l ali več glukoze 2 uri po standardizirani obremenitvi z glukozo (preiskovanec v 5 minutah popije 75 g glukoze raztopljene v pribl. 3 dl vode). Tretje merilo za postavitev diagnoze sladkorne bolezni je koncentracija glikiranega hemoglobina HbA1c 6,5 % (48 mmol/mol) ali več. Navedene vrednosti niso le stvar dogovora, ampak predstavljajo mejo, nad katero se po rezultatih epidemioloških študij začnejo pospešeno razvijati kronični zapleti v smislu mikroangiopatij (mikrovaskularnih zapletov) in še posebej retinopatij, ki so specifičen kronični zaplet sladkorne bolezni (glej podpoglavje 4.2). Med vrednostmi koncentracije glukoze v krvi pri zdravem (na tešče je to pod 6,1 mmol/l, v 2. uri OGTT pa pod 7,8 mmol/l) in vrednostmi, nad katerimi govorimo o sladkorni bolezni (glej zgoraj), obstajajo še vmesne vrednosti, s katerimi so opredeljena posebna stanja. Kadar izmerimo preiskovancu na tešče 6,1–6,9 mmol/l krvne glukoze, govorimo o mejni bazalni glikemiji (MBG), kadar pa se v 2. uri OGTT ugotovi koncentracija glukoze med 7,8 in 11,0 mmol/l, pa o moteni toleranci za glukozo (MTG). MBG in MTG odsevata izraženost različnih patofizioloških dejavnikov – tvorbe glukoze na tešče, ki določa koncentracijo glukoze na tešče, in učinkov inzulina po zaužitju glukoze, ki določa koncentracijo glukoze v 2. uri OGTT. Večina bolnikov z MBG ima tudi MTG, vendar je pri manjšem številu bolnikov možna tudi izolirana MTG brez MBG in obratno (tj. izolirana MBG). Stanje, ko ima preiskovanec MBG oz. MTG, se včasih opisuje kot prediabetes. Pojem nakazuje stanje, ki bo ob napredovanju že prisotnih patoloških procesov sčasoma prešlo v sladkorno bolezen. Ker se to ne zgodi v vseh primerih, uporabo izraza prediabetes odsvetujejo. 1 Slika 1. Oralni glukozni tolerančni test (OGTT). Na sliki je prikazan OGTT pri preiskovancu z normalno toleranco za glukozo (NTG) in preiskovancu s sladkorno boleznijo (SB), ki ima na tešče koncentracijo glukoze v območju mejne bazalne glikemije (MBG). Opomba: koncentracija v času 0 predstavlja koncentracijo glukoze na tešče tik pred zaužitjem 75 g glukoze. Za razlago glej besedilo. 2.2 Patofiziološka opredelitev sladkorne bolezni Zgoraj opisana opredelitev sladkorne bolezni je primerna za klinično rabo, saj omogoča sorazmerno preprosto postavljanje diagnoze, s patofiziološkega stališča pa je sladkorno bolezen primerneje opredeliti kot skupino presnovnih motenj, ki nastanejo zaradi pomanjkanja učinkov inzulina. Do pomanjkanja pride zaradi motnje v delovanju celic β in/ali inzulinske rezistence v presnovnih organih oziroma tkivih, kot so jetra, mišice in maščevje.. 2.3 Sladkorna bolezen in presnovni sindrom Sladkorno bolezen smo opredelili kot motnjo v glukostatičnih mehanizmih, a je pri tem treba opozoriti, da po današnjih spoznanjih kakovost življenja in umrljivost bolnikov s to boleznijo ni odvisna le od motenj v uravnavanju koncentracije glukoze v krvi, ampak predvsem od drugih dejavnikov, ki jih navadno najdemo pri tej bolezni, predvsem tistih, ki povečujejo verjetnost razvoja srčnožilnih bolezni. Danes se tako o sladkorni bolezni govori tudi kot o eni od komponent tako imenovanega presnovnega (metabolnega) sindroma 1. Presnovni sindrom vključuje: 1) visceralno debelost, 2) hipertrigliceridemijo, 3) znižano koncentracijo lipoproteinskih delcev z veliko gostoto (HDL), 4) zvišan arterijski tlak, 5) zvišano koncentracijo glukoze oziroma inzulinsko rezistenco (presnova glukoze ni normalna, vendar meritve koncentracije glukoze še ne dosegajo meril za diagnozo sladkorne bolezni). Presnovni sindrom pogosto spremljajo tudi druga stanja, predvsem hiperkoagulabilnost krvi in ovirana fibrinoliza, androgenizacija pri ženskah, hiperurikemija, osteoporoza, zamaščenost jeter in sindrom zastoja dihanja med spanjem. Za našteta stanja, ki so bila v preteklosti obravnavana kot samostojne motnje, so v nekaterih primerih odkrili medsebojne patofiziološke povezave. Kljub temu dokončnega odgovora na vprašanje, v kolikšni meri so dejavniki presnovnega sindroma med seboj povezani vzročno in v kolikšni meri zgolj statistično, danes še nimamo. V tem poglavju se bomo omejili zgolj na sladkorno bolezen, ostale komponente presnovnega sindroma so opisane v poglavjih o hipertenziji, aterosklerozi in debelosti. 3 Mehanizmi nastanka sladkorne bolezni 3.1 Izločanje inzulina in proženje njegovih učinkov v tarčnih celicah Po patofiziološki opredelitvi te bolezni so vzroki za nastanek sladkorne bolezni vsi tisti dejavniki, ki pripeljejo do pomanjkanja učinkov inzulina. Vzroki za pomanjkanje teh učinkov so različni in jih lahko najdemo na tako rekoč vseh ravneh izločanja in delovanja inzulina, od vzdraženja celic β v Langerhansovih otočkih pa do molekularnih mehanizmov, prek katerih inzulin proži svoje učinke v tarčnih celicah. Za boljše razumevanje patofizioloških mehanizmov, ki pripeljejo do sladkorne bolezni, si je zato najbolje ogledati celoten potek dogodkov, ki sodelujejo pri učinkovanju inzulina. Shematsko so ti dogodki prikazani na sliki 2. 1 Po merilih Mednarodne zveze za diabetes (IDF) je presnovni sindrom prisoten, če ima oseba centralno debelost (obseg pasu pri moških ≥ 94 cm oziroma pri ženskah ≥ 80 cm) in še vsaj dva od sledečih štirih dejavnikov: (1) koncentracija trigliceridov ≥ 1,7 mmol/l oziroma zdravljenje z zdravili za znižanje trigliceridov; (2) koncentracija holesterola HDL ≤ 1,0 mmol/l (moški) oziroma ≤ 1,3 mmol/l (ženske) oziroma zdravljenje z zdravili za zvišanje holesterola HDL; (3) sistolični arterijski tlak ≥ 130 mm Hg oziroma diastolični arterijski tlak ≥ 85 mm Hg oziroma zdravljenje z antihipertenzivnimi zdravili; (4) glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l oziroma zdravljenje s hipoglikemičnimi zdravili. 2 3 Slika 2. Signaliziranje prek inzulina. Inzulin, ki ga izloča celica β (zgoraj) pripotuje po krvnem obtoku do tarčnih celic (spodaj), kjer po vezavi na svoj receptor proži svoje učinke. Za razliko od ostalih tarčnih celic, inzulin na hepatocitu ne sproži translokacije GLUT4 na površino celice; tam so, enako kot na celici β, konstitutivno prisotni GLUT1 oziroma GLUT2 (za opis prikazanega dogajanja glej besedilo). GLUT: glukozni prenašalec – tip 1 in/ali tip 2; GLUT4: glukozni prenašalec – tip 4; PI-3-kinaza: fosfoinozitid-3-kinaza s podenotama p85 in p110; proteini IRS: inzulinski receptorski substrati; Shc: beljakovine s src-homologno komponento; Cbl in CAP: beljakovini, ki poleg PI-3-kinaze sodelujeta pri translokaciji GLUT4 v adipocitih; SUR: receptor za sulfonilsečnine. Prirejeno po: Powers AC; 2015. 3.1.1 Izločanje inzulina iz celic β Inzulin se v celicah β sintetizira najprej kot 89 aminokislin dolg predhodnik preproinzulin, ki se nato proteolitično razcepi v proinzulin, ta pa se v sekretornih mešičkih v ekvimolarnem razmerju razcepi v inzulin in peptid C. Oba se nato izločita v kri (slika 2). Glavni dražljaj za izločanje inzulina iz celic β je zvišana koncentracija glukoze v krvi. Glukoza vstopi v celice β z olajšano difuzijo s pomočjo glukoznih prenašalcev tipa GLUT1 in/ali GLUT2 2, ki so na površini te celice. Po vstopu v celico glukokinaza fosforilira glukozo v glukoza-6-fosfat. Ta ima vlogo glukoznega "senzorja", ki po eni strani, prek koncentracije svojega substrata (glukoze) "zazna", kolikšen je porast koncentracije glukoze v celici in torej v krvi, po drugi strani pa, prek svojega produkta (glukoza-6-fosfata), katerega koncentracija je odvisna od koncentracije substrata, sproži kvantitativno primeren odgovor na ravni izločanja inzulina. Glukoza spodbuja izločanje inzulina prek svoje lastne presnove v celici β in količina izločenega inzulina je tako sorazmerna hitrosti glukozne presnove v celici. Presnova glukoze, prek zvišanega razmerja ATP/ADP v citoplazmi, sproži inhibicijo na ATP občutljivih kalijevih ionskih kanalčkov v membrani celice β. Prek inhibicije teh kanalčkov delujejo tudi preparati sulfonilsečnine in glinidi, ki se kot spodbujevalci izločanja inzulina (inzulinski sekretagogi) uporabljajo pri zdravljenju sladkorne bolezni. Z ATP (prek presnove glukoze) ali z zdravili povzročeno zaprtje kanalčkov za K+, zmanjša tok K+ iz celice β in s tem njeno depolarizacijo (o dejavnikih, ki določajo vrednost membranskega potenciala vzdražne celice, je govora v poglavju Motnje živčno-mišičnega prenosa). Depolarizacija celice β privede do odprtja napetostnih kanalčkov za Ca2+ in vstopa Ca2+ v citosol. Zvišana znotrajcelična