Motnje v presnovi kalcija in fosfatov PDF

MOTNJE V PRESNOVI KALCIJA IN FOSFATOV Tomaž Marš, Sergej Pirkmajer, Zoran Grubič 1 Uvod signaliziranje in sicer kot sestavni del signalnih molekul...

MOTNJE V PRESNOVI KALCIJA IN FOSFATOV Tomaž Marš, Sergej Pirkmajer, Zoran Grubič 1 Uvod signaliziranje in sicer kot sestavni del signalnih molekul, kot so Celokupna masa kalcija in fosforja (v obliki fosfatov) pri odraslem cAMP, cGMP in IP3. Pomemben način uravnavanja aktivnosti enci- človeku je približno 1500 g. Od tega se 99 % kalcija in 85 % fosfor- mov, receptorjev in različnih signalnih beljakovin predstavlja tudi ja nahaja v zunajceličnem prostoru, večinoma v mineralnem fosforilacija, ki jo uravnavajo protein-kinaze in protein-fosfata- delu kosti in zob. V kvantitativnem smislu je zato najpomembnej- ze. Fosforilacija omogoči tudi, da se glukoza po vstopu v celico ša vloga kalcija in fosfatov strukturna; kostem in zobem dajejo "ujame" v obliki glukoze-6-fosfat; glukoza lahko celico ponovno kalcij in fosfati trdnost, ki jo potrebujejo za opravljanje svoje fizio- zapusti samo, če se defosforilira (glej poglavji o stradanju in slad- loške funkcije. Kalcij v zunajcelični tekočini (plazmi in intersticijski korni bolezni). Nenazadnje pa je fosfat tudi zelo pomemben zno- tekočini) vpliva na vzdražnost živčnih in mišičnih celic, v plazmi trajcelični pufer (glej poglavje Motnje acidobaznega ravnovesja). pa je pomemben tudi za delovanje dejavnikov strjevanja krvi (glej Tromboza in hemoragična diateza). Zunajcelični fosfat ima V prvem delu poglavja obravnavamo fiziološke temelje s poudar- poleg strukturne vloge v kosteh, pomembno vlogo tudi pri urav- kom na treh tkivih (prebavila, ledvice in kost) in štirih hormonih navanju acidobaznega ravnovesja, še zlasti pri izločanju kislin z (PTH, vitamin D, kalcitonin in FGF-23), ki imajo osrednjo vlogo pri urinom (glej poglavje Motnje acidobaznega ravnovesja). Plazem- uravnavanju presnove kalcija in fosfatov. V drugem delu poglavja ska koncentracija kalcija je v normalnih razmerah zelo natančno pa nadaljujemo z opisom izbranih bolezenskih stanj, ki so pove- uravnavana in se fiziološko spreminja le v zelo ozkem območju zana z motnjami v presnovi zunajceličnega kalcija in fosfatov. (2,1–2,6 mmol/l). To je pomembno, ker nihanja v koncentraciji Uravnavanje presnove znotrajceličnega kalcija in fosfatov poteka kalcija lahko akutno privedejo do motenj v delovanju vzdražnih ločeno od uravnavanja njune presnove v zunajceličnem prosto- tkiv (srce, mišice in živčevje), kar lahko človeka življenjsko ogrozi. ru. Motenj znotrajcelične presnove kalcija in fosfatov zato v tem Za razliko od kalcija plazemska koncentracija fosfata prek dneva poglavju ne obravnavamo. niha tudi za 50 % (0,8–1,4 mmol/l). To pa ne pomeni, da v telesu ne obstajajo mehanizmi, ki uravnavajo koncentracijo fosfatov v 2 Razporeditev kalcija in fosfatov v telesu plazmi. Veliki odkloni v koncentraciji fosfata v plazmi so namreč 2.1 Razporeditev kalcija v telesu prav tako nevarni in v skrajnih primerih povzročijo smrt bolni- Človeško telo vsebuje približno 1000–1200 g kalcija. Od tega se ka. Pri uravnavanju presnove kalcija in fosfatov sodelujejo štirje velika večina kalcija nahaja v kosteh (~ 99 %) v obliki kalcijevega hormoni: parathormon (PTH), vitamin D, kalcitonin in fibrobla- hidroksiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2] (glej točko 3.2). V znotrajcelični stni rastni dejavnik-23 (FGF-23). Ti hormoni uravnavajo presnovo tekočini je ~ 1 % oziroma približno 10 g kalcija, v zunajcelični kalcija in fosfatov prek posrednih ali neposrednih učinkov na tri tekočini, ki obsega plazmo in intersticijsko tekočino, pa ~ 0,1 % ključna tkiva: kosti, ledvice in prebavila. oziroma približno 1 g (glej sliko 1). Kalcij in fosfati imajo številne pomembne funkcije tudi v zno- Kalcij v znotrajcelični tekočini trajceličnem prostoru. Kalcij na primer deluje kot sekundarni V znotrajcelični tekočini je kalcij (kot Ca2+) večinoma spravljen obveščevalec in spada med najpomembnejše biološke signalne v posebnih skladiščih, kot je na primer sarkoplazemski retiku- molekule. Povečanje znotrajcelične koncentracije kalcija vodi v lum v mišičnih celicah, zato je v nevzdraženi celici koncentracija vezavo kalcija na specifične regulacijske beljakovine in s tem v kalcija v citoplazmi zelo nizka (okoli 100 nM oziroma približno spremembo njihove konformacije in funkcijskih lastnosti. Prek 10.000-krat nižja kot v zunajcelični tekočini). Kadar celica prejme vezave na specifične beljakovine kalcij na primer sproži krče- ustrezen dražljaj (akcijski potencial, vezava liganda na receptor nje mišičnih vlaken (srce, skeletne in gladke mišice), sproščanje ipd.), se kalcij sprosti iz skladišč in/ali vstopi v celico prek mem- hormonov iz endokrinih žlez (na primer inzulina iz celic β; glej branskih Ca2+ kanalčkov, zaradi česar se koncentracija kalcija v poglavje o sladkorni bolezni) in živčnih prenašalcev iz presinap- citoplazmi prehodno poveča, kar v celici sproži ustrezen fiziolo- tičnih živčnih končičev (glej poglavje Motnje živčno-mišičnega ški odgovor. Odvisno od tipa celice je to lahko na primer krčenje prenosa). Spremembe v znotrajcelični koncentraciji kalcija spro- mišičnih vlaken, izločanje hormonov v kri ali sproščanje živčnih žijo tudi zdravila, ki delujejo prek G-beljakovinskih receptorjev prenašalcev v sinapso. Ker kalcij sproži različne fiziološke odzive, in aktivirajo fosfolipazo C (PLC), ki prek tvorbe inozitoltrifosfata je za celico zelo pomembno, da je njegova koncentracija v cito- (IP3) sprosti kalcij iz znotrajceličnih zalog. Znotrajcelični fosfor je v plazmi ves čas strogo nadzorovana. obliki fosfata sestavni del energijsko bogatih molekul, kot sta ATP in fosfokreatin, nukleinskih kislin (DNA, RNA) ter različnih fosfoli- Kalcij v zunajcelični tekočini pidov in fosfoproteinov. V eritrocitih je sestavni del 2,3-bifosfogli- V plazmi je celokupna koncentracija kalcija 2,1–2,6 mmol/l. Kalcij cerata, ki uravnava afiniteto hemoglobina do kisika (glej poglavje v plazmi (Ca2+) se nahaja v treh oblikah: prosto raztopljen, vezan Tipi hipoksij in cianoza). Fosfat je vpleten tudi v znotrajcelično na plazemske beljakovine in v kompleksih z različnimi majhnim 331 060 2019 Farmacija.indd 331 20.9.2019 10:49:30  M ot nje v pre snovi k a lc ij a in fo sfatov anioni. Prostega kalcija1 je okoli 50 % (1,2 mmol/l). Prosti kalcij Absorpcija kalcija in fosfatov je uravnavana in se prilagaja potre- predstavlja fiziološko aktivno obliko kalcija in njegova koncen- bam telesa. Kosti pri odraslem človeku predstavljajo zalogo kalci- tracija je natančno uravnavana. Na plazemske beljakovine (zlasti ja in fosfatov, ki se ves čas izmenjuje s kalcijem in fosfati v zunaj- albumin) je vezanega okoli 40 % (1,1 mmol/l), na manjše anion- celični tekočini. V normalnih razmerah je masa kalcija in fosfatov ske molekule (npr. citrat, fosfat, sulfat in laktat) pa je vezanega v kosteh približno konstantna (odlaganje in sproščanje kalcija in okoli 10 % (0,2 mmol/l) celokupnega kalcija v plazmi. Ker albu- fosfatov sta, kljub temu, da se dogajata po različnih mehanizmih, min ne more prek kapilarne stene, lahko iz plazme v intersticijsko v normalnih razmerah izenačena). Pri otroku je zaradi rasti kosti tekočino prehaja le prosti kalcij in kalcij v kompleksih z majhni- odlaganje kalcija in fosfatov v kosteh večje, kot njihovo spro- mi anioni. Koncentracija kalcija v intersticijski tekočini, ki obda- ščanje nazaj v zunajcelično tekočino; masa kalcija in fosfatov v ja celice, je zato precej nižja (okoli 1,25 mmol/l) kot v plazmi. K kosteh se zato povečuje. Otroci so torej v pozitivni bilanci za kalcij temu dodatno prispeva nizka koncentracija beljakovin, ki vežejo in fosfate. Ledvice predstavljajo mesto, kjer se uravnava izloča- kalcij, v intersticijski tekočini. Ker albumin ne prehaja glomerulne nje kalcija in fosfatov iz telesa. Pri odrasli osebi ledvice izločanje membrane, se na albumin vezani kalcij tudi ne filtrira v ledvičnih prilagodijo tako, da se z urinom izloči toliko kalcija in fosfatov, glomerulih (glej spodaj). kot jih absorbiramo iz prebavil; ledvice s tem ohranjajo ničelno bilanco kalcija in fosfatov (neto absorpcija ≈ izločanje z urinom) Razmerje med prostim in na beljakovine vezanim kalcijem v pla- (glej sliko 1). Pri otroku se velik del zaužitega kalcija in