koncentracija prostega Ca2+ je ključni dogodek, ki je, ne glede na vmesne poti in mehanizme, osnovni pogoj za izločanje inzulina. Tudi drugi dejavniki, za katere je znano, da pospešijo izločanje inzulina, to počno prek dviga znotrajcelične koncentracije Ca2+. Med te dejavnike spada acetilholin, ki se izloča iz parasimpatičnih končičev vagusa, aminokisline (še posebej arginin in levcin) in proste maščobne kisline (PMK). Večina hormonov in drugih dejavnikov (aminokisline, PMK), ki vzpodbujajo izločanje inzulina, pospešijo tudi njegovo biosintezo. Na izločanje inzulina iz celic β vplivata tudi adrenalin in noradrenalin. Glede na tipe receptorjev, prek katerih delujeta, so učinki lahko različni in tudi med seboj nasprotni, a v praksi velja, da vsako stanje, v katerem je aktiviran simpatik (glej poglavje Nespecifični obrambni odziv organizma na stres) vodi v zavoro izločanja inzulina prek adrenergičnih receptorjev α2. Prek glukoze sproženo izločanje inzulina dodatno pospešujejo inkretini (slika 2), kot imenujemo peptidne dejavnike, ki se po zaužitem obroku hrane izločijo iz enteroendokrinih celic prebavnega trakta. Najučinkovitejši inkretin je glukagonu podobni peptid 1 (GLP-1), ki ga izločajo celice L v tankem črevesu in ki ob spodbujanju inzulina hkrati tudi zavira izločanje glukagona. Inkretinski mimetiki oziroma analogi, kot sta na primer eksenatid in liraglutid, so se uveljavili tudi v klinični praksi, kjer za zdravljenje sladkorne bolezni zamenjujejo oziroma dopolnjujejo klasične spodbujevalce izločanja inzulina iz celic β, kot so zgoraj omenjene sulfonilsečnine. Ena od njihovih prednosti je, da spodbujajo sproščanje inzulina odvisno od koncentracije glukoze. Pri nizki koncentraciji glukoze so zato učinki inkretinskih analogov na izločanje inzulina majhni, kar pri zdravljenju z njimi zmanjša možnost nastanka hipoglikemije. Pri zdravljenju s sulfonilsečninami, ki prek zaprtja K+ kanalčkov na celicah β, spodbujajo izločanje inzulina neodvisno od koncentracije glukoze, pa je tveganje za nastanek hipoglikemije precej večje (glej tudi poglavje Hipoglikemija). Inkretine razgradi in s tem inaktivira encim dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4). Z zaviranjem DPP-4 lahko povečamo koncentracijo endogenih inkretinov v krvi, kar spodbudi izločanje inzulina iz celic β. Zaviralci DPP-4 (t.i. gliptini) so se izkazali za klinično uporabne in se uporabljajo za zdravljenje sladkorne bolezni (na primer sitagliptin in vildagliptin). 3.1.2 Potovanje inzulina po krvnem obtoku, proženje učinkov v jetrni celici in odstranjevanje iz obtoka Venska kri, ki drenira celice β v trebušni slinavki, prinaša inzulin prek portalne vene do jeter in nato v sistemski obtok. Ta anatomska urejenost je smiselna, saj je tako koncentracija inzulina ob hepatocitih, kjer izvaja inzulin velik del svojih najpomembnejših učinkov, največja. Hepatociti imajo kot tarčne celice inzulina tudi to posebnost, da so, enako kot na celici β, prenašalci za glukozo na njihovi membrani stalno (konstitutivno) prisotni, da torej ne potrebujejo inzulina za prestop na površino in da so tipa GLUT2 oziroma GLUT1. V sistemskem obtoku je koncentracija inzulina precej manjša tudi, ker so jetra pomemben organ pri odstranjevanju inzulina. Okoli 50 % inzulina, ki pripotuje do jeter po portalni krvi, nikoli ne doseže sistemskega obtoka; po vezavi na receptorje na membrani hepatocitov in posledičnem proženju učinkov inzulina (glej razpredelnico 1 v poglavju Stradanje), pride do privzema kompleksa inzulin-receptor v hepatocite in do njegove razgradnje. Nekaj inzulina se izloči tudi prek ledvic, kjer se filtrira skozi glomerulno membrano, se nato reabsorbira v tubulne celice in se tam razgradi. Razpolovni čas inzulina v krvi je navadno 3 do 5 minut. 3.1.2 Učinkovanje inzulina na druge tarčne celice 2 Pri podgani je glavni prenašalec GLUT2; pri človeku pa sta verjetno pomembna tako GLUT1 kot tudi GLUT2. 4 Učinki inzulina na tarčne celice se pričnejo z njegovo vezavo na receptor (slika 2). Inzulinski receptor uvrščamo v skupino membranskih receptorjev iz družine tirozin kinaz. Strukturno je ta receptor transmembranski tetramerni glikoprotein z značilno zgradbo iz dveh podenot α in dveh podenot β (slika 2). Podenota α je namenjena vezavi hormona, podenota β pa je transmembranska, hormonsko uravnavana protein-kinaza, ki z uporabo ATP kot fosfatnega vira fosforilira sebe in tudi druge substratne beljakovine na njihovih tirozinskih ostankih. Hitro avtofosforiliranje tirozinskih ostankov podenote β je nujen dogodek pri prenosu signala. Po tej aktivaciji receptorske kinaze se začne fosforiliranje raznih adapterskih beljakovin, kot sta npr. inzulinski receptorski substrat (IRS) in protein Shc. Gre za usmerjevalne beljakovine, ki potem, ko so aktivirane, s svojo vezavo ustrezno namestijo (ang. docking) in aktivirajo razne signalne molekule, prek katerih se sprožijo reakcijske kaskade, ki jih prepoznamo kot učinke inzulina. Tako se po tej poti prek IRS aktivira fosfoinozitid-3-kinaza (PI-3- kinaza), ki nato katalizira fosforilacijo fosfoinozitidov v celičnih membranah, kar je, kot kaže, ključni dogodek pri z inzulinom spodbujenim transportom glukoze v celico. Po aktivaciji se PI-3-kinaza, ki je sicer v citosolu, premesti na celično membrano, kjer najde svoje substrate v membranskih inozitidih, čemur sledi aktivacija protein kinaze Akt (sinonim: protein kinaza B, PKB). Znotraj celice so mešički, ki imajo v svoji membrani že vgrajene glukozne prenašalce tipa GLUT4; gre za okrog 50 kDa težke glikoproteine z 12 transmembranskimi domenami. Aktivacija PI-3-kinaze in Akt sproži zlivanje teh mešičkov s celično membrano, kar pomakne GLUT4 na površino celice in tako omogoči vstop glukoze v citoplazmo. Translokacija mešičkov z GLUT4 na površino celice se lahko sproži tudi po alternativni, od inzulina neodvisni poti, ki ne potrebuje aktivacije PI-3-kinaze, kar se zgodi npr. med elektromehanično aktivnostjo skeletnih mišičnih vlaken (pomen telesne aktivnosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo!). V adipocitih je za privzem glukoze poleg PI-3-kinazne poti potrebna še pot, v kateri sodeluje Cbl, beljakovina iz družine ubikvitin-ligaz, ki je udeležena tudi v nekaterih drugih sistemih, kjer sodelujejo tirozin-kinaze. Fosforiliranje adapterskih beljakovin prek aktiviranega inzulinskega receptorja vodi tudi do drugih dogodkov, predvsem do nadaljnje fosforilacije in defosforilacije nekaterih beljakovin in naprej do reakcij in procesov, ki se pokažejo kot učinki inzulina (opisujemo jih v razpredelnici 1 v poglavju Stradanje). Inzulin izvaja svoje presnovne učinke prek širokega spektra znotrajceličnih mehanizmov, ki poleg transportiranja substratov v celice in fosforilacije in defosforilacije raznih beljakovin, vključujejo tudi translokacijo beljakovin med raznimi celičnimi predeli in aktivacijo oziroma deaktivacijo prepisovanja določenih genov. Nekateri učinki inzulina (npr. transport glukoze v celice) so opazni že po nekaj sekundah oziroma minutah, drugi (npr. vplivi na beljakovinsko sintezo in ekspresijo genov) se pojavijo po nekaj urah. 3.1.3 Motnje v delovanju inzulina so heterogene Motnje, ki privedejo do pomanjkanja učinkov inzulina, so možne pravzaprav na vseh opisanih ravneh, od vzdraženja celice β in izločanja inzulina, do njegovega delovanja na tarčne celice, vse pa se na koncu pokažejo na enak način – kot hiperglikemija. V tem smislu se zdi ime "sladkorna bolezen", ki je stvar tradicije in zgodovine te bolezni in ki navaja k pojmovanju, da gre za eno samo bolezen, nekoliko zastarelo. Nemara bi bilo danes, ko o tej bolezni vemo več, primerneje, če bi po analogiji s hipoglikemijo, ki ima prav tako številne vzroke, namesto o sladkorni bolezni govorili o hiperglikemiji. Navsezadnje so zdravniki tudi v preteklosti in še pred odkritjem inzulina že vedeli, da se sladkorna bolezen pojavlja v vsaj dveh različicah. Takrat so ju, glede na starost bolnikov poimenovali mladostni (juvenilni) in starostni diabetes. Danes pa ti dve, še vedno klinično najpomembnejši obliki, označujemo kot tip 1 in tip 2 sladkorne bolezni. Poleg teh dveh poznamo tudi nosečnostni (ali gestacijski) diabetes in vrsto sekundarnih diabetesov, kot npr. diabetes, ki se razvije po kroničnem pankreatitisu ali pri Cushingovem sindromu. Odkrite so bile tudi razne monogenske oblike sladkorne bolezni, z izolirano okvaro posameznih genov, ki so udeleženi v inzulinskem signaliziranju. Kakorkoli se bo v prihodnosti sladkorna bolezen imenovala, lahko pričakujemo, da bodo podrobnejša spoznanja o mehanizmih nastanka te bolezni pripeljala do nadaljnjih sprememb v sedanji razdelitvi in do delitev sedanjih skupin in tipov na posamezne podskupine. 3.2 Sladkorna bolezen tipa 1 (SB1) Pri SB1 kombinacija genetskega nagnjenja in kvarnih dejavnikov iz okolja sproži avtoimunski proces, ki povzroči moteno delovanje in uničenje pankreatičnih celic β. Do pred kratkim so ta tip imenovali tudi juvenilni in "od inzulina odvisni tip sladkorne bolezni", ker se pri tej bolezni brez inzulinskega zdravljenja pojavi akutni zaplet diabetične ketoacidoze (DKA), zaradi katere bolnik umre (glej nadaljnje besedilo). Obolevajo predvsem, vendar ne izključno, mladi ljudje; povprečna starost ob odkritju je med desetim in petnajstim letom. Celotno število bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 v Sloveniji ni znano, ocenjeno je na 5000. Pogostost sladkorne bolezni tipa 1 zadnjih 50 let v Sloveniji tako kot drugod v razvitih državah iz neznanega razloga vztrajno narašča. V Sloveniji se je v obdobju 1998-2010 na primer incidenca SB1 vsako leto povečala za okoli 4 %. 3.2.1 Patogeneza SB1 Vse podrobnosti patogeneze SB1 še niso znane, a nedvomno gre za kombinacijo dedne nagnjenosti in vplivov iz okolja. Navadno je patogenetsko zaporedje dogodkov pri SB1: dedna nagnjenost – kvarni dejavnik iz okolja – avtoimunsko uničenje celic β – sladkorna bolezen. Dedna nagnjenost in SB1 Dedna nagnjenost je za nastanek SB1 pomembna, vendar je manjša kot pri SB2. Pri enojajčnih dvojčkih je sopojavnost SB1 od 30 do 70 %, verjetnost sopojavnosti SB1 pri najožjih krvnih sorodnikih bolnika s SB1 pa se giblje med 3 in 15 %. Dedna nagnjenost za SB1 je značilno povezana z geni glavnega histokompatibilnostnega kompleksa (MHC) (slika 3). 5 Produkti genov MHC so glikoproteini, ki predstavljajo antigene na celični membrani in imajo zato pomembno vlogo pri prepoznavanju in programiranju signalov, ki sprožijo in krepijo imunski odgovor v telesu. MHC delimo na razred I (MHC I) in razred II (MHC II). Za aktivacijo imunskega sistema velja, da je odvisen od MHC. To pomeni, da limfociti T prepoznajo tuj antigen le, če ga celice na membrani pokažejo oziroma "predstavijo" vezanega na molekulo MHC I ali MHC II. Molekule MHC I so na vseh celicah, ki imajo jedro, in predstavljajo antigene citotoksičnim limfocitom T (CD8+). Molekule MHC II so normalno na membranah celic, kot so makrofagi, limfociti B in dendritične celice, in predstavljajo antigene celicam T pomagalkam (CD4+). V normalnih razmerah limfociti T prepoznajo le tuje antigene (npr. virusna ali bakterijske), pri motenem delovanju imunskega sistema pa lahko tudi lastne antigene, kar je povezano z nastankom avtoimunskih bolezni. Za MHC sistem je značilno, da za MHC gene obstaja veliko različnih alelov. Nekateri aleli so povezani s povečanim (ali zmanjšanim) tveganjem za nastanek avtoimunskih obolenj. Povezanost s SB1 je posebej močna v primeru nekaterih alelov iz razreda MHC II. Večina bolnikov s SB1 ima na lokusih DR alele DR3 ali DR4 ali heterozigotno konfiguracijo DR3/DR4. S finejšo genotipizacijo so v zadnjem času odkrili še posebno močno povezavo z nekaterimi aleli na lokusu DQ, pri čemer se je pokazalo, da imajo nekateri aleli na tem lokusu tudi zaščitno vlogo. Tako so pri bolnikih s SB1 nekateri ("zaščitni") aleli na lokusu DQ posebno redki. Po nekoliko poenostavljeni razlagi povezanosti med SB1 in naštetimi aleli, naj bi imele nekatere molekule MHC II večjo afiniteto do diabetogenih peptidov, ki so v neki fazi razvoja SB1 predstavljeni imunskemu sistemu, in bi zato povečali verjetnost za avtoimunski napad na celice β in nastanek SB1. V zadnjem času odkrivajo poleg genov MHC tudi druge gene, ki so v korelaciji s pojavnostjo SB1, med katerimi sta na primer tudi gen za inzulin in interlevkin-2. Dejavniki okolja in SB1 Dedni dejavniki prispevajo le nagnjenost k SB1. Da se ta razvije, mora sodelovati tudi ustrezen dejavnik iz okolja. Geografsko se incidenca SB1 močno spreminja (Finska ima na primer 100-krat višjo incidenco SB1 kot Kitajska). Pri priseljencih incidenca SB1 ne ostane podobna tisti, ki je značilna za okolje, iz katerega izhajajo, ampak se približa tisti, ki je značilna za novo okolje oziroma za avtohtono populacijo, kar jasno kaže na pomen dejavnikov okolja pri patogenezi SB1. Glede teh dejavnikov in njihove vpletenosti v avtoimunski proces obstaja več razlag, od katerih ni nobena dokončno potrjena. Pogosto se omenja virusna okužba trebušne slinavke. Velikokrat, a ne vedno, so namreč pred nastankom SB1 ugotovili pri bolnikih okužbo z virusi mumpsa, hepatitisa, infekcijske mononukleoze, rdečk in še nekaterih. Virusna okužba trebušne slinavke naj bi sprožila SB1 po več mehanizmih: povzročila naj bi okvaro celic Langerhansovih otočkov in sprožila naj bi imunski odgovor na antigene v vnetišču. Virusna okužba celic β naj bi izpostavila skrite (kriptične) antigene imunskemu sistemu in tako sprožila avtoimunski odgovor. Možen je tudi nastanek navzkrižne reaktivnosti med virusnimi antigeni in antigeni celic β. Poleg okužb povezujejo nastanek SB1 tudi s prehranskimi dejavniki, kot je uživanje kravjega mleka zgodaj v otroštvu. Avtoimunska protitelesa pri SB1 Protitelesa, ki jih odkrijejo v krvi bolnikov, so usmerjena proti različnim beljakovinam celic β. Med temi so najpomembnejša protitelesa proti glutamat-dekarboksilazi (GAD), inzulinu, antigenu IA-2 (ang. insulinoma antigen-2) in cinkovemu prenašalcu 8 (ZnT8). Posamezna protitelesa so v krvi lahko prisotna tudi pri preiskovancih, ki nimajo SB1. Večje, kot je število avtoprotiteles (tj. protiteles, ki so usmerjena proti lastnim antigenom), večja je verjetnost, da se bo razvila SB1. Kar 70 % bolnikov s SB1 ima namreč tri ali štiri avtoprotitelesa, medtem ko jih ima le 10 % eno samo avtoprotitelo. V krvi bolnikov so poleg avtoprotiteles tudi limfociti T, ki so usmerjeni proti antigenom celic β. 3.2.2 Potek SB1 Bolezen se klinično ne pokaže takoj (slika 4). Propadanje celic β je proces, ki navadno traja nekaj let in ko pride do klinično izražene SB1, je uničenih že 75 do 80 % teh celic. SB1 tako lahko razdelimo na tri obdobja. V prvem obdobju poteka avtoimunski proces in propadanje celic β. Bolnik je asimptomatski, motnje v homeostazi glukoze ne moremo ugotoviti. V drugem obdobju je bolnik še vedno brez simptomov bolezni, vendar je propadanje celic β že tako napredovalo, da z biokemičnimi testi lahko zaznamo motnjo v homeostazi glukoze. V zadnjem, simptomatskem, obdobju preostale celice β ne morejo več izločiti dovolj inzulina, da bi še lahko vzdrževale normoglikemijo. Bolnik ima hiperglikemijo in klasično klinično sliko sladkorne bolezni, ki vključuje poliurijo (izločanje velikega volumna urina), polidipsijo (bolnih je žejen in veliko pije), polifagijo (bolnik je lačen in poveča vnos hrane) in izgubo telesne mase. Slika 3. Geni za molekule MHC I in MHC II. Geni za molekule MHC I in MHC II, ki se pri človeku imenujejo humani levkocitni antigeni (HLA), so na kromosomu 6. Molekule MHC I sestavljata veriga α, ki jo kodirajo geni HLA-A, HLA-B in HLA-C, in β2-mikroglobulin. Molekule MHC II sestavljata verigi α in β, ki jih kodirajo geni v regiji HLA-D (s podregijami HLA-DP, HLA-DQ in HLA-DR). V razredu MHC III so geni za molekule komplementa in druge proteine. TNFα: dejavnik tumorske nekroze α, LT: limfotoksin. 