fosfatov zmi se lahko spremeni pri alkalozi in acidozi. Spremembe v pH odloži v kosteh, preostanek izločijo ledvice z urinom (neto absor- plazme namreč spremenijo vezavno kapaciteto albumina za kal- pcija ≈ odlaganje v kosteh + izločanje z urinom). Promet kalcija in cijeve ione; alkaloza kapaciteto poveča, acidoza pa jo zmanjša. fosfatov med različnimi organi uravnavajo PTH, vitamin oziroma To si lahko razložimo s spremembo v naboju albumina. Albumin hormon D, kalcitonin in FGF-23, ki jih obravnavamo v posebnem je v fizioloških razmerah negativno nabita molekula. Pri alkalozi podpoglavju. se zaradi dviga pH plazme stopnja disociacije nekaterih amino- kislinskih ostankov albumina poveča (-RH → -R– + H+), zato se 3.1 Vnos in absorpcija kalcija in fosfatov poveča neto negativni naboj albumina in s tem vezavna kapa- 3.1.1 Vnos in absorpcija kalcija citeta za kalcijeve ione. Obratno se zgodi pri acidozi; zaradi pad- Zaradi obligatnih izgub iz telesa (slika 1) potrebuje človeško telo ca pH se zmanjša stopnja disociacije aminokislinskih ostankov stalen vnos kalcija s hrano, kar mu omogoča dolgoročno vzdr- (-R– + H+→ -RH), kar zmanjša neto negativni naboj albumina in s ževanje njegovega ravnovesja. Viri kalcija v hrani so pri sodo- tem vezavno kapaciteto za kalcij. Spremembe v vezavi kalcija na bnem načinu prehranjevanja relativno omejeni. V našem okolju albumin imajo tudi praktične posledice. Če začne bolnik hiper- imajo največ kalcija mlečni izdelki. Priporočen dnevni vnos kalci- ventilirati (npr. zaradi anksioznosti), se zniža pCO2 plazme, zaradi ja za odrasle je 1000 mg. Pri otrocih, pubertetnikih, nosečnicah, česar poraste pH (respiratorna alkaloza). Zaradi alkaloze se pove- doječih materah, ženskah v menopavzi in starejših so potrebe ča vezava kalcijevih ionov na albumin in koncentracija prostega (relativno) povečane. V otroškem obdobju so večje potrebe po kalcija se akutno zniža. To pri bolniku lahko povzroči znake hipo- kalciju posledica rasti kosti, v starosti pa zmanjšane absorpcije v kalciemije, kot je tetanija (glej spodaj). prebavilih. 2.2 Razporeditev fosfatov v telesu Glavno mesto absorpcije kalcija je tanko črevo. Od zaužitega kal- Celokupna količina fosforja (v obliki fosfatov) v telesu je okoli 600 cija se običajno absorbira približno 35–50 % (slika 1). Večina zau- g (400–700 g). Največji delež fosfatov je v kosteh (85 %) v obliki žitega kalcija se absorbira tako, da prek Ca2+ kanalčkov vstopi iz Ca10(PO4)6(OH)2; preostanek je razporejen med znotrajcelično (~ svetline črevesa v celice črevesne sluznice, nato pa se prek različ- 15 %) in zunajcelično (< 0,1 %) tekočino. V plazmi, kjer je njihova nih Ca2+ prenašalcev in črpalk prenese iz celic v kri (t. i. transcelič- koncentracija 0,8–1,5 mmol/l, so pretežno v obliki monohidrogen na pot ali aktivna pot absorpcije). Za normalno absorpcijo kal- fosfata HPO42– (1,05 mmol/l) in dihidrogen fosfata H2PO4– (0,26 cija v črevesu je ključna aktivna oblika vitamina D [1,25-(OH)2D], mmol/l) (pKa = 6,8). Delež obeh oblik se spreminja v odvisnosti ki povečuje izražanje prenašalcev za kalcijeve ione v celicah čre- od pH in tako predstavljata pufrski sistem. V krvi ima fosfatni vesne sluznice. Absorpcija kalcija v črevesu se prilagaja potrebam pufrski sistem kljub ugodni pKa vrednosti (pufer ima največjo telesa in dnevnemu vnosu kalcija s hrano. Kadar je vnos kalcija s moč, če je pH v območju pKa ± 1), zaradi nizke koncentracije svo- hrano nizek, pospešeno nastaja 1,25-(OH)2D, ki močno spodbudi jih komponent majhno pufrsko kapaciteto, pomembnejšo vlogo absorpcijo kalcija; v tem primeru se absorbira tudi do 70 % zauži- pa ima v znotrajceličnem prostoru in urinu, kjer je koncentracija tega kalcija. Tudi maksimalna spodbuda absorpcije kalcija v čre- le-teh precej višja. vesu pa ne zadošča za pokrivanje potreb telesa, če je vnos kalcija skozi daljše obdobje manjši kot 200 mg/dan. Kadar je vnos kalcija 3 Promet kalcija in fosfatov v telesu s hrano velik, je nastajanje 1,25-(OH)2D upočasnjeno, kar zmanjša Za promet kalcija in fosfatov v telesu so ključnega pomena tri izražanje prenašalcev v celicah črevesne sluznice in s tem absor- tkiva: prebavila, ledvice in kosti (slika 1). Prebavila predstavlja- pcijo kalcija v kri (delež absorbiranega kalcija se lahko zmanjša jo vstopno mesto, prek katerega kalcij in fosfati vstopajo v telo. tudi na 20 % zaužitega). S farmacevtskega stališča je pomembno tudi to, da kisli želodčni 1 Prostemu kalciju žargonsko rečemo tudi "ionizirani kalcij". Izraz ni pov- sem točen, ker je tudi kalcij, ki je vezan na albumin ali plazemske anio- sok (HCl) olajša absorpcijo kalcija. Pri osebah z zmanjšano kislos- ne v ionizirani obliki (Ca2+). tjo želodčnega soka je zato absorpcija kalcija lahko slabša. To je 332 060 2019 Farmacija.indd 332 20.9.2019 10:49:30  M o tn je v pre s n ov i k alc i j a i n fosfatov pomembno pri nadomeščanju kalcija s slabo topnim kalcijevim ka, da lahko povzroči nastanek hiperkalciemije in nefrokalcinoze karbonatom (CaCO3), ki se sicer raztopi v želodčnem soku (2HCl (nastanek kalcinacij v ledvici). + CaCO3 → CaCl2 + CO2 + H2O) in nato absorbira v tankem čre- vesu. Če ostane CaCO3 neraztopljen, je absorpcija kalcija manjša. 3.1.2 Vnos in absorpcija fosfatov Ker CO32–, ki nastane iz CaCO3, nevtralizira želodčno kislino (CO32– Običajna hrana v našem okolju vsebuje dovolj fosfatov za zado- + H+→ HCO3– + H+→ H2CO3 → CO2 + H2O) je absorpcija kalcija voljitev dnevnih potreb; dnevno zaužijemo okoli 1500 mg fosfa- slabša tudi, kadar bolnik v bolusu zaužije večje količine CaCO3. tov. Poleg tega je absorpcija fosfatov kot anionov bolj učinkovita Absorpcija kalcija se izboljša, če bolnik zaužije kalcijeva dopolnila (okoli 65 % zaužitih fosfatov) kot absorpcija kalcija. Absorpcija s hrano. fosfatov poteka po pasivni poti, ki je neodvisna od vitamina D, in po aktivni poti prek prenašalcev za fosfate, katerih izražanje je Medtem ko se glavnina kalcija absorbira aktivno s pomočjo raz- odvisno od vitamina D. Večji del fosfatov se absorbira po pasivni ličnih Ca2+ kanalčkov in prenašalcev v celicah črevesne sluznice poti, zato je v nasprotju s kalcijem absorpcija fosfatov lahko zado- (transcelična pot), se kalcij v manjši meri absorbira tudi pasivno in stna tudi v odsotnosti vitamina D. Ob spodbudi z 1,25-(OH)2D se sicer tako, da prehaja med celicami črevesne sluznice vzdolž kon- že tako učinkovita absorpcija še dodatno poveča in lahko doseže centracijskega gradienta iz svetline črevesa neposredno v kri (t. i. 85–90 % zaužitih fosfatov. Zaradi zadostnega vnosa in učinkovite paracelična ali pasivna pot). Na tak način se običajno absorbira absorpcije je pomanjkanje fosfatov ob normalni prehrani redko. le okoli 5 % zaužitega kalcija. Pasivna absorpcija po paracelični Do pomanjkanja lahko pride ob uporabi nekaterih zdravil; na pri- poti je sorazmerna količini zaužitega kalcija in ni pod nadzorom mer antacidov, ki vsebujejo aluminij (npr. aluminijev hidroksid). vitamina D. To lahko postane pomembno, če nekdo zaužije velike Absorpcijo fosfata zmanjšajo tudi veliki odmerki CaCO3 in sevela- količine kalcijevih dopolnil (> 4000 mg dnevno). V tem primeru je mer, ki se uporabljajo za zmanjšanje hiperfosfatemije pri ledvični namreč pasivna absorpcija kalcija po paracelični poti že tako veli- odpovedi. Slika 1. Dnevni promet kalcija. Slika prikazuje dnevni promet kalcija pri mlajšem odraslem človeku (po zaključku rasti kosti), ki je v ničelni bilanci za kalcij. V kosteh se nahaja 99 % oziroma približno 1000 g kalcija. V celicah je okoli 1 % oziroma 10 g kalcija, v zunajcelični tekočini pa okoli 0,1 % oziro- ma 1 g kalcija. Pri dnevnem vnosu 1000 mg kalcija s hrano se v tankem črevesu absorbira okoli 350 mg; neto absorpcija je 100 mg, ker se s prebavnimi sokovi okoli 250 mg kalcija izgubi nazaj v prebavila. Kalcij v zunajcelični tekočini se stalno izmenjuje s kalcijem v celicah in kosteh. Pri odraslem člove- ku je odlaganje kalcija v kosteh zaradi tvorbe kostnine približno enako kot sproščanje kalcija v kri zaradi resorpcije kostnine. Ledvice s spremembami v tubulni reabsorpciji prilagajajo količino kalcija, ki se izloči z urinom. Pri neto absorpciji 100 mg je količina z urinom izločenega kalcija približno 100 mg. Izločanje kalcija z urinom in blatom je enako vnosu kalcija s hrano (pri tem smo zanemarili izgube zaradi znojenja in luščenja odmrlih kožnih celic). Opomba: V otroškem obdobju je zaradi rasti kosti odlaganje kalcija večje kot njegovo sproščanje nazaj v kri. S staranjem začne tvorba kostnine zaostajati za resorpcijo, zato postane sproščanje kalcija iz kosti večje kot odlaganje. Prirejeno po: Guyton AC, Hall JE; 2011. 