3.3 Sladkorna bolezen tipa 2 (SB2) 6 Glavno vlogo pri razvoju SB2 imata inzulinska rezistenca v tarčnih celicah in okvarjeno izločanje inzulina. Motnji sta posledica genetskega nagnjenja in dejavnikov okolja. O tem, kaj je bolj pomembno, so mnenja deljena, večina študij pa vendarle podpira razlago, da inzulinska rezistenca nastopi pred okvaro njegovega izločanja. Ob tem motnja na eni ravni spodbuja nasta­nek motnje na drugi ravni. SB2 je precej bolj razširjena kot SB1 in sodi med razmeroma pogoste bolezni. V Sloveniji je imelo po oceni Nacionalnega inštituta za javno zdravje v letu 2020 (odkrito ali neodkrito) sladkorno bolezen od 173.800 do 185.400 oseb. Ocenjena prevalenca sladkorne bolezni med odraslim prebivalstvom je 7,8 %. Zdravila za zniževanje glukoze v krvi je v letu 2020 prejemalo 118.215 oseb. Velika večina (~90 %) izmed njih ima sladkorno bolezen tipa 2. SB2 navadno odkrijejo v srednjih ali poznih letih. Bolniki so večinoma debeli in imajo v 80–90 % presnovni sindrom, kar pomeni, da imajo poleg hiperglikemije še hipertrigliceridemijo, znižano koncentracijo HDL in hipertenzijo. Drugo ime za SB2 je bilo do pred kratkim "od inzulina neodvisna sladkorna bolezen". Ker se veliko bolnikov s SB2 zdravi tudi z inzulinom, je ta izraz zavajajoč in danes ni več v rabi. "Neodvisnost" v tem primeru pomeni, da je pri SB2 pomen inzulinskega zdravljenja predvsem v upočasnjevanju kroničnih zapletov (glej nadaljnje besedilo) in ne – kot pri SB1 – preprečevanje ketoacidoze in s tem zanesljive smrti. To seveda ne velja za tiste bolnike s SB2, pri katerih je zmožnost celic β za izločanje inzulina že tako okvarjena (glej nadaljnje besedilo), da je zanje – prav tako kot za bolnike s SB1 – prejemanje inzulina življenjskega pomena. Današnji pristop k zdravljenju predvideva dajanje inzulina kot del zdravljenja že v zgodnejših fazah poteka SB2, če je to potrebno za preprečevanje hiperglikemije oziroma za doseganje ciljnih vrednosti koncentracije glukoze v krvi. Dedni dejavnik je pri SB2 močnejši kot pri SB1, pri čemer gre za poligenski tip dedovanja (opisanih je več kot 70 genov, ki povečajo tveganje za nastanek SB2). Pri enojajčnih dvojčkih je sopojavnost SB2 od 70 do 90 %. Če imata SB2 starša, je verjetnost sopojavljanja pri njunih otrocih tja do 40 %. V nasprotju s SB1, pa SB2 ni povezana z nobeno različico alelov MHC. Simptomi se pojavljajo postopoma; SB2 najpogosteje odkrijejo pri rutinskih zdravstvenih pregledih, potem ko pri sicer asimptomatičnem bolniku odkrijejo zvišano koncentracijo glukoze v krvi. Pri določenem delu bolnikov so ob odkritju že prisotne tudi posledice kroničnih zapletov. Naštete ugotovitve že same kažejo na to, da je patofiziologija nastanka SB2 drugačna kot pri SB1. To se pokaže tudi pri značilnostih polno razvite SB2, pri kateri najdemo inzulinsko rezistenco in okvarjeno izločanje inzulina. Slika 4. Razvoj sladkorne bolezni tipa 1. Na grafu sta prikazani koncentracija glukoze v krvi na tešče in masa celic β v odvisnosti od starosti bolnika. Sprožilni dejavnik iz okolja spodbudi avtoimunski proces, ki vodi v propadanje celic β. Ker je funkcijska rezerva velika, se kljub precejšnjemu propadu celic β glukoza na tešče sprva ne zviša. Ko propade 75–80 % celic β izločanje inzulina ni več zadostno in koncentracija glukoze začne naraščati; razvije se hiperglikemija na tešče. Bolnik za uravnavanje koncentracije glukoze postane povsem odvisen od eksogenega inzulina (na sliki zdravljenje ni prikazano). V končnem stadiju so lahko celice β popolnoma uničene; izločanje endogenega inzulina v tem primeru povsem preneha (kar lahko ugotovimo tudi z odsotnostjo peptida C v krvi). Prirejeno po: Funk JL; 2010. 3.3.1Inzulinska rezistenca Inzulinska rezistenca je patološko stanje, za katero sta značilni zmanjšana občutljivost in zmanjšana odzivnost na inzulin. Pri zmanjšani občutljivosti na inzulin (ang. insulin sensitivity) je krivulja odvisnosti med koncentracijo in biološkim učinkom inzulina (ang. dose- response) pomaknjena k večjim koncentracijam (slika 5). Pri zmanjšani odzivnosti (ang. insulin responsiveness) je zmanjšan maksimalni biološki učinek inzulina (slika 5) 3. 3 Izraza občutljivost in odzivnost na inzulin imata torej točno določen pomen. Ker pa se pogosto zmanjšata hkrati, se v povezavi z inzulinsko rezistenco izraza zmanjšana občutljivost in zmanjšana odzivnost na inzulin večkrat uporabljata kot sinonima. 7 Maksimalni vstop glukoze v periferna tkiva sladkornih bolnikov je za 30–60 % manjši kot pri zdravih ljudeh. Inzulinska rezistenca se kaže tudi kot povečano izplavljanje glukoze iz jeter. Prav to naj bi bilo v prvi vrsti odgovorno za zvišano koncentracijo glukoze na tešče, medtem ko naj bi bilo zmanjšano vstopanje v periferna tkiva vzrok za zmanjšano glukozno toleranco pri OGTT oziroma po obroku hrane. Inzulinsko rezistenco spremlja hiperinzulinemija, ki jo ugotovijo pri bolnikih pred porastom glukoze do ravni, ki ustreza opredelitvi SB. Dejstvo, da izmerjene visoke koncentracije inzulina v krvi ne povzročajo hipoglikemije, samo po sebi dokazuje slabše odzivanje tarčnih tkiv za endogeni inzulin. Slika 5. Inzulinska rezistenca. Slika prikazuje odvisnost učinka od koncentracije inzulina v normalnih in patofizioloških razmerah. Za vsakega izmed številnih učinkov inzulina (npr. privzem glukoze v tkiva, zavrtje glukoneogeneze itd.) bi lahko narisali drugačno krivuljo, zato na abscisi koncentracije niso označene. Inzulinska rezistenca vključuje zmanjšano občutljivost (ang. insulin sensitivity) in zmanjšano odzivnost (ang. insulin responsiveness). Zmanjšana občutljivost pomeni, da je za doseganje enakih učinkov potrebna višja koncentracija inzulina, kar se pokaže kot premik normalne krivulje (A) v desno (B) proti višjim koncentracijam inzulina. Pri zmanjšani občutljivosti inzulin polovico maksimalnega učinka (Emax/2) doseže pri višji koncentraciji, vendar maksimalni učinek inzulina (Emax) ni zmanjšan. Zmanjšana odzivnost na inzulin pomeni, da je zmanjšan maksimalni učinek inzulina. Normalnega največjega učinka inzulina (Emax) v tem primeru ni mogoče doseči tudi pri visokih koncentracijah inzulina. Krivulja C prikazuje hkratno zmanjšanje odzivnosti in občutljivosti na inzulin. Prirejeno po: Kahn CR; 1978. Inzulinska rezistenca in dedni dejavniki Večina študij je pokazala, da je inzulinska rezistenca najpomem­bnejši napovedni znak za kasnejši razvoj SB2, močan dedni dejavnik pri SB2 pa navaja k razmišljanju, da se inzulinska rezistenca razvije kot posledica dedne napake. To sicer tudi drži, vendar so v razvoj zmanjšane odzivnosti vpleteni tudi dejavniki iz okolja. Različni dejavniki, tako dedni kot okoljski, lahko spremenijo signaliziranje prek inzulinskega receptorja na različnih ravneh znotrajceličnega molekularnega dogajanja, ki ga sproži inzulin, in ki smo ga opisali v podpoglavju 3.1 (glej sliko 2). Dedni dejavnik, ki bi bil odgovoren za inzulinsko rezistenco, je predmet intenzivnih raziskav, a dokončnega odgovora na to vprašanje še ni. Število inzulinskih receptorjev kot tudi IRS je v stanju inzulinske rezistence zmanjšano, a je to verjetno posledica odgovora na hiperinzulinemijo. Z modernimi metodami genomike so uspeli opredeliti vrsto genov, ki so povezani z večjo verjetnostjo nastanka SB2, a pri nobenem od teh to povečanje verjetnosti ni prav izrazito. Genske polimorfizme, ki so povezani s SB2 so našli na genu za receptor, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem γ (PPAR-γ), na genu za kalijev kanalček v celicah β, IRS, kalpainu 10 in še nekaterih. Vzročne povezave med temi polimorfizmi in SB2 so še nejasne, a vsekakor vključujejo tudi motnje v celicah β. Dejavniki okolja: debelost in telesna neaktivnost Od okoljskih dejavnikov, ki prispevajo k zmanjšani odzivnosti na inzulin, je na prvem mestu abdominalna (visceralna) debelost. Znano je, da je zgolj z zmanjšanjem telesne teže pri osebah z debelostjo možno znatno izboljšati nadzor nad krvnim sladkorjem. Zvečana masa maščevja vodi k zvišani krvni koncentraciji prostih maščobnih kislin (PMK). Ugotovili so, da zvečana koncentracija PMK zmanjšuje porabo glukoze v perifernih tkivih, pospešuje izplavljanje glukoze iz jeter in okvarja celice β. Zvečana hitrost oksidacije maščob v skeletnih mišičnih vlaknih upočasni vstop glukoze v mišična vlakna in sintezo glikogena. Poleg PMK se iz maščevja izloča še vrsta drugih dejavnikov, ki povzročajo inzulinsko rezistenco, npr. hormon rezistin. Iz istega tkiva se sicer izločajo tudi dejavniki, ki povečujejo odzivnost oziroma občutljivost na inzulin, kot je npr. adiponektin, a je pri osebah z debelostjo to izločanje zmanjšano, kar dodatno prispeva k inzulinski rezistenci. Produkti adipocitov ustvarjajo tudi provnetno stanje, ki se kaže z zvišano koncentracijo kazalnikov vnetja, kot sta IL-6 in C-reaktivni protein. Pomembno je dodati, da se inzulinska rezistenca ne kaže na vseh signalnih poteh, ki jih pospešuje inzulin (slika 2). Tako so na primer neprizadete vse poti, ki gredo prek z mitogeni aktivirane protein-kinaze (MAPK). Hiperinzulinemija bi tako, vsaj v načelu lahko pospešila tudi procese, kjer srečamo povečano proliferacijo celic. Tak proces je tudi ateroskleroza, ki je pri sladkornih bolnikih pospešena. Z inzulinsko rezistenco in hiperinzulinemijo pa je povezan tudi nastanek arterijske hipertenzije (glej poglavje Arterijska hipertenzija). K nastanku inzulinske rezistence poleg zvečane telesne mase pomembno prispeva tudi telesna neaktivnost, ker zmanjšuje delovanje inzulina v skeletnih mišicah, ki so sicer eno glavnih mest privzema glukoze po obroku hrane. Nasprotno telesna aktivnost spodbuja od inzulina neodvisen privzem glukoze v skeletne mišice in povečuje občutljivost skeletnih mišic na inzulin. Delovanje inzulina v skeletnih mišicah je povečano še več ur po končani telesni aktivnosti. Ta učinek je po eni strani pomemben, ker morajo sladkorni bolniki, da se izognejo hipoglikemiji, svoje zdravljenje prilagajati tudi ravni telesne aktivnosti. Po drugi strani omenjene spremembe v privzemu glukoze in delovanju inzulina v skeletni mišici kažejo, zakaj redna telesna aktivnost zmanjšuje inzulinsko rezistenco in izboljša homeostazo glukoze. 8 Farmakološki vidiki inzulinske rezistence Prepoznavanje mehanizmov, ki so udeleženi v nastanek inzulinske rezistence, odpira tudi nove možnosti za zdravljenje te motnje. Klasičnim bigvanidom, kot je metformin, ki verjetno vsaj deloma učinkuje prek reakcijske kaskade, ki se proži z AMP aktivirano protein-kinazo (AMPK), so se že pridružili tiazolidindioni (npr. rosiglitazon), ki so selektivni agonisti receptorja PPAR-γ. Ta receptor se uvršča v družino t. i. jedrnih receptorjev, kamor spadajo tudi steroidni in trijodotironinski receptorji in deluje kot transkripcijski dejavnik. Za ta receptor so ugotovili, da po aktivaciji z ligandom aktivira gene, ki so pod nadzorom inzulina in ki kodirajo beljakovine, ki uravnavajo celično presnovo ogljikovih hidratov in maščob. Agonisti PPAR-γ ali tiazolidindioni (npr. rosiglitazon, pioglitazon) so kot zdravila proti inzulinski rezistenci veliko obetali, vendar so precej razočaranja povzročili resni neželeni učinki, kot je na primer srčno popuščanje ali domnevno povečanje tveganja (čeprav majhno) za nastanek raka sečnega mehurja. Pomembno je, da odzivnost na inzulin lahko izboljšamo tudi z nefarmakološkimi ukrepi (redna telesna aktivnost in zmanjšanje telesne mase). S farmakološkega vidika je pomembno, da nekatera zdravila poslabšajo inzulinsko rezistenco in homeostazo glukoze. Tipičen primer so glukokortikoidi, ki poleg inzulinske rezistence v perifernih tkivih (npr. zmanjšano vstopanje glukoze v tkiva) spodbudijo tudi glukoneogenezo. Dajanje glukokortikoidov zato lahko poslabša urejenost sladkorne bolezni ali celo povzroči nastanek t. i. steroidnega diabetesa. 3.3.2 Nezadostno izločanje inzulina Nezadostno izločanje inzulina je opredeljeno kot patološko stanje, pri katerem je hitrost, s katero spodbujene celice β izločajo inzulin, manjša, kot bi jo pričakovali glede na jakost dražljaja za izločanje. Na začetku razvoja SB2 je prizadetost izločanja inzulina sorazmerno blaga in omejena le na z glukozo sproženo izločanje, medtem ko je izločanje, ki ga sprožijo drugi dejavniki (npr. arginin), še ohranjeno. Kot smo opisali zgoraj (glej faze razvoja SB2) so inzulinska rezistenca in spremembe v izločanju inzulina povezane, vendar na molekularni ravni ta povezava še ni jasna. Prevladuje mnenje, da je pri bolnikih s SB2 ob gensko pogojeni zmanjšani odzivnosti na inzulin prisotna še druga genska okvara, ki se kaže kot nezmožnost celic β, da bi se odzivale na zvišano koncentracijo glukoze, do katere pride zaradi neodzivnosti na inzulin. Progresivno popuščanje celic β pri izločanju inzulina vodi v čedalje hujšo hiperglikemijo in zato v naraščajoče potrebe po postopnem vključevanju novih in dodatnih ukrepov zdravljenja. Ena od razlag za okvaro celic β vključuje tudi 37 aminokislin dolg polipeptid amilin, za katerega je znano, da se iz teh celic izloča skupaj z inzulinom. Ugotovili so, da je amilin močan inhibitor tako bazalne kot tudi prek inzulina spodbujene glikogeneze v skeletni mišici, kar je motnja, ki jo najdemo tudi pri SB2. Ker so pri SB2 našli v Langerhansovih otočkih nalaganje amiloida, katerega glavna sestavina je prav amilin, so sklepali, da igra pri SB2 pomembno vlogo začetno čezmerno izločanje inzulina iz celic β, kar povzroči prek hkratno izločenega amilina zmanjšano odzivnost tarčnih celic na inzulin, nalaganje amiloida v trebušni slinavki in končno propad celic β. Zanimivo je, da so agonisti receptorja za amilin (v klinični rabi je pramlintid) uporabni za zdravljenje SB1 in SB2. Delujejo tako, da zavirajo izločanje glukagona in praznjenje želodca. S temi učinki zmanjšajo koncentracijo glukoze po obroku. Podoben učinek na koncentracijo glukoze po obroku ima tudi akarboza, ki v črevesu zavira delovanje α-glukozidaze in s tem upočasni absorpcijo glukoze. Ker akarboza zmanjša porast koncentracije glukoze po obroku, je uporabna za zdravljenje SB2. Potek SB2 Običajni potek bolezni je tako možno v grobem razdeliti na tri faze (glej sliko 6): V prvi fazi je glukozna toleranca navkljub inzulinski rezistenci še blizu normale zaradi kompenzatorno povečanega izločanja inzulina. Za razliko od SB1 je torej pri SB2 v začetni fazi krvna koncentracija inzulina ponavadi zvišana. V drugi fazi inzulinska rezistenca in kompenzatorna hiperinzulinemija napredujeta. Pri nekaterih, k SB2 nagnjenih posameznikih, celice β niso zmožne slediti večjim potrebam po inzulinu, zato se toleranca za glukozo zmanjša. V tretji fazi se zmožnost celic β za izločanje inzulina dodatno zmanjša, tako da ob povečani sintezi glukoze v jetrih zaradi nezavrte glikogenolize in glukoneogeneze in ob inzulinski rezistenci v tarčnih celicah, koncentracija glukoze doseže mejo, ki ustreza opredelitvi SB (glej zgoraj). V končni fazi najdemo propad celic β tudi pri SB2. 9 Slika 6. Faze v razvoju sladkorne bolezni tipa 2. Graf prikazuje koncentracijo inzulina v krvi, hitrost z inzulinom spodbujenega privzema glukoze (tj. odziv na inzulin) in koncentracijo glukoze v krvi med obremenitvijo z glukozo (OGTT) v različnih fazah razvoja sladkorne bolezni tipa 2. Za prvo fazo so značilni zmanjševanje odziva na inzulin (nastajanje inzulinske rezistence), povečevanje koncentracije inzulina in normalna toleranca za glukozo (NTG) pri OGTT. V drugi fazi se odziv na inzulin zmanjša (oz. se inzulinska rezistenca poveča) do te mere, da celice β kljub močno povečanemu izločanju inzulina niso več zmožne ohranjanja homeostaze glukoze. Oseba ima moteno toleranco za glukozo (MTG), ki se pri OGTT pokaže kot koncentracija glukoze med 7,8 in 11,1 mmol/l. V tretji fazi začne delovanje celic β popuščati, zaradi česar se izločanje inzulina postopno zmanjšuje. Zaradi motenega izločanja inzulina in izrazite inzulinske rezistence postane presnova glukoze hudo motena; razvila se je sladkorna bolezen (SB). Z OGTT diagnozo sladkorne bolezni postavimo, ko je koncentracija glukoze po 2 urah ≥ 11,1 mmol/l. Sprva je koncentracija inzulina glede na normalne razmere še visoka; z napredovanjem bolezni pa je motnja izločanja vedno hujša. Bolnik ima zato v napredovali fazi bolezni hiperglikemijo, znižano koncentracijo inzulina in zmanjšan odziv na inzulin (oz. izrazito inzulinsko rezistenco). Prirejeno po: DeFronzo RA; 2009 in Jallut D in sod.; 1990. 4 Mehanizmi zapletov sladkorne bolezni Oseb s sladkorno boleznijo neposredno ne ogroža hiperglikemija, ki je sicer osrednji znak te bolezni, ampak zapleti, ki se pri tej bolezni pojavljajo. Te delimo na akutne, ki se lahko pri bolniku s sladkorno boleznijo pojavijo občasno in so kratkotrajni, a zelo ogrožajoči, in na kronične, ki sicer počasi, vendar brez prestanka kopičijo okvare v organizmu in so danes glavna težava sladkornih bolnikov. 4.1 Akutni zapleti sladkorne bolezni Akutne zaplete delimo na diabetično ketoacidozo (DKA) in na diabetični aketotični hiperosmolarni sindrom (DAHS). Pogosto se akutni zaplet začne tako, da pride pri presnovno še uravnovešenem in urejenem bolniku do stresnega stanja, npr. do nalezljive bolezni, poškodbe itn. To sproži pospešeno izločanje stresnih hormonov, ti pa so antagonisti inzulina in torej delujejo hiperglikemično, lipolitično in ketogeno. Vzpostavitev normalnega stanja bi zahtevala ustrezno kompenzatorno povečanje učinkov inzulina, ker pa tega odgovora organizem sladkornega bolnika ni zmožen, se presnovni procesi iztirijo. 10 Slika 7. Dnevni promet presnovkov v gramih/dan. a): po treh dneh stradanja in b): v stanju diabetične ketoacidoze; G: glukoza; GLI: glicerol; KK: ketonske kisline; L: laktat, PMK: proste maščobne kisline; TG: trigliceridi. Med porabniki so na desni v posameznih poljih prikazani možgani, pod njimi glikolitična tkiva in pod temi glavni porabniki energije, ki se razvije v oksidacijskih procesih. 