333 060 2019 Farmacija.indd 333 20.9.2019 10:49:30  M ot nje v pre snovi k a lc ij a in fo sfatov 3.2 Kostnina in njena vloga v presnovi kalcija in fosfatov aktivnost. Velika površina omogoča hitro izmenjavanje kalcija in 3.2.1 Zgradba kostnine fosfatov z zunajcelično tekočino. Razmerje med kompaktno in Kostnina je živo tkivo2, ki ga gradijo celice (osteoblasti, osteociti spongiozno kostnino se med kostmi razlikuje; dolge kosti imajo in osteoklasti) in medceličnina, ki je sestavljena iz organskega na primer več kompaktne kostnine kot vretenca, ki so zgrajena matriksa (30 %) in mineralnega dela (70 %). Organski matriks pretežno iz spongiozne kostnine. Mikroskopsko je kostnina ses- gradijo pretežno kolagenska vlakna in glikozaminoglikani (zlasti tavljena iz kostnih lamel, med katerimi se nahajajo osteociti (slika hialuronska kislina in hondroitinsulfat). Komponente organskega 3). Za kompaktno kostnino so značilni osteoni, ki jih gradi Haver- matriksa dajejo kostem prožnost. Mineralni del kostnine gradijo sov kanal, okoli katerega so razporejene koncentrične lamele. V predvsem kristali kalcijevega hidroksiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. Haversovem kanalu so žile in živci. Spongiozno kostnino sestav- Poleg teh so prisotne še amorfne kalcijeve soli, magnezijev kar- ljajo kostne trabekule, ki jih prav tako gradijo osteociti in kostne bonat in soli drugih ionov. Mineralni del daje kostem trdnost. lamele; vendar te niso urejene v osteone. V področjih izgradnje Kostnina tako spominja na armiran beton, kjer si armaturo pred- kostnine se nahajajo osteoblasti, v področjih razgradnje kostnine stavljamo kot organski matriks, beton pa kot mineralni del. pa osteoklasti. Pri normalni kosti lahko s prostim očesom ločimo kompaktno (kortikalno) kostnino, ki gradi skorjo kosti, in spongiozno (satasto, 3.2.2 Fiziološki pomen kostnine trabekularno) kostnino, ki gradi osrednji del kosti (slika 2). Kom- Kosti predstavljajo približno 14 % (10 kg pri 70 kg težkem človeku) paktna kostnina je zelo gosta, čvrsta in odporna na upogibne in telesne mase in opravljajo več pomembnih funkcij. Prva funkcija torzijske sile. Predstavlja kar 80 % vse kostne mase. Presnovno je je oporna; kosti telesu nudijo oporo in mu s tem omogočajo držo le malo aktivna. Spongiozna kostnina ima satasto oziroma goba- in opravljanje gibov. Poleg tega kosti ščitijo možgane (lobanja) sto strukturo; med kostnim tkivom (trabekulami) se nahajajo in organe v prsnem košu (rebra). Mineralni del kosti predstavlja večji ali manjši prostori, kar daje na pogled podobno strukturo, veliko zalogo kalcija in fosfatov, ki se ob pomanjkljivem vnosu s kot jo ima spužva ali satovje v čebelnjaku. Odporna je predvsem hrano lahko sprostijo v kri in tako omogočajo ohranjanje njiho- na kompresijske sile. Spongiozna kostnina ima v primerjavi s ve plazemske koncentracije. Ker daje mineralni del kostnine kos- kompaktno kostnino zelo veliko površino in visoko presnovno tem trdnost, vodi dolgotrajno sproščanje kalcija in fosfatov v kri v povečano lomljivost in druge patološke spremembe v kosteh. Nenazadnje so kosti pomembne tudi kot krvotvorni organ. Po roj- 2 Na to kaže tudi dejstvo, da so kosti zelo dobro prekrvljene. Prekinitev dotoka krvi (in s tem hranil in kisika) povzroči odmrtje in propad kost- stvu je namreč kostni mozeg, ki se nahaja v notranjosti kosti, edi- nega tkiva. no krvotvorno tkivo. V kostnem mozgu nastajajo vse krvne celice: eritrociti, trombociti in levkociti (granulociti, monociti in limfociti). 3.2.3 Preoblikovanje (remodelacija) kostnine Kostnina je v nenehnem procesu nastajanja in razgradnje. Pri nastajanju in razgrajevanju kostnine sodelujejo osteoblasti, osteociti in osteoklasti (slika 4). Osteoblasti so celice, ki tvorijo kostnino. Nahajajo se na zunanji površini kosti in v kostnih votli- nah (slika 3). Osteoblasti izločajo molekule organskega matriksa, ki med seboj polimerizirajo in tvorijo osteoid (t.j. neminera- liziran organski matriks). Na osteoid se nato naložijo kristali Ca10(PO4)6(OH)2 (mineralizacija). Osteociti so osteoblasti, ki so popolnoma obdani z osteoidom oziroma mineralizirano medce- ličnino (sliki 3 in 4). Za mineralizacijo je pomembna visoka lokal- na koncentracija kalcija in fosfatov, ki jo osteoblasti dosežejo na različne načine. Med drugim tvorijo beljakovino osteokalcin, ki veže kalcij in tako poveča njegovo koncentracijo na mestih, kjer poteka mineralizacija. Osteoklasti sodelujejo pri razgradnji kost- nine. V stiku s kostnino izločajo protone in encime (kislo fosfa- tazo, kolagenaze in druge), ki razgrajujejo mineralizirani matriks. Sčasoma razgrajeni del osteoblasti nadomestijo z novo kostnino. Slika 2. Zgradba dolge kosti. Srednji del dolge kosti imenujemo diafiza 3.2.4 Izmenjava kalcija in fosfatov med kostnino in zunajcelično tekočino (deblo), končni del pa epifiza (okrajek). Med diafizo in epifizo je epifiz- V normalnih razmerah se pri odraslem človeku vsak dan razgradi na črta; to je področje, kjer se je med rastjo kosti nahajala hrustančna toliko kostnine, kot je nastane. (Dolgoročno to ni povsem točno; rastna plošča ("fiza"). Področju, ki povezuje epifizo in diafizo, rečemo glej Osteoporoza.) To pomeni, da se iz plazme v kostnino odlo- tudi metafiza. Makroskopsko lahko ločimo periferno ležečo kompaktno ži toliko kalcija in fosfatov, kot se ju zaradi razgradnje kostnine (kortikalno) in centralno ležečo spongiozno (satasto, trabekularno) kost- sprosti nazaj v plazmo. Pri odrasli osebi se dnevno iz kosti sprosti nino. V sredini kosti je mezgovna votlina, kjer se nahaja kostni mozeg. in odloži okoli 500 mg kalcija (slika 1). Pri otroku je v normalnih Zunanjo površino kosti pokriva plast veziva in celic, ki jo imenujemo razmerah odlaganje kalcija v kosteh večje kot sproščanje, kar periost (pokostnica), notranjo površino pa endost (ni prikazan). omogoča rast kosti (glej spodaj – rahitis). 334 060 2019 Farmacija.indd 334 20.9.2019 10:49:30  M o tn je v pre s n ov i k alc i j a i n fosfatov Slika 3. Mikroskopska zgradba kompaktne in spongiozne kostnine. Kompaktno kostnino gradijo osteoni, ki jih sestavljajo Haversov kanal in koncentrično urejene kostne lamele. Med lamelami so osteociti. Po Haversovih kanalih potekajo žile in živci (niso prikazani), ki oskrbujejo oziroma oživčujejo kost. Spongiozna kostnina je sestavljena iz kostnih trabekul, med katerimi so večji ali manjši prostori. Spongiozna kostnina ima veliko površino, na kateri lahko delujejo osteoblasti in osteoklasti. Na sliki je prikazano področje, kjer poteka izgradnja kostnine (osteoblasti), in področje, kjer poteka razgradnja kostnine (osteoklasti). Notranja površina kosti je pokrita s plastjo celic, ki tvorijo endost (ni prikazano). Pomembno vlogo pri izmenjavi kalcija med kostjo in plazmo ter osteoklastov, ki razgrajujejo organski in mineralni del kostnine, pri zagotavljanju stabilnosti koncentracije kalcija v plazmi ima t. pri čemer raztopijo tudi kristale Ca10(PO4)6(OH)2. Ker je mineralni i. ko­stni membranski sistem. Kostni membranski sistem tvori­­jo del kostnine pomemben za njeno trdnost, se bo ob dolgotrajnem med seboj tesno povezani osteoblasti na zunanjih površinah sproščanju kalcija in fosfatov iz kosti povečala lomljivost kosti. kostnine. Med osteoblasti in kostnino je kostna tekočina, v kate- Izmenjavo kalcija in fosfatov med kostnino in zunajcelično teko- ri se nahajajo amorfne kalcijeve soli. Kalcij v kostni tekočini je v čino uravnavajo hormoni. Sproščanje kalcija in fosfatov iz kosti stalnem ravnovesju s kalcijem v plazmi. Amorfne kalcijeve soli v spodbujajo PTH in 1,25-(OH)2D, zmanjšuje pa ga kalcitonin. kostni tekočini so vključene v sistem hitrega pufranja koncentra- cije kalcija v plazmi, kadar je to potrebno. Ob znižanju koncentra- 3.2.5 Vpliv nekaterih zdravil na razvoj kosti pri otroku cije kalcija v plazmi se najprej v kri sprosti kalcij iz amorfnih kalci- Nastajanje kostnine lahko motijo zdravila, kot so antagonisti jevih soli. Kasneje sproščanju kalcija v kri prispeva tudi aktivacija vitamina K in tetraciklin. Ta zdravila so še posebej nevarna v času razvoja ploda in/ali v otroškem obdobju, ker se kostnina takrat šele razvija. Če nosečnica prejema antagoniste vitamina K, kot je na primer varfarin, to lahko povzroči nenormalen razvoj kosti pri plodu in druge teratogene učinke. Nenormalen razvoj kosti je ver- jetno posledica motenega delovanja osteokalcina. Za delovanje osteokalcina, ki sodeluje pri mineralizaciji, je namreč nujno pot- reben vitamin K, ki omogoči γ-karboksilacijo glutamilnih ostan- kov, kar omogoča vezavo kalcijevih ionov (glej tudi Tromboza in hemoragična diateza). Zaradi teratogenih učinkov so antagonisti vitamina K v nosečnosti prepovedani. Antibiotik tetraciklin ima visoko afiniteto do nedavno mineraliziranega kostnega matriksa (verjetno se veže na kalcijev fosfat), zato se odlaga v na novo nas- tali kostnini in zobeh. Če nosečnica ali otrok v prvih letih življenja prejema tetraciklin, lahko pride do rjavega obarvanja mlečnih ali stalnih zob (odvisno od starosti, v kateri prejme tetraciklin). 