4.1.1 Diabetična ketoacidoza 11 Diabetična ketoacidoza (DKA) je življenje ogrožajoče stanje presnovne iztirjenost, ki se običajno razvije v časovnem razponu 24 ur in se tudi danes lahko konča s smrtnim izidom, če bolnik ne dobi pravočasne pomoči. Značilna za DKA sta slabost in bruhanje, ki ju spremlja huda abdominalna bolečina, ki spominja na akutni pankreatitis. Pri bolnikih s hudo acidozo lahko nastopi smrt v nekaj urah.. Kot akutni zaplet je DKA tipična za SB1. Primerjava presnovnih procesov med kratkotrajnim stradanjem pri zdravem človeku (slika 7a) in DKA (slika 7b) nam razkrije, da za razliko od stradanja, poteka presnova pri DKA v nasprotju z načeli presnovne homeostaze. Glavna naloga presnovne homeostaze je zagotoviti nemoteno preskrbo živčevja z glukozo ob čim bolj smotrni uporabi substratov za njeno sintezo (glej poglavje Stradanje). Temu je tako pri zdravem stradajočem človeku, pri katerem se koncentracija glukoze vzdržuje na spodnji meji normale (med 3 in 4 mmol/l), kar zadošča za normalno delovanje živčevja. Pri bolniku z DKA, pri katerem poraba glukoze v živčevju ni nič večja kot pri stradajočem zdravem človeku, koncentracija glukoze močno naraste in preseže prag za izločanje v ledvicah (ta je normalno okrog 11 mmol/l), zaradi česar se glukoza izgublja s sečem. Do izgube glukoze s sečem pride, ker se zaradi hiperglikemije v glomerulih filtrira toliko glukoze, da je proksimalni tubul ne zmore več v celoti reabsorbirati. Za tubulno reabsorpcijo so odgovorni Na+-glukozni prenašalci (najpomembnejši je SGLT2), ki omogočajo prehajanje glukoze iz tubulne tekočine v tubulne celice; glukoza nato preide iz tubulnih celic v kri prek prenašalcev GLUT2. V normalnih razmerah proksimalni tubul reabsorbira vso glukozo, ki se filtrira (160–180 g/dan) 4. Pri koncentraciji glukoze 11 mmol/l se dnevno filtrira že več kot 350 g glukoze (11 mmol/l × 180 l/dan × 180 g/mol), zaradi česar so prenašalci za glukozo vse bolj nasičeni. Reabsorpcija glukoze je zato nepopolna; nereabsorbirani del glukoze pa se znajde v seču (glukozurija oz. glikozurija). Vzrok za hiperglikemijo je povečano izplavljanje glukoze iz jeter, pa tudi njeno zmanjšano vstopanje v periferna tkiva. Glavna vira glukoze, ki se izloča iz jeter, sta pri obeh stanjih glikogenoliza in glukoneogeneza, le da je hitrost izplavljanja glukoze pri zdravem človeku, ki strada, usklajena z njeno porabo, medtem ko jo pri DKA daleč presega. Na račun pospešene glukoneogeneze se razgradi dnevno dvakrat večja množina beljakovin kot pri stradajočem zdravem človeku (primerjaj sliki 7a in 7b). Opisano patološko dogajanje je posledica odsotnosti učinkov inzulina, ki bi se ob povišani koncentraciji glukoze moral pospešeno izločati iz celic β in zavreti glukoneogenezo, glikogenolizo in razgradnjo beljakovin v mišicah (razpredelnica 1 pri poglavju Stradanje). Tudi lipoliza v adipocitih je ob pomanjkanju zaviralnega nadzora prek inzulina močno pospešena, tako da je tudi ponudba PMK daleč nad potrebami. Zaradi odsotnosti zaviralnih učinkov inzulina na lipolizo v adipocitih in na ketogenezo v jetrih, se zveča izplavljanje ketonskih kislin iz jeter, obenem pa so pri bolniku z DKA ugotovili tudi upočasnjenost njihove porabe v perifernih tkivih. Ker izločanje ketonskih kislin prek ledvic, ki je v takih razmerah sicer povečano, ne zadošča za normalizacijo stanja, se njihova koncentracija v krvi močno zviša. Posledica je huda metabolična acidoza. Tako najdemo v krvi znižan pH, znižano koncentracijo bikarbonatnega iona in negativen presežek baz. Kot posledica kompenzatorne hiperventilacije, ki jo pri DKA vidimo kot značilno Kussmaulovo dihanje, se zniža tudi parcialni tlak ogljikovega dioksida (pCO2). Zaradi zvišane koncentracije ketonskih teles ima bolnik zadah po acetonu, ki nastaja iz acetoacetata v pljučih. Zvišana koncentracija glukoze povzroča osmozno diurezo, ta pa zaradi pospešenega izplavljanja prek ledvic vodi do izgube kalijevih, natrijevih, kloridnih in fosfatnih ionov. Zaradi pomanjkanja 2,3-bisfosfoglicerata v eritrocitih, ki nastane zaradi izgube fosfatnih ionov, je preskrba perifernih tkiv in osrednjega živčevja s kisikom, ki je motena že zaradi dehidracije, še dodatno prizadeta, kar vse skupaj vodi v motnje zavesti. 4.1.2 Diabetični aketotični hiperosmolarni sindrom Kot pove ime, pri diabetičnem aketotičnem hiperosmolarnem sindromu (DAHS) bolnika ne ogroža ketoacidoza, ampak hiperosmolarnost. Hiperglikemija s posledično osmozno diurezo namreč povzroči hudo dehidracijo, ki se lahko stopnjuje do hipovolemičnega šoka. Medtem ko je DKA kot akutni zaplet bolj značilna za SB1, srečamo DAHS pretežno pri bolnikih s SB2. Ker gre torej pri DAHS za starejše bolnike, je prognoza še slabša kot pri DKA, tako da je pri tej akutni motnji delež vseh primerov, ki se končajo s smrtjo večji. K dehidraciji pomembno prispeva okvarjeno živčevje v smislu oslabljenih refleksov za žejo in demenca, kar je pogosta posledica kroničnih zapletov (glej spodaj). Za DKA in DAHS velja, da predstavljata le dve skrajnosti spektra akutnih zapletov, v katerem najdemo tudi stanja, ki kažejo poteze obeh oblik. Tako ketoacidozo skoraj vedno spremlja tudi osmozna diureza zaradi zvišane koncentracije glukoze. Ketoacidoza pri DAHS je sicer znatno redkejša in nastopi navadno le ob hudi okužbi. Osnovni mehanizem nastanka DAHS se ne razlikuje od mehanizma nastanka DKA; tudi pri DAHS gre za hormonsko neuravnovešenost, ki se kaže kot prevlada antagonistov inzulina in tudi v tem primeru je običajni sprožilni dejavnik zapleta akutni stres (okužba, miokardni infarkt, pankreatitis itn.). Stanje je torej podobno tistemu, ki ga kaže slika 7b, le da v tem primeru ketoacidoze navadno ni, koncentracija glukoze v krvi pa je v primerjavi z DKA v povprečju višja. Sorazmerno odpornost do ketoacidoze pri bolnikih s SB2 si tolmačijo z višjo koncentracijo inzulina v krvi, ki obliva hepatocite. Za razliko od SB1 je lahko pri SB2, vsaj v začetni fazi bolezni, izločanje inzulina še delno ohranjeno (glej zgoraj). Ker je koncentracija inzulina v portalni krvi že sicer višja od koncentracije v sistemskem obtoku (glej 3.1), menijo, da je ta koncentracija pri bolnikih s SB2 dovolj visoka, da v hepatocitih upočasni presnovo PMK v ketonska telesa. Po drugi strani naj bi bila takšna koncentracija inzulina premajhna za upočasnitev procesov, ki vodijo k izplavljanju glukoze iz jeter, neodzivnost tarčnih celic na inzulin pa preprečuje, da bi glukoza iz krvi vstopala vanje, kar vse skupaj vodi v hudo hiperglikemijo. 4 Maso filtrirane glukoze izračunamo iz glomerulne filtracije (180 l/dan) in povprečna koncentracije glukoze v krvi (5,6 mmol/l je približno 1 g/l). 12 Glukozurija je eden od klasičnih kazalcev slabe urejenosti sladkorne bolezni. Kot je razvidno iz zgornjega opisa, lahko pri akutnem poslabšanju bolezni pripelje tudi do hude dehidracije. Kljub temu je glukozurija postala pomembna farmakološka tarča za zdravljenje SB2. V zadnjih letih se je namreč uveljavil inovativen terapevtski pristop, pri katerem z zaviranjem tubulne reabsorpcije glukoze namerno povzročimo glukozurijo. Za ta namen se uporabljajo zaviralci glukoznega prenašalca SGLT2 (npr. kanagliflozin, dapagliflozin), prek katerega se reabsorbira največji delež glukoze v ledvicah. Ker bolnik izgublja glukozo (npr. ~50–80 g dnevno) s sečem, mu to pomaga pri zmanjševanju hiperglikemije in pri izgubi telesne mase (1 g glukoze je 4 kcal). Z zdravili povzročena glukozurija je manjša kot pri poslabšanju sladkorne bolezni, zato bolniku ne grozita dehidracija in hipovolemični šok. Klinične raziskave kažejo, da zaviralci SGLT2 pri osebah s sladkorno boleznijo pomembno zmanjšajo pogostost srčno-žilnih zapletov in preprečujejo napredovanje kronične ledvične bolezni. 4.2 Kronični zapleti sladkorne bolezni Čeravno sta oba akutna zapleta še danes smrtno nevarna, pred odkritjem inzulina pa sta se praviloma končala s smrtjo bolnika, predstavljata danes, ko je na voljo ustrezno zdravljenje, le manjši delež med vzroki smrti oseb s sladkorno boleznijo. Med temi vzroki so danes na prvem mestu kronični zapleti, ki so tudi sicer vzrok najštevilnejšim težavam teh bolnikov. Tako največ oseb s sladkorno boleznijo danes umre zaradi miokardnega infarkta in drugih srčno-žilnih bolezni, medtem ko so akutni zapleti vzrok smrti pri manj kot 1 % bolnikov. Poleg tega je sladkorna bolezen pomemben vzrok končne ledvične odpovedi, slepote in amputacije spodnjih udov. V literaturi najdemo različne razdelitve kroničnih zapletov, npr. na vaskularne in nevaskularne. V patofiziološkem smislu je prikladna naslednja razdelitev: Žilne okvare velikih in srednje velikih žil (makroangiopatije oziroma makrovaskularni zapleti); pri teh gre za napredujočo aterosklerozo, ki je pri sladkornih bolnikih zgodnejša, bolj razširjena in hitreje potekajoča. Kažejo se kot koronarna bolezen, okluzivna arterijska bolezen, ki prizadene spodnje ude (intermitentna klavdikacija) in cerebrovaskularne motnje (npr. možganska kap). Ker se ateroskleroza lahko razvije tudi v odsotnosti sladkorne bolezni, ne gre za specifično motnjo v okviru te bolezni. Žilne okvare arteriol in kapilar (mikroangiopatije oziroma mikrovaskularni zapleti); pri teh gre za specifično diabetično okvaro, ki je osnova diabetične nefropatije in retinopatije (okvara mrežnice). Okvare živčevja (diabetične nevropatije). Te prizadenejo vse tri sisteme perifernega živčevja: senzorični, avtonomni in motorični, pri čemer sta primarno prizadeta prva dva. Okvare na senzoričnem in motoričnem sistemu se lahko kažejo kot mono- in polinevropatije. Okvare živčevja običajno uvrščajo v skupino mikrovaskularnih zapletov, ker naj bi bile sekundarna posledica primarno prizadetih malih žil, ki prehranjujejo živce. Okvare drugih organov: v to skupino se uvrščajo zapleti, ki jih najdemo pri sladkornih bolnikih in ki prizadenejo gastrointestinalni in genitourinarni trakt, povzročajo spremembe na koži, infekcije, katarakto (sivo mreno) in tudi glavkom (zvišan intraokularni tlak). Čeravno je temeljni vzrok isti (pomanjkanje učinkov inzulina), je patofiziologija kroničnih zapletov povsem drugačna od patofiziologije nastanka sladkorne bolezni in njenih akutnih zapletov. Danes velja ugotovitev, da je skupni imenovalec poznih zapletov sladkorne bolezni presnovna neurejenost in še posebej kronično zvišana koncentracija glukoze v krvi in/ali kronična nezadostnost nekaterih neposrednih učinkov inzulina. Izredno pomembno vlogo pri razvoju kroničnih zapletov imajo tudi drugi dejavniki, ki pogosto spremljajo sladkorno bolezen in ki skupaj sestavljajo sliko presnovnega sindroma (glej točko 2, zgoraj). Novejše klinične študije so pokazale povezavo napredovanja mikro- in makroangiopatskih zapletov s hipertenzijo in nastankom koronarne bolezni, oziroma aterosklerotičnih sprememb z visoko krvno koncentracijo LDL. Na splošno velja, da so dejavniki presnovnega sindroma še posebej pomembni pri razvoju makroangiopatij, medtem ko se bolj neposredne posledice kronične hiperglikemije pokažejo predvsem kot mikroangiopatije (mikrovaskularni zapleti). Spoznanje, da je patofiziološka podlaga mikrovaskularnih in makrovaskularnih zapletov različna, ima tudi klinični pomen. Ker so mikrovaskularni zapleti v veliki meri posledica hiperglikemije, njihov nastanek lahko upočasnjujemo z zniževanjem hiperglikemije. Po drugi strani pa ima izboljšan nadzor nad glikemijo precej manjši učinek na nastanek makrovaskularnih zapletov. Mnoge manifestacije sladkorne bolezni so kombinacija naštetih zapletov. Primer je t.i. diabetična noga (stopalo), ki se razvije v kombinaciji makroangiopatskih in nevropatskih sprememb. Gre za poškodbo na področju stopala, ki lahko doseže stopnjo nekroze, nastane pa pogosto potem, ko ishemijo, ki se razvije zaradi makroangiopatij, dodatno poslabša pretesno obuvalo, ki si ga kupi bolnik. Pri zdravi osebi ishemija povzroča bolečino, pri osebi s sladkorno boleznijo pa ta obrambni mehanizem ne deluje, ker so zaradi diabetične nevropatije okvarjeni bolečinski nevroni in tako poškodba bolnika sploh ne moti. Pogosto ta poškodba napreduje do stopnje, ko je edini možen ukrep amputacija prizadetega dela okončine. V razvitem svetu je sladkorna bolezen na prvem mestu kot vzrok za amputacijo spodnjih okončin zaradi netravmatskih vzrokov. Mehanizmi nastanka kroničnih zapletov sladkorne bolezni, ki bi na molekularni ravni te zaplete povezovali s hiperglikemijo, še niso dokončno znani in so zagotovo večplastni. Raziskave teh mehanizmov imajo sicer več smeri, v ospredju raziskovalnega zanimanja pa je danes pet teorij, ki pa se med sabo bolj prepletajo kot izključujejo: hiperglikemija povzroča okvare prek produktov napredovale glikacije (ang. advanced glycation endproducts; AGE); hiperglikemija pospeši poliolno (sorbitolno) pot; hiperglikemija posredno aktivira protein-kinazo C; hiperglikemija pospeši heksozaminsko pot; k razvoju poznih zapletov pomembno prispevajo rastni dejavniki. 4.2.1 Produkti napredovale glikacije (AGE) 13 Izraz glikacija označuje spontano in nepovratno neencimsko pripajanje heksoz na beljakovine. Gre za proces, ki ga je treba ločevati od glikozilacije, pri kateri je to pripajanje urejeno in katalizirano prek ustreznih encimov. Po zakonu o delovanju mas poteka glikacija hitreje pri zvišani koncentraciji glukoze. Neencimsko pripajanje glukoze poteka kot vezava na proste aminoskupine beljakovinskih verig v zunajceličnem matriksu. Tvorijo se Schiffove baze, iz njih pa prek strukturnih sprememb v teh molekulah najprej nastajajo stabilni zgodnji produkti glikacije (Amadorijevi produkti). Z nadaljnjim prestrukturiranjem v teh molekulah pride do nastanka AGE, ki so kovalentno in nepovratno povezani v beljakovine matriksa. Tako spremenjene beljakovine zunajceličnega matriksa so manj topne in bolj odporne proti kolagenazam, kar bi lahko pojasnilo zadebelitev bazalne membrane kapilar, ki jo opazijo pri diabetičnih mikroangiopatijah in okvaro glomerulne membrane pri diabetičnih nefropatijah. Za nastanek mikroangiopatij so verjetno pomembni tudi učinki AGE na receptor RAGE (ang. receptor for advanced glycation end-products), ki je vpleten v uravnavanje vnetja in imunskih odzivov. Prek receptorja RAGE, lahko AGE spodbujajo nastanek reaktivnih kisikovih zvrsti. AGE so vpleteni tudi v nastanek makroangiopatij. Ugotovili so, da se na glikiran kolagen, ki ga najdemo tudi v bazalni lamini arterijske intime, delci LDL lovijo dva do trikrat hitreje kot na normalen kolagen in da se AGE vežejo na svoje receptorje na makrofagih, iz katerih se nato začne pospešeno izločati endotelin-1, ki je močan vazokonstriktor in mitogeni dejavnik za gladko mišičje. Poleg endotelina-1 se iz tako aktiviranih makrofagov izločajo še provnetni limfokini. Vse to so dejavniki, ki bi lahko bili odgovorni za pospešen razvoj ateroskleroze pri sladkornih bolnikih (glej poglavje Ateroskleroza). Pri tem glikacija neposredno ali posredno vodi tudi v endotelijsko disfunkcijo zaradi zmanjšane sinteze NO, ki je učinkovit vazodilatator, antimitogeni dejavnik za gladko mišičje in zaviralec agregacije trombocitov. Serumske koncentracije AGE so v značilni korelaciji s krvno koncentracijo glukoze, njihov porast pa je tudi v korelaciji z okvaro glomerulne filtracije. To kaže na vzročno povezavo med koncentracijo glukoze in omenjenimi zapleti, zato je ureditev krvne koncentracije glukoze prvi cilj zdravljenja sladkorne bolezni. Proces glikacije daje po drugi strani tudi pomemben diagnostični podatek pri sladkornih bolnikih. Stopnja glikacije hemoglobina, merjena kot koncentracija glikiranega hemoglobina HbA1c, je namreč tudi kazalnik stopnje hiperglikemije v obdobju pred merjenjem in torej kaže urejenost koncentracije glukoze v tem obdobju. Ker so rdeče krvničke prisotne v obtoku približno 120 dni, je HbA1c kazalnik urejenosti koncentracije glukoze v predhodnih dveh do treh mesecih. Po novih smernicah pa je uporaben tudi za postavitev diagnoze sladkorne bolezni. 4.2.2 Poliolna pot Hiperglikemija pospeši redukcijo glukoze v polivalentni alkohol sorbitol; to reakcijo katalizira encim aldoza reduktaza. Nastali sorbitol lahko sicer vstopi v reakcijo, ki jo katalizira poliol dehidrogenaza in se s tem spremeni v fruktozo, vendar je razmerje aktivnosti obeh encimov v tkivih tako, da se v njih kopiči sorbitol do stopnje, ko to privede do škodljivih učinkov. Povečana koncentracija sorbitola v celici spremeni oksidoredukcijski potencial (pri prej omenjenih reakcijah sodelujeta koencima NAD in NADP), zviša osmolarnost celice, zviša raven reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) in prek fosfoinozitidnega mediatorskega sistema zmanjša aktivnosti Na+/K+-ATPaze, kar vodi v zvišanje koncentracije znotrajceličnega Na+. Vse to ima za posledico nabrekanje, poškodbo in propad celic. Kopičenje sorbitola so opazili v nevronih, endotelijskih celicah in v očesni leči, kjer prispeva k nastanku katarakte. Še posebej naj bi bil udeležen pri nastanku diabetičnih nevropatij. Kot možnost zdravljenja na podlagi teh mehanizmov preučujejo inhibitorje aldoza reduktaze – ti so se sicer v tem smislu pokazali kot uspešni pri poskusnih živalih, pri ljudeh pa žal manj. Povezavo med glikacijo beljakovin in sorbitolno potjo predstavlja glikacija kolagena in drugih beljakovin prek fruktoze, ki nastane iz sorbitola (glej zgoraj). Hitrost glikacije s fruktozo naj bi bila sedemkrat do osemkrat hitrejša od glikacije z glukozo. 