3.3 Izločanje kalcija in fosfatov z urinom Ledvica predstavlja edino mesto, kjer se v telesu uravnava izguba kalcija in fosfatov iz telesa. Vse druge izgube (z blatom, odluščene Slika 4. Celična zgradba kostnine. Prirejeno po: Barrett EJ, Barrett P; kožne celice, znoj) so s stališča presnove kalcija in fosfatov neura- 2005. vnavane. Izločanje z urinom poteka tako, da se v glomerulih kalcij 335 060 2019 Farmacija.indd 335 20.9.2019 10:49:31  M ot nje v pre snovi k a lc ij a in fo sfatov in fosfati najprej filtrirajo, nato se v ledvičnih tubulih delno reab- v tubulni reabsorpciji kalcija lahko povzročijo tudi diuretiki. Pri sorbirajo; nereabsorbirani ostanek pa se izloči z urinom (izločanje uporabi diuretikov zanke, kot je na primer furozemid, se tubulna = filtracija – tubulna reabsorpcija). Tubulna reabsorpcija kalcija in reabsorpcija kalcija zmanjša, kar poveča izgubo kalcija z urinom. fosfatov je pod nadzorom hormonov (PTH, 1,25-(OH)2D, kalcito- Furozemid je zato uporaben pri zdravljenju hiperkalciemije. Pri nin in FGF-23) in se spreminja skladno s spreminjajočimi se pot- uporabi tiazidnih diuretikov, ki delujejo v distalnem tubulu, pa se rebami telesa. S spreminjanjem tubulne reabsorpcije kalcija in tubulna reabsorpcija kalcija poveča. Ker povečajo tubulno reab- fosfatov ledvice omogočajo, da ostaja pri odraslem človeku vnos sorpcijo kalcija, so tiazidi uporabni za zmanjševanje izločanja kal- kalcija in fosfatov izenačen z izgubami iz telesa (ničelna bilanca). cija z urinom in preprečevanje nastajanja kamnov pri bolnikih s Pri otroku, ki je v pozitivni bilanci za kalcij in fosfate, ledvice izlo- hiperkalciurijo. čijo kalcij in fosfate, ki se niso porabili za mineralizacijo kostnine. Izločanje fosfatov z urinom Izločanje kalcija z urinom Izločanje fosfatov v ledvici je uravnavano neodvisno od izloča- Dnevno se v ledvici filtrira približno 10.000 mg kalcija (slika 1). Do nja kalcija. Uravnavanje izločanja poteka tako, da se spreminja tega podatka pridemo, če upoštevamo, da je glomerulna filtra- izražanje prenašalca za fosfat (kotransporter za Na+ in fosfat) v cija 180 l/dan in da se v glomerulih filtrira le kalcij, ki ni vezan na proksimalnih tubulih. Kadar se vnos fosfatov s hrano poveča, se albumin. Prosti kalcij in na anione vezani kalcij ima skupno kon- v tubulih zmanjša izražanje tega prenašalca, kar povzroči zma- centracijo približno 1,4 mmol/l oziroma 56 mg/l, kar pri glome- njšanje tubulne reabsorpcije fosfatov in s tem povečanje nji- rulni filtraciji 180 l/dan pomeni, da se dnevno filtrira okoli 10.000 hove izgube z urinom. In obratno: pri pomanjkanju fosfatov se mg kalcija (≈ 180 l/dan · 56 mg/l). Ledvica v normalnih razmerah izražanje prenašalca za fosfat poveča, kar poveča tudi tubulno reabsorbira okoli 99 % filtriranega kalcija, kar pomeni, da se z uri- reabsorpcijo; izguba fosfatov z urinom se s tem zmanjša. Kadar nom dnevno izloči okoli 100 mg kalcija (slika 1). Tubulna reab- koncentracija fosfatov v plazmi pade pod 1 mmol/l, se na primer sorpcija kalcija v ledvici je pod nadzorom hormonov, ki glede na filtrirani fosfati skoraj v celoti reabsorbirajo. Izločanje fosfatov z potrebe telesa spreminjajo delež kalcija, ki se reabsorbira. PTH urinom uravnavata predvsem PTH in FGF-23, ki zavirata izražanje in 1,25-(OH)2D spodbujata tubulno reabsorpcijo kalcija in s tem prenašalca za fosfat in s tem tubulno reabsorpcijo fosfatov. Kadar zmanjšata izgube z urinom; kalcitonin pa reabsorpcijo zavira in se njuna koncentracija v plazmi poveča, se tubulna reabsorpcija s tem povečuje količino kalcija, ki se izloči z urinom. Spremembe fosfatov zmanjša, kar poveča izločanje fosfatov z urinom. FGF-23 Slika 5. Delovanje parathormona (PTH), vitamina D3 in kalcija (Ca2+). Pod vplivom UVB žarkov v koži iz 7-dehidroholesterola nastane holekalci- ferol, neaktivna oblika vitamina D3. Holekalciferol se nato hidroksilira v jetrih, pri čemer nastane 25-hidroksiholekalciferol [25-(OH)D3] in ledvicah, pri čemer nastane aktivni 1,25-dihidroksiholekalciferol [1,25-(OH)2D3]. PTH se izloča iz obščitničnih žlez, štirih drobnih žlez, ki se nahajajo na zadajšnji površini ščitnice. Kadar se koncentracija kalcija v plazmi zniža, je to signal za sproščanje PTH iz obščitničnih žlez. PTH nato spodbudi resorpcijo kostni- ne in s tem sproščanje kalcija iz kosti v plazmo. Poleg tega PTH spodbudi nastajanje 1,25-dihidroksiholekalciferola v ledvicah. Zvišana koncentracija 1,25-dihidroksiholekalciferola spodbudi absorpcijo kalcija v črevesu. PTH in 1,25-dihidroksiholekalciferol povečata tudi reabsorpcijo kalcija v ledvi- cah in s tem zmanjšata izločanje kalcija z urinom. 336 060 2019 Farmacija.indd 336 20.9.2019 10:49:31  M o tn je v pre s n ov i k alc i j a i n fosfatov zavira reabsorpcijo fosfatov tudi posredno, ker zmanjšuje nasta- vitamina D ima več stopenj, ki potekajo v koži, jetrih in ledvi- nek 1,25-(OH)2D (aktivne oblike vitamina D). cah (slika 5). Prva stopnja sinteze vitamina D3 je cepitev obroča 7-dehidroholesterola pod vplivom žarkov UVB v koži. Nastali 4 Uravnavanje koncentracije kalcija in fosfatov v plazmi hidrofobni holekalciferol se v jetrih na mestu C25 hidroksilira, 4.1 Parathormon pri čemer nastane 25-hidroksiholekalciferol [25-(OH)D3], ki se Parathormon (PTH) izločajo glavne celice obščitničnih žlez. v jetrih deloma uskladišči. Zadnja stopnja sinteze, to je hidrok- Izločanje PTH iz glavnih celic je odvisno od koncentracije prostega silacija na mestu C1 z encimom 1α-hidroksilazo, poteče v proksi- kalcija, ki jo celice zaznavajo s posebnim membranskim recep- malnih tubulih ledvic in je natančno uravnavana s PTH. Nastali torjem CaSR (ang. calcium sensing receptor). Znižanje koncentra- 1,25-dihidroksiholekalciferol ali kalcitriol [1,25-(OH)2D3] je cije prostega kalcija v plazmi spodbudi izločanje PTH, ki nato prek najbolj aktivna oblika vitamina D. 1α-hidroksilacijo spodbujajo več mehanizmov spet zviša koncentracijo kalcija v plazmi (slika PTH, hipokalciemija in hipofosfatemija; zavirajo pa jo FGF-23, 5). In obratno: zvišanje koncentracije prostega kalcija zavre izlo- hiperkalciemija in hiperfosfatemija. Ker se tudi vitamin D2 pretvo- čanje PTH iz obščitničnih žlez, kar povzroči padec koncentracije ri v aktivno obliko s hidroksilacijo na C1 in C25, in ima enake učinke kalcija v plazmi. PTH torej uravnava koncentracijo kalcija v plazmi kot 1,25-(OH)2D3 bomo aktivno obliko vitamina D v tem poglavju po principu klasične negativne povratne zveze. Sproščanje PTH iz označevali z 1,25-(OH)2D. obščitnične žleze lahko zavremo z uporabo zdravila cinakalcet, ki se veže na CaSR in poveča njegovo občutljivost na kalcijeve ione, Aktivna oblika vitamina D deluje kot steroidni hormon. Po vstopu ki tako bolj učinkovito zavirajo izločanje PTH. Litij, ki se uporablja v tarčne celice se veže na znotrajcelični receptor za 1,25-(OH)2D za zdravljenje manično–depresivne (bipolarne) motnje, pa povz- (receptor VDR), kompleks receptor-1,25-(OH)2D deluje kot trans- roča obratno motnjo v delovanju CaSR. Pod vplivom litija namreč kripcijski dejavnik in vpliva na izražanje genov; predvsem na tiste, postanejo celice obščitnice manj občutljive na kalcij, zato se izlo- ki so vpleteni v presnovo kalcija in fosfatov. 