4.2.3 Aktivacija protein kinaze C (PKC) Visoka koncentracija glukoze v endotelijskih celicah, v katerih hiperglikemija ne vodi v zmanjšanje števila prenašalcev za glukozo na površini, privede do zvišane koncentracije diacilglicerola (DAG), ki aktivira razne izooblike protein kinaze C (PKC). Ta nefiziološka in neprimerna aktivacija PKC spremeni endotelijsko funkcijo. Spremeni se endotelijska prepustnost, pride do spremenjene transkripcije genov za razne beljakovine, kar prizadene zunajcelični matriks. Zdravljenje z inhibitorji PKC je v kliničnem preizkušanju. 4.2.4 Heksozaminska pot Prek pospešene heksozaminske poti nastajajo zaradi hiperglikemije večje količine fruktoza-6-fosfata, ki je substrat za glikozilacijo beljakovin in tvorbo proteoglikanov. Tako pride do prekomerne glikozilacije in s tem spremenjene funkcije nekaterih beljakovin, npr. endotelijske NO-sintaze. Prišlo naj bi tudi do sprememb v ekspresiji transformirajočega rastnega dejavnika β (TGF-β) in inhibitorja aktivatorja plazminogena – 1 (PAI-1), kar bi lahko pojasnilo angiopatske spremembe in večjo nagnjenost k trombozi in trombemboliji pri sladkornih bolnikih. 4.2.5 Rastni dejavniki Nekatere od prej omenjenih poti vodijo tudi do zvečane produkcije raznih rastnih dejavnikov, ki se pomembno vpletejo v razvoj poznih zapletov. Tako je raven žilnega (vaskularnega) endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF) lokalno zvišana pri diabetičnih proliferativnih retinopatijah in se zmanjša po fotokoagulaciji z laserjem ali intraokularnih injekcijah protiteles anti-VEGF. Raven TGF-β je zvišana pri diabetičnih nefropatijah, pri katerih pospešuje tvorbo kolagena in fibronektina v mezangijskih celicah ledvičnih glomerulov. 14 V zadnjem času je veliko raziskav usmerjenih v povezavo med SB2 in Alzheimerjevo boleznijo, ki pogosto nastopata skupaj. Pri tem naj bi bila pri patogenezi Alzheimerjeve bolezni udeležena inzulinska rezistenca. Inzulin, ki se izloča tudi v možganih, in inzulinu podobni rastni dejavnik (IGF), s svojimi nevroprotektivnimi učinki sodelujeta pri ohranjanju normalne strukture osrednjega živčevja. Zaradi genetsko pogojene inzulinske rezistence oba dejavnika pri bolniku s SB2 domnevno izgubita svoje zaščitno delovanje, kar naj bi vodilo v razvoj Alzheimerjeve bolezni. Možnosti zdravljenja Alzheimerjeve bolezni na tej podlagi so predmet intenzivnih raziskav. Zaradi povezav med delovanjem inzulina, inzulinsko rezistenco v možganih in Alzheimerjevo boleznijo, nekateri avtorji v tem primeru govorijo kar o sladkorni bolezni tipa 3. Danes potekajo intenzivne raziskave tudi glede vloge drugih rastnih dejavnikov pri razvoju poznih zapletov sladkorne bolezni. Kot možni povezovalni dejavnik vseh pet teorij se omenja zvečana produkcija ROS, do katere naj bi prišlo zaradi hiperglikemije. Za ROS so namreč ugotovili, da lahko aktivirajo praktično vse poti, ki jih srečamo pri prej omenjenih teorijah. A čeprav je hiperglikemija začetni sprožilec poznih zapletov sladkorne bolezni, danes še ni znano, ali so omenjeni patofiziološki procesi na delu pri vseh komplikacijah ali pa so posamezne poti bolj dejavne v posameznih organih. 5 Sklep Na koncu tega poglavja lahko zapišemo, da je danes za prognozo oseb s sladkorno boleznijo pomembno predvsem, v kakšnem obsegu in kako hitro se bodo razvijali njeni kronični zapleti. To pa pomeni, da sodobno zdravljenje ni usmerjeno le proti hiperglikemiji, ampak tudi proti drugim motnjam, ki kot del presnovnega sindroma ogrožajo bolnika in ki so še posebej značilne za bolnike s SB2. Na področju sladkorne bolezni potekajo intenzivne raziskave, o čemer bi se lahko prepričal že vsakdo, ki bi primerjal to poglavje z istoimenskim poglavjem, ki je izšlo v izdaji Izbranih poglavij iz patološke fiziologije leta 2001. Namen teh raziskav seveda ni le pojasniti patofiziološkega ozadja nastanka in zapletov sladkorne bolezni, ampak na tej podlagi izdelati tudi učinkovita zdravila. Vrsta uglednih raziskovalcev na tem področju je glede tega optimistična. 6 Izpitne teme Opredelitev sladkorne bolezni. Signaliziranje prek inzulina; celica β, tarčna celica. Sladkorna bolezen tipa 1. Sladkorna bolezen tipa 2. Akutni zapleti sladkorne bolezni. Kronični zapleti sladkorne bolezni. 7 Viri Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Lowering plasma glucose concentration by inhibiting renal sodium-glucose cotransport. J Intern Med 2014; 276(4): 352–63. Review. Bratina N, Battelino T. Sladkorna bolezen (diabetes mellitus). V: Kržišnik C in sod, ur. Pediatrija, 1. izdaja, DZS, Ljubljana, 2014: 523–31. Davis SN. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the endocrine pancreas. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill, 2006: 1613–45. DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58(4): 773–95. doi: 10.2337/db09-9028. DeFronzo in sod., ur. International textbook of diabetes mellitus, 4th edition, Wiley Blackwell, 2015. Flier JS. Diabetes. The missing link with obesity? Nature 2001; 409: 292–3. Funk JL. Disorders of the endocrine pancreas. In: Hammer GD, McPhee SJ, eds. Pathophysiology of disease, an introduction to clinical medicine. 5th ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2015: 517–544. Harris RA, Crabb DW. Metabolic interrelationships. In: Devlin TM, ed. Textbook of biochemistry–with clinical correlations. 6th ed. New York: Wiley- Liss, 2006: 849–90. Jallut D, Golay A, Munger R, Frascarolo P, Schutz Y, Jéquier E, Felber JP. Impaired glucose tolerance and diabetes in obesity: a 6-year follow-up study of glucose metabolism. Metabolism 1990 Oct; 39(10): 1068–75. Kahn CR. Insulin resistance, insulin insensitivity, and insulin unresponsiveness: a necessary distinction. Metabolism 1978 Dec; 27(12 Suppl 2): 1893– 902. Medvešček M. Preprečevanje zapletov ateroskleroze pri bolnikih s sladkorno boleznijo – pregled prospektivnih študij. V: Blinc A, Kozak M, Urbančič V, Šabovič M, ur. Žilni zapleti sladkorne bolezni. Med Razgl 2001; Suppl3: 11–9. Mrevlje F, ur. Bolezni presnove – Sladkorna bolezen. V: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, ur. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta, 2011: 769–811. Powers AC. Diabetes Mellitus: Diagnosis, Classification, and Pathophysiology. In: Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison’s online (featuring the complete contents of Harrison’s Principles of Internal Medicine), 19th ed. Powers AC. Diabetes mellitus: complications. In: Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison’s online (featuring the complete contents of Harrison’s Principles of Internal Medicine), 19th ed. Powers AC. Diabetes Mellitus: Management and Therapies. In: Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison’s online (featuring the complete contents of Harrison’s Principles of Internal Medicine), 19th ed. Radosevic B, Bukara-Radujkovic G, Miljkovic V, Pejicic S, Bratina N, Battelino T.The incidence of type 1 diabetes in Republic of Srpska (Bosnia and Herzegovina) and Slovenia in the period 1998-2010. Pediatr Diabetes 2013; 14(4): 273–9. doi: 10.1111/j.1399-5448.2012.00898.x. Epub 2012 Aug 28. Shepperd PR. Mechanisms regulating phosphoinositide 3-kinase signalling in insulin-sensitive tissues – review. Acta Physiol Scand 2005; 183: 3–12. 15 Shepperd PR, Kahn BB. Glucose transporters and insulin action. New Eng J Med 1999; 341: 248–57. Zaletel J., Ravnik Oblak M, ur. Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2. Diabetološko združenje Slovenije. Nonparel d.o.o., Ljubljana, 2016. Zorzano A, Palacin M, Guma A. Mechanisms regulating GLUT4 glucose transporter expression and glucose transport in skeletal muscle – review. Acta Physiol Scand 2005; 183: 43–58. Zinman B, Lachin JM, Inzucchi SE. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 374(11): 1094. 16