1,25-(OH)2D podo- čanje PTH poveča, kar lahko pri bolnikih, ki se zdravijo z litijem bno kot PTH deluje v smislu povečevanja koncentracije kalcija v povzroči čezmerno izločanje PTH in hiperkalciemijo. plazmi. Najpomembnejši je njegov učinek na absorpcijo kalcija v črevesu; brez 1,25-(OH)2D je namreč absorpcija nezadostna. V PTH deluje na celice, ki izražajo receptor za PTH; glavni tarči tankem črevesu 1,25-(OH)2D poveča sintezo vezavnega proteina delovanja PTH sta kostnina in ledvice. V ledvicah PTH pospeši za kalcij, Ca2+ prenašalcev, Ca2+-črpalk v celicah črevesne sluzni- reabsorpcijo kalcija in pospeši izločanje fosfatov. Poleg tega PTH ce (enterocitih), kar pospeši prenos kalcija v plazmo. V ledvicah poveča aktivnost encima 1α-hidroksilaze, ki pretvarja 25-hid- poveča reabsorpcijo in zmanjša izločanje kalcija in fosfatov z uri- roksiholekalciferol [25-(OH)D3] v 1,25-dihidroksiholekalciferol nom. V kostnini ima neposredne učinke (v visokih odmerkih) in [1,25-(OH)2D3] (slika 5). Na kosti deluje PTH v dveh korakih: v hitri sicer pospešeno resorpcijo kostnine. Prevladujejo posredni učin- fazi pospeši izplavljanje kalcija iz kostne tekočine v plazmo, tako ki na kostnino, ki jih posreduje delovanje 1,25-(OH)2D na preba- da aktivira Ca2+-črpalko osteocitov in osteoblastov v kostnem vila in ledvice. Prek učinkov na prebavila in ledvice 1,25-(OH)2D membranskem sistemu, kar omogoča vzdrževanje normalne poveča koncentracijo kalcija in fosfatov v plazmi in s tem pospeši koncentracije kalcija v plazmi nekaj ur. Učinki počasne faze se mineralizacijo kostnega matriksa. pokažejo v nekaj dneh do nekaj tednih. V tej fazi pride najprej do aktivacije že prisotnih osteoklastov, nato pa še do migracije 4.3 Kalcitonin novih osteoklastov, ki razgrajujejo kostnino. Osteoklasti izplav- Kalcitonin izločajo celice C (ali parafolikularne celice) ščitnice. ljajo kalcij in fosfate iz mineralnega dela kostnine. Osteoklasti Dražljaj za izločanje kalcitonina je zvišana koncentracija kalcija nimajo receptorjev za PTH in se aktivirajo posredno prek osteo- v plazmi. Kalcitonin znižuje koncentracijo kalcija v plazmi. To blastov. PTH namreč spodbudi osteoblaste, da izražajo dejavnik doseže tako, da v ledvici zmanjša reabsorpcijo kalcija. Poleg tega RANKL, ki se nato veže na receptor RANK na celicah osteoklastne zmanjša sproščanje kalcija iz kostnine, ker zavre aktivnost osteo- vrste in s tem spodbudi diferenciacijo in aktivacijo osteoklastov. klastov in resorpcijo kostnine. Največji fiziološki pomen ima pri Aktivacija osteoklastnega sistema lahko v nekaj mesecih močno otrocih v času rasti kosti, ko je preoblikovanje kosti intenzivnej- oslabi kostnino, kar sekundarno stimulira osteoblaste k tvorbi še kot pri odraslih. Fiziološki pomen kalcitonina v odrasli dobi ni nove kostnine. Na prebavila deluje PTH posredno preko učinkov povsem jasen. Vsekakor pri odraslem človeku ni ključen za urav- 1,25-(OH)2D, ki nastaja v ledvicah. Delovanje RANKL lahko zavira- navanje presnove kalcija in fosfatov. Tudi pri popolnem pomanj- mo z zdravilom denusomab (glej spodaj). kanju kalcitonina (npr. po operativni odstranitvi ščitnice) namreč ne pride do motenj v presnovi kalcija in fosfatov. Poleg tega tudi 4.2 Vitamin D bolniki z medularnim rakom ščitnice, pri katerih je koncentracija Vitamin D je v maščobah topen vitamin. Ker ima aktivna obli- kalcitonina zaradi njegovega nenadzorovanega izločanja močno ka vitamina D vse lastnosti steroidnega hormona, ga v tej obliki povečana, nimajo sprememb v koncentraciji kalcija in fosfatov v imenujemo tudi hormon D. Telo lahko vitamin D sintetizira samo plazmi. Pri tej vrsti raka ščitnice se merjenje koncentracije kalcito- kot holekalciferol (ali vitamin D3) ali ga dobi s hrano v obliki hole- nina v plazmi uporablja za spremljanje poteka bolezni. S farma- kalciferola ali ergokalciferola (vitamin D2, ki izvira iz rastlinskega cevtskega vidika je kalcitonin pomemben tudi kot terapevtsko ergosterola). Kljub tej načelni možnosti je hrana v našem oko- sredstvo. Zaradi učinka, da zniža koncentracijo kalcija v plazmi, lju precej revna z vitaminom D. Glavna fiziološka pot nastanka se ga na primer uporablja za zdravljenje hiperkalciemije. Upora- v telesu je torej endogena sinteza vitamina D3, za katero je nujna ben je tudi za zdravljenje osteoporoze, čeprav so ga v veliki meri zadostna izpostavitev kože sončni svetlobi. Endogena sinteza nadomestila bolj učinkovita zdravila. 337 060 2019 Farmacija.indd 337 20.9.2019 10:49:31  M ot nje v pre snovi k a lc ij a in fo sfatov 4.4 Fibroblastni rastni dejavnik-23 (FGF-23) nje srčnega ritma). Če kalcij preseže koncentracijo 3,2 mmol/l Eno najpomembnejših odkritij na področju presnove kalcija in začnejo nastajati kalcinacije v ledvicah, koži, žilah, pljučih, srcu fosfatov v zadnjih letih je bilo odkritje FGF-23 (ang. fibroblast in želodcu. Pri vrednostih kalcija nad 3,7 mmol/l lahko nastopita growth factor-23), rastnega dejavnika iz družine fibroblastnih koma in zastoj srca. rastnih dejavnikov. FGF-23 se izloča iz kostnih in drugih celic in je Najpogostejša razloga (90 %) za hiperkalciemijo sta primarni glavni fiziološki fosfatonin – dejavnik, ki znižuje koncentracijo hiperparatiroidizem in rak. Pri raku nastane hiperkalciemija, ker fosfatov v plazmi. Glavni dražljaj za izločanje FGF-23 je poveča- rakave celice izločajo PTH-ju podobni peptid (PTHrP, ang. PTH-re- nje koncentracije fosfatov v plazmi. Pospešeno izločanje FGF-23 lated petide) ali povečajo sproščanje citokinov, ki delujejo osteoli- zmanjša absorpcijo fosfatov v prebavilih, zmanjša reabsorpcijo tično. Hiperkalciemija lahko nastane tudi zaradi neposredne pri- fosfatov v ledvici in upočasni nastajanje 1,25-(OH)2D, kar vodi v zadetosti kosti pri vraščanju rakavih celic v kost. Druge bolezni in znižanje plazemske koncentracije fosfatov. Čezmerno izločanje stanja, ki privedejo do hiperkalciemije, so na primer terapija z liti- FGF-23 povzroči hipofosfatemijo, kar pri otroku vodi v nastanek jem, zastrupitev z vitaminom D3, tiazidni diuretiki in hipertireoza. rahitisa, pri odraslem pa osteomalacije (glej spodaj). Pomanjka- nje FGF-23 pa je povezano s hiperfosfatemijo in nastankom kal- 5.1.3 Hipofosfatemija cinacij. Hipofosfatemija pomeni znižano koncentracijo fosfatov v krvi (< 0,8 mmol/l). Akutna hipofosfatemija se pojavlja pri hospita- 5 Patofiziologija presnove kalcija in fosfatov liziranih bolnikih, ki so v kritičnem stanju. Eden glavnih vzrokov Motnje v presnovi kalcija in fosfatov se pokažejo s spremembami za hipofosfatemijo je premik fosfata iz krvi v celice med zdravlje- njihove koncentracije v zunajcelični tekočini oziroma krvni pla- njem. Tipičen primer je zdravljenje diabetične ketoacidoze z inzu- zmi (hiperkalciemija/hipokalciemija in hiperfosfatemija/hipofo- linom. Bolniki z diabetično ketoacidozo zaradi poliurije izgublja- sfatemija) in z motnjami v delovanju različnih tkiv in organov, še jo fosfat in imajo zato zmanjšano količino fosfata v telesu (glej zlasti kosti in ledvic. V nadaljevanju najprej obravnavamo vzro- poglavje o sladkorni bolezni); zdravljenje z inzulinom pa povzroči ke za spremembe v plazemski koncentraciji kalcija in fosfatov in premik fosfata iz krvi v celice. Oba dejavnika skupaj povzročita njihove patofiziološke posledice. Nato nadaljujemo z obravnavo hipofosfatemijo, ki običajno ni zelo huda. Drug značilen primer specifičnih bolezenskih stanj, ki so povezana z motnjami v pre- je dohranjevanje sestradanega bolnika (glej sindrom ponovnega snovi kalcija in fosfatov. hranjenja v poglavju Stradanje); v tem primeru je hipofosfatemija lahko tako huda, da povzroči smrt. Huda akutna hipofosfatemija 5.1 Spremembe v koncentraciji kalcija in fosfatov v plazmi (fosfati < 0,3 mmol/l) namreč povzroči pomanjkanje ATP v celi- 5.1.1 Hipokalciemija cah in s tem motnjo v delovanju različnih tkiv in organov. Privede Hipokalciemija je znižana koncentracija kalcija v plazmi (< 2,1 lahko do mišične šibkosti, nekroze skeletnih mišic (rabdomiolize), mmol/l). Posledica hipokalciemije je povečana vzdražnost živ- odpovedi dihanja (zaradi odpovedi dihalnih mišic) in motenj v čevja. Membrana nevronov postane ob znižanju zunajcelične delovanju srca. V skrajnem primeru (fosfati < 0,25 mmol/l) nasto- koncentracije kalcija bolj prepustna za Na+ ione, zaradi česar pijo ohromelost in krči. Zaradi pomanjkanja 2,3-bifosfoglicerata se membranski potencial pomakne proti pražni vrednosti, kar lahko nastopijo tudi motnje v oddajanju kisika s hemoglobina. poveča možnost nastanka akcijskega potenciala na membra- Kronična hipofosfatemija, ki nastane pri hiperparatiroidizmu, ni nevrona. Spontano nastali akcijski potenciali na membrani prejemanju vezalcev fosfata (npr. sevelamer) ali antacidov z alu- α-motoričnih nevronov sprožijo krčenje mišic in pri hudi hipokal- minijem, pri čezmernem izločanju FGF-23 itd., je običajno manj ciemiji nastanek mišičnih krčev (t. i. tetanične kontrakcije). Naj- izrazita. Pri otroku povzroči rahitis, pri odraslem pa osteomalacijo bolj prizadete so manjše mišice na distalnih delih okončin (kar- (glej spodaj). popedalni spazem) in mišice obraza. Pri hujših oblikah hipokalci- emije, se povečana vzdražnost živčevja lahko pokaže tudi v obliki 5.1.4 Hiperfosfatemija epileptičnih napadov. Krči laringealnih mišic (mišic grla) in mišic Hiperfosfatemija pomeni zvišano koncentracijo fosfatov v plazmi v stenah bronhov lahko povzročijo zadušitev in smrt. Povečana je (> 1,4 mmol/l). Hiperfosfatemija nastane zaradi ledvične odpove- tudi vzdražnost senzoričnih nevronov, kar se kaže s spontanimi di, hipoparatiroidizma, infuzijah fosfata ali pri masivnem razpadu zaznavami; običajno v obliki parestezij ("mravljinčenja") okoli ust. celic oziroma tkiv (poškodba, zdravljenje tumorjev). Problema- Hipokalciemija povzroči podaljšanje QT-intervala v elektrokardi- tična je predvsem, ker je ob visoki koncentraciji fosfata presežen ogramu, kar kaže na motnjo v depolarizaciji in repolarizaciji ven- topnostni produkt, zaradi česar začne precipitirati kalcijev fosfat, triklov. Najpogostejše bolezni in stanja, ki privedejo do hipokal- kar v tkivih povzroči nastanek kalcinacij. Pri zelo izraziti hiperfo- ciemije, so: hipoparatiroidizem, kronično ledvično popuščanje, sfatemiji se razvije hipokalciemija, ki je lahko tako huda, da pov- hujše pomanjkanje vitamina D. zroči tetanijo in smrt. 5.1.2 Hiperkalciemija 5.2 Bolezni, povezane z motnjami v izločanju parathormona Hiperkalciemija je zvišana koncentracija kalcija v plazmi (> 2,6 5.2.1 Hiperparatiroidizem mmol/l). Posledica hiperkalciemije je zmanjšana vzdražnost Hiperparatiroidizem je stanje, za katero je značilno prekomerno in upočasnjeno delovanja živčevja, kar se kaže kot upočasnjeni delovanje PTH. Glede na vzrok in posledice ločimo: refleksi, zaspanost, otopelost, psihoze, zmanjšanje mobilnosti primarni in črevesja (zaprtje). Hiperkalciemija povzroči skrajšanje QT-interva- sekundarni la v elektrokardiogramu in posledica tega so lahko aritmije (mot- hiperparatiroidizem. 338 060 2019 Farmacija.indd 338 20.9.2019 10:49:31  M o tn je v pre s n ov i k alc i j a i n fosfatov Pri primarnem hiperparatiroidizmu je izločanje PTH iz obščit- in sekundarnem hiperparatiroidizmu, kjer je koncentracija PTH v nice nenadzorovano in neodvisno od plazemske koncentra- plazmi kronično povišana, prevladajo njegovi katabolni učinki cije kalcija. Primarni hiperparatiroidizem nastane zaradi adeno- na kost; kost se razgrajuje, v kri pa se sproščajo kalcij in fosfati. ma (90 %), karcinoma ali difuzne hiperplazije obščitnične žleze. Pri občasno oziroma intermitentno povišani koncentraciji PTH Nekateri tumorji (kot karcinom pljuč, ledvic, požiralnika) izločajo v plazmi, pa prevladajo anabolni učinki na kost; v tem primeru PTH-ju podobni peptid (PTHrP), ki ima enake učinke kot PTH, PTH spodbudi nastajanje in ne razgradnje kostnine. To značilnost česar pa ne uvrščamo v primarni hiperparatiroidizem. delovanja PTH lahko izkoristimo za zdravljenje osteoporoze (glej spodaj). Če bolnik z osteoporozo enkrat dnevno dobi analog PTH Prekomerni učinki PTH povzročijo močno povečano aktivnost (teriparatid), to spodbudi nastajanje kostnine in mineralna kost- osteoklastov, kar vodi v hiperkalciemijo in zniža koncentracijo na gostota se poveča. fosfata zaradi zmanjšane reabsorpcije fosfatov v ledvicah. Pri- marni hiperparatiroidizem je najpogostejši vzrok hiperkal- 5.2.2 Hipoparatiroidizem ciemije. Posledice hiperkalciemije so zmanjšano in upočasnje- Pri hipoparatiroidizmu je izločanje PTH iz obščitnic premajhno ali no delovanje živčevja, pomanjkanje apetita, zaprtje in bolečine odsotno. Vzroki za nastanek hipoparatiroidizma so kirurška ods- v trebuhu. Pogostejši so vnetje trebušne slinavke (pankreatitis) tranitev obščitnic (npr. ob operaciji ščitnice) ali okvara delovanja in peptični ulkusi. Posledice prekomernih učinkov PTH so tudi obščitnic zaradi genetskih bolezni, avtoimunskih bolezni in Wil- patološki zlomi (zaradi pospešene resorpcije kostnine), nalaga- sonove bolezni. Zaradi pomanjkanja PTH postanejo osteoklasti nje kalcija v tkivih in nastanek metastatskih kalcifikacij v pljučih, neaktivni. Posledično se zmanjša resorpcija kalcija iz kosti, zaradi ledvičnem parenhimu (nefrokalcinoza) in steni arterij. Pri primar- česar se zniža tudi koncentracija kalcija v zunajcelični tekočini; nem hiperparatiroidizmu je izločanje kalcija z urinom večje kot v razvije se hipokalciemija. Hipokalciemija, ki je posledica hipopa- normalnih razmerah. Čeprav PTH povečuje tubulno reabsorpci- ratiroidizma, je življenjsko ogrožajoča, kadar se poglobi in prive- jo kalcija, je ob tem količina filtriranega kalcija povečana zaradi de do motenj srčnega ritma in mišičnih krčev. Hipoparatiroidizem hiperkalciemije na račun pospešene razgradnje kostnine, kar zdravimo z dajanjem vitamina D in kalcija peroralno. vodi v povečano izločanje kalcija z urinom. Zaradi precipitacije kalcijevega fosfata in/ali kalcijevega oksalata nastanejo ledvični 5.3 Bolezni, povezane s pomanjkanjem vitamina D kamni – nefrolitiaza. Hiperkalciemija zavira tudi učinke antidi­ Za normalno delovanje kosti in številnih drugih sistemov v člove- uretskega hormona (ADH) na zbiralca v ledvicah, zato se zmanjša škem organizmu je potrebna nemotena endogena sinteza in/ali reabsorpcija vode, kar se pokaže s poliurijo, žejo in polidipsijo preskrba z zunanjimi (eksogenim) viri vitamina D. Za nemoteno (obilnim pitjem tekočin). endogeno sintezo je potrebna minimalna dnevna izpostavitev površine telesa sončni svetlobi (UVB žarkom). Trenutno pripo- Klinično so bolniki s primarnim hiperparatiroidizmom večinoma ročilo za odrasle je 15-minutna izpostavitev opoldanski sončni asimptomatski, bolezen se odkrije z laboratorijskim testiranjem, svetlobi (35 % celotne površine telesa) vsaj 3-krat na teden. Zla- simptomatski so ponavljajoči se ledvični kamni, nejasne bolečine sti v zimskih mesecih in v severno ležečih področjih je običajno skeleta, izguba kostne mase in psihične motnje rezistentne na izpostavitev sončni svetlobi premajhna, da bi zadoščala za endo- zdravljenje. Zdravljenje je vzročno (npr. odstranitev tumorja, ki geno sintezo vitamina D. Žal je tudi hrana v našem okolju precej izloča PTH). revna z vitaminom D; edini pomembni viri vitamina D v hrani so namreč živalska jetra, mastne ribe (kot na primer losos), rib- Sekundarni hiperparatiroidizem nastane kot odgovor obščit- ja olja in jajčni rumenjak. Tudi naravno kravje mleko (mleko brez nic na dolgotrajno hipokalciemijo, na katero se obščitnice odzo- dodatkov) in rastlinska hrana sta zelo revna z vitaminom D. Da bi vejo s povečanim izločanjem PTH in hiperplazijo žlez. Najpogo- preprečili pomanjkanje, v današnjem času vitamin D pogosto v stejši vzroki za dolgotrajno hipokalciemijo so kronična ledvična hrano dodajajo – na primer mleku. Ustrezna preskrba organizma bolezen in pomanjkanje vitamina D. Ledvična bolezen povzroči z vitaminom D je še zlasti pomembna pri otrocih v času izgrad- hipokalciemijo prek več mehanizmov; glavni mehanizem je rezi- nje kosti. Pomanjkanje vitamina D pri otrocih preprečujemo stenca na delovanje PTH, prispeva pa tudi zmanjšano nastajanje z dodajanjem k hrani. Z dodajanjem vitamina D je potrebno 1,25-(OH)2D, zmanjšana absorpcija kalcija v črevesu in hiperfo- začeti že pri novorojenčku, ker je v materinem mleku zelo sfatemija zaradi okrnjene ledvične funkcije. Novejša spoznanja malo vitamina D. kažejo, da je ena prvih sprememb pri kronični ledvični bolezni Pomanjkanje vitamina D vodi v nastanek rahitisa pri otrocih povečano izločanje FGF-23, kar vodi neposredno v zmanjšano in osteomalacije pri odraslih. Relativno pomanjkanje vitamina nastajanje 1,25-(OH)2D. Sekundarni hiperparatiroidizem sprem- D pri starejših pospešuje tudi nastanek osteoporoze (glej Osteo- ljajo patološke spremembe v kosteh, kar imenujemo renalna poroza). Vzroki za pomanjkanje vitamina D ali njegovih učinkov osteodistrofija. Sekundarni hiperparatiroidizem se pojavlja tudi so: nezadostna izpostavljenost sončni svetlobi (kraji z dolgimi pri osteomalaciji, ki nastane zaradi pomanjkanja vitamina D (glej zimami, dolgotrajno bivanje v zaprtih prostorih), pomanjkanje spodaj). Sproščanje PTH pri sekundarnem hiperparatiroidizmu vitamina D v hrani, motena absorpcija vitamina D, ki je posledi- lahko zaviramo s cinakalcetom, kalcijevim mimetikom, ki deluje ca motene absorpcije maščob (npr. steatoreja, bolezni črevesja), na CaSR in zmanjša izločanje PTH. motnje pretvorbe vitamina v aktivno obliko pri kronični ledvični bolezni, rezistenca na vitamin D (motnje v metabolizmu vitamina Pomembno je poudariti, da so učinki PTH na kost odvisni od vzor- D, pomanjkanje receptorja za vitamin D). ca izločanja oziroma aplikacije eksogenega PTH. Pri primarnem 339 060 2019 Farmacija.indd 339 20.9.2019 10:49:31  M ot nje v pre snovi k a lc ij a in fo sfatov 5.3.1 Rahitis bi tudi že nastalo kostnino. Osteoblasti izgubljeno kostno maso Rahitis je bolezen otrok, pri kateri je motena zakostenitev (osifika- nadomeščajo z osteoidom, le-ta pa se zaradi pomanjkanja kal- cija) rastnega hrustanca, zaradi česar pride do motnje v rasti in do cija in fosfatov ne more mineralizirati, zato postanejo kosti šibke deformacije kosti. V normalnih razmerah večina kosti3 raste tako, in deformirane. Ob končnem izčrpanju zalog kalcija v kosteh – da v področju rastnega hrustanca potekajo delitve in hipertro- ponavadi se je to zgodilo v zgodnjih pomladnih mesecih – lahko fija hrustančnih celic, čemur sledita apoptoza hrustančnih celic, njegova plazemska koncentracija naglo pade, pojavijo se mišični kalcinacija hrustanca in prihod osteoblastov. Osteoblasti tvorijo krči, ki so pri otrocih nevaren zaplet (krč laringealnih mišic), ker osteoid, ki se nato mineralizira. Mineralizacija osteoida poteka lahko povzročijo zadušitev in smrt. tako, da se v organski matriks odlagajo kristali kalcija in fosfatov (pretežno Ca10(PO4)6(OH)2), s čimer nastane mineralizirana kostni- 5.3.2 Osteomalacija na. Pri rahitisu so opisani procesi zaradi različnih razlogov moteni, Osteomalacija je motnja mineralizacije kostnine pri odraslih zato se rastni hrustanec nenormalno zadebeli, kostnina pa se ne oziroma po zaključeni rasti kosti. Za razliko od osteoporoze pri razvije normalno. osteomalaciji organski matriks nastaja normalno; motena pa je mineralizacija organskega matriksa. Pri bolniku se osteomalacija Vzroki za nastanek rahitisa pokaže z bolečinami v kosteh in oslabelostjo mišic. Bolniki ima- Najpogostejši razlog za nastanek rahitisa je pomanjkanje jo težave z usedanjem in dvigovanjem iz sedečega položaja ter vitamina D, ki privede do zmanjšanja absorpcije kalcija v čre- s hojo po stopnicah. Ker je rast kosti že zaključena, pri bolniku ne vesu. Na prehodu 19. v 20. stoletje je rahitis zaradi spremenje- nastanejo takšne deformacije kosti kot pri rahitisu. nega načina življenja (industrializacija, migracije v mesta) dose- gel skoraj epidemične razsežnosti. Prizadeto je bilo zlasti prebi- Mehanizem nastanka osteomalacije valstvo industrializiranih mest severnih držav (rahitisu še danes Najpogostejši razlog za osteomalacijo je pomanjkanje vitamina nekateri rečejo "angleška bolezen"), kjer je že zaradi geografske D. Posledica pomanjkanja vitamina D in zmanjšane absorpci- lege malo sončne svetlobe. V mestih se je v tem času izpostavitev je kalcija je povečano izločanje PTH. V laboratorijskih izvidih je sončni svetlobi zaradi industrijske revolucije še dodatno poslab- značilna hipofosfatemija, ker PTH spodbuja izločanje fosfata šalo. Po eni strani je onesnaženje zraka v mestih zmanjšalo izpo- z urinom. Zaradi povečanega izločanja PTH sprva hipokalcie- stavitev sončni svetlobi na prostem, po drugi strani so delovne mija ni nujno prisotna ali je blaga, v kasnejših fazah bolezni pa razmere v industriji (na primer delovni čas 10 ur na dan tudi za se hipokalciemija stopnjuje. Hipofosfatemija in hipokalciemija otroke) onemogočale oziroma zelo omejile izpostavitev dnevni onemogočata mineralizacijo organskega matriksa. Ker osteobla- svetlobi. Na ključno vlogo vitamina D pri preprečevanju rahitisa sti nemoteno tvorijo organski matriks, se v kosti začne kopičiti kaže tudi njegovo staro ime: "antirahitični faktor". nemineraliziran matriks (osteoid). Posledice pomanjkanja vitamina D in klinična slika rahitisa Drugi razlogi za nastanek osteomalacije so kronična ledvična Pomanjkanje vitamina D zmanjša absorpcijo kalcija v prebavilih in bolezen, zdravila in hipofosfatemija v okviru različnih dednih in zniža koncentracijo kalcija v plazmi, na kar se odzovejo obščitnice pridobljenih bolezni. Pri kronični ledvični bolezni osteomalacija z izločanjem PTH. Dvig koncentracije PTH (sekundarni hiperpara- nastane zaradi več dejavnikov: motenega nastajanja aktivne obli- tiroidizem) preprečuje nadaljnje zniževanje koncentracije kalcija, ke vitamina D in povečanega izločanja PTH. Pri kronični ledvični ker poveča njegovo reabsorpcijo v ledvici in poveča resorpcijo bolezni je motena 1α-hidroksilacija, zato bolnikom brez nadome- kostnine. Zvišana koncentracija PTH povzroči hipofosfatemijo, ščanja primanjkuje aktivne oblike vitamina D [1,25-(OH)2D]. Zara- ker PTH prek zmanjšanja števila fosfatnih prenašalcev v ledvicah di zmanjšanja glomerulne filtracije se pri napredovali ledvični spodbuja izločanje fosfata z urinom. Zaradi delovanja PTH je kon- bolezni razvije hiperfosfatemija, kar zaradi preseženega topno- centracija kalcija v plazmi lahko normalna, koncentracija fosfa- stnega produkta povzroči odlaganje kristalov kalcijevega fosfata tov pa je znižana. Hipofosfatemija zavira normalno nastajanje v tkivih in hipokalciemijo. Posledica hipokalciemije je pospešeno kostnine v področju rastnega hrustanca; zaradi hipofosfatemije je izločanje PTH (sekundarni hiperparatiroidizem), ki povzroči resor- namreč moten fiziološki propad hrustančnih celic, kar ovira pri- pcijo kostnine. Če bolezen traja dolgo časa, lahko tvorba PTH hod osteoblastov in nastanek kostnine. Rastni hrustanec se zato zaradi nastanka adenoma postane neodvisna od koncentracije nenormalno razširi in ne zakosteni. Poleg tega ostaja že nastali kalcija in povsem iztiri (terciarni hiperparatiroidizem); v tem pri- osteoid nemineraliziran, kost pa je nenormalno mehka. Posledice meru je potrebna odstranitev obščitnic. K motnji v presnovi kal- rahitisa so motena rast otroka, deformacija lobanje, prsnega koša, cija in fosfatov pri ledvični bolezni prispevajo tudi rezistenca na hrbtenice in dolgih kosti spodnjih udov. Pri otrocih, ki že hodijo, učinke PTH in, po novejših spoznanjih, povečano izločanje FGF- se ukrivijo dolge kosti (noge na "o" ali na "x") in hrbtenica (nasta- 23, ki zavira nastajanje 1,25-(OH)2D. Hiperfosfatemijo pri bolnikih ne lordoza). Poleg pomanjkanja vitamina D lahko rahitis povzroči z ledvično boleznijo lahko preprečujemo z uporabo vezalcev tudi kronična hipofosfatemija, ki nastane zaradi čezmernega delo- fosfata, ki zmanjšajo absorpcijo fosfata (npr. sevelamer, CaCO3 – vanja FGF-23, ali rezistenca na delovanje vitamina D. kalcij tvori s fosfatom v prebavilih slabo topne soli). Nadomeščati pa je potrebno tudi vitamin D in sicer kot 1,25-(OH)2D ali 1-(OH)D. Dolgotrajno kompenzatorno povečano izločanje PTH zaradi spodbujanja delovanja osteoklastov in resorpcije kostnine osla- Farmakološki vzroki za osteomalacijo Z nastankom osteomalacije so med zdravili povezani antacidi, ki 3 Izjema so kosti lobanje, ki nastanejo neposredno iz vezivnega tkiva. v črevesu vežejo fosfat in lahko povzročijo kronično hipofosfate- 340 060 2019 Farmacija.indd 340 20.9.2019 10:49:31  M o tn je v pre s n ov i k alc i j a i n fosfatov mijo. Z opuščanjem uporabe takšnih antacidov se je število tovr- čeni, je masa kostnine kostantna; kadar je razgradnja hitrejša od stnih primerov zmanjšalo. Poleg antacidov osteomalacijo lahko nastajanja, se masa kostnine zmanjšuje. povzročita tudi fluorid in bisfofonat etidronat. Posebno obliko osteomalacije lahko povzročijo vezalci fosfatov z aluminijem, ki Vsi dejavniki, ki povečujejo nesorazmerje med nastajanjem in so se v preteklosti uporabljali za zdravljenje hiperfosfatemije. V razgradnjo kostnine v škodo nastajanja kostnine povečujejo tve- tem primeru se aluminij odlaga v kosteh in povzroči nastanek ganje za nastanek osteoporoze. In obratno: dejavniki, ki zmanj- aluminijske osteopatije ali aluminijske osteomalacije. Osteoma- šujejo razgradnjo kostnine ali povečujejo njeno nastajanje, pre- lacijo lahko povzročijo tudi nekateri antiepileptiki, ki motijo delo- prečujejo nastanek osteoporoze. V nadaljevanju obravnavamo vanje vitamina D. temeljne dejavnike, ki so vpleteni v nastanek osteoporoze. 5.4 Osteoporoza Maksimalna kostna masa (maksimalna mineralna kostna gostota) Osteoporoza ni neposredna motnja presnove kalcija in fosfatov. V obdobju rasti se masa kostnine oziroma mineralna kostna gos- Primarno je prizadet kostni organski matriks, sekundarno pa tudi tota povečujeta in dosežeta največjo vrednost okoli 25. leta sta- mineralni del kostnine, ker se kristali kalcijevega hidroksiapati- rosti (slika 6). Največja kostna masa (gostota), ki jo doseže posa- ta nanj ne morejo pričvrstiti. Osteoporoza je sistemska kostna meznik, je odvisna od genske dispozicije in dejavnikov v okolju. bolezen, za katero sta tako značilni zmanjšanje kostne mase in Med temi dejavniki so najpomembnejši prehrana in telesna porušena mikroarhitektura kostnine. Te spremembe zmanjša- aktivnost. Prehrana, ki vsebuje dovolj kalcija in vitamina D, in jo čvrstost in povečajo lomljivost kosti. Glavni zaplet osteopo- redna telesna aktivnost povečata največjo kostno maso in s tem roze so zlomi (kolka, vretenc in zapestja), ki zmanjšajo kvaliteto mineralno kostno gostoto, ki jo doseže posameznik. Pri pomanj- življenja in povečajo obolevnost in smrtnost starejših. kljivi prehrani in telesni aktivnosti bosta največja kostna masa in mineralna gostota manjši. Maksimalna kostna masa (gostota) je Zmanjšanje kostne mase spremlja zmanjšanje mineralne kostne pomemben zaščitni dejavnik pred osteoporozo; večja kot je v gostote (slika 6), ki jo lahko izmerimo z dvoenergijsko rentgensko mladosti, manjše je tveganje za nastanek osteoporoze oziroma absorpciometrijo (DXA). Nizka mineralna kostna gostota je ena kasneje se bo pojavila osteoporoza. In obratno: nizka maksimal- izmed temeljnih značilnosti osteoporoze in pomemben napove- na kostna masa (gostota) predstavlja slabo izhodišče, ki povečuje dni dejavnik za zlome. Svetovna zdravstvena organizacija opre- verjetnost nastanka osteoporoze kasneje v življenju. deljuje osteoporozo kot zmanjšanje mineralne kostne gostote in sicer za 2,5 standardni deviaciji (ali več) pod povprečno vre- Staranje dnost mineralne kostne gostote pri mladih odraslih. Poleg mine- S staranjem se zmanjša sintezna aktivnost osteoblastov. Zma- ralne kostne gostote je za čvrstost pomembna tudi mikroarhitek- njšanje sintezne aktivnosti osteoblastov in zaostajanje za aktiv- tura kosti, ki je z merjenjem mineralne kostne gostote pri bolniku nostjo osteoklastov povzroči postopno izgubljanje kostnine s z osteoporozo ne moremo ovrednotiti. Ker mineralna kostna starostjo. Po 30.–45. letu nastajanje kostnine ne dohaja več raz- gostota ni edini dejavnik, ki poveča tveganje za zlome, se v zad- njem času uveljavlja alternativna klinična definicija osteoporo- ze. Po tej definicij je osteoporoza stanje, ko je pri posamezniku Razpredelnica 1. Vzroki primarne in sekundarne osteoporoze. Naš- povečano tveganje za zlome kosti. Tveganje se za posameznika teti so le nekateri primeri sekundarne osteoporoze. Prirejeno po: Preželj izračuna s posebnim računalniškim modelom FRAX, ki upošteva J; 2011. več različnih dejavnikov tveganja. primarna osteoporoza sekundarna osteoporoza 5.4.1 Mehanizem nastanka osteoporoze Osteoporoza je posledica fiziološke, s staranjem povezane, izgu- senilna bolezni be kostnine, ki jo okrepijo različni dejavniki, kot so neustrezna pomenopavzalna hiperparatiroidizem prehrana, menopavza, telesna neaktivnost, zdravila, nekatere bolezni in razvade, kot sta kajenje in čezmerno uživanje alkohola. hipogonadizem K nastanku osteoporoze torej prispeva več različnih dejavnikov, ki celiakija se med seboj prepletajo. Glede na prevladujoči mehanizem nas- tanka, delimo osteoporozo na primarno in sekundarno. Primar- alkoholizem na osteoporoza je posledica staranja (senilna osteoporoza) in/ali nekatere vrste raka izgube estrogenov pri ženskah po menopavzi (pomenopavzalna osteoporoza). Sekundarna osteoporoza je posledica različnih revmatoidni artritis drugih bolezni ali prejemanja nekaterih zdravil (razpredelnica 1). zdravila Za razumevanje nastanka osteoporoze je potrebno vedeti, da je glukokortikoidi kostnina živo tkivo, ki se ves čas preoblikuje. Konstantno nastaja- antikonvulzivi nje (aktivnost osteoblastov) in razgrajevanje (aktivnost osteokla- stov) kostnine je pomembno, ker omogoča obnavljanje obrablje- heparin nega kostnega tkiva in popravilo drobnih poškodb, ki nastajajo ciklosporin v kosti. Če sta hitrosti nastajanja in razgrajevanje kostnine izena- 341 060 2019 Farmacija.indd 341 20.9.2019 10:49:31  M ot nje v pre snovi k a lc ij a in fo sfatov gradnje in vsako leto se izgubi približno 0,7 % kostne mase (slika bnih smernicah obvezni del zdravljenja osteoporoze. Običajno se 6). Z zmanjševanjem kostne mase se zmanjšuje mineralna kostna uporablja kar holekalciferol; pri okrnjenem delovanju ledvic pa se gostota, kar postopno zmanjšuje tudi čvrstost kosti. K zmanjšani zaradi motenj pri 1α-hidroksilaciji, ki je nujna za aktivacijo hole- čvrstosti dodatno prispevajo tudi spremembe v mikroarhitekturi kalciferola, uporabljajo aktivne oblike vitamina D in sicer 1-(OH) kosti. Osteoporozo, pri kateri je v ospredju starostno zmanjšanje D ali 1,25-(OH)2D. Poleg vitamina D je pogosto potrebno dodajati aktivnosti osteoblastov, imenujemo senilna osteoporoza ali oste- tudi kalcij. oporoza s počasno premeno kostnine (ang. low turnover osteopo- rosis). Takšna oblika osteoporoze je značilna zlasti za obdobje po Telesna neaktivnost 70. letu starosti. K senilni osteoporozi lahko prispevata tudi nizka Nizka raven telesne aktivnosti zaradi nezadostnega obremenje- raven telesne aktivnosti in pomanjkanje vitamina D ter kalcija. K vanja kosti spodbuja izgubo kostnine. To je še posebej poudar- pomanjkanju kalcija pri starejših vsaj delno prispeva tudi starost- jeno pri imobiliziranih ali ohromelih okončinah ter pri astronav- no zmanjšanje absorpcije kalcija v prebavilih. tih, ki se za daljša obdobja nahajajo v breztežnostnem prostoru. Pritisk v kosti zaradi gravitacije naj bi prožil t. i. piezoelektrične Menopavza tokove, ki spodbujajo osteoblaste. Zaradi tega je tudi doktrina Izguba kostne mase se pri ženskah po menopavzi (okoli 50. leta) travmatologov pri zlomih, da čim prej pride do obremenjevanja zaradi prenehanja izločanja estrogenov iz jajčnikov močno pos- kosti. Vzdrževanje ustrezne ravni telesne aktivnosti (če zdravstve- peši. Pred menopavzo estrogeni spodbujajo delovanje osteobla- no stanje bolnika to dopušča) je zato zelo pomembno za upo- stov in zavirajo delovanje osteoklastov. Pospešena izguba kostne časnjevanje izgube kostne mase, in ne le za doseganje optimalne mase v pomenopavzalnem obdobju (slika 6) je zato posledica maksimalne kostne mase v mladosti. zmanjšanega nastajanja kostnine in pospešene razgradnje kost- nine. Takšno obliko primarne osteoporoze imenujemo pomeno- Bolezni, ki pospešujejo osteoporozo pavzalna osteoporoza ali osteoporoza s hitro premeno kostnine Bolezni, ki povečajo tveganje za nastanek osteoporoze so hiper- (ang. high-turnover osteoporosis). paratiroidizem, alkoholizem, celiakija in druge bolezni prebavil, ki povzročijo malabsorpcijo, revmatoidni artritis, pomanjkanje vita- Pomanjkanje vitamina D in kalcija mina C, nekatere vrste raka itd. Patofiziološki mehanizmi se med Pri pomanjkanju vitamina D ali kalcija se normalna koncentraci- boleznimi precej razlikujejo; dodatno pa k nastanku osteoporoze ja kalcija v plazmi ohranja na račun povečanega izločanja PTH iz prispevajo tudi spremembe v prehrani teh bolnikov, nizka raven žleze obščitnice (sekundarni hiperparatiroidizem). Zvišana kon- telesne aktivnosti in zdravila. centracija PTH spodbuja razgradnjo kostnine in s tem pospešuje razvoj osteoporoze. V starosti je pogosto relativno pomanjkanje Zdravila, ki pospešujejo osteoporozo kalcija in vitamina D zaradi starostnih sprememb v prebavilih in Med najpomembnejšimi farmacevtskimi razlogi za osteoporozo ker se starejši pogosto slabo prehranjujejo, se več časa zadržujejo je zagotovo zdravljenje z glukokortikoidi. Ocenjujejo, da 30–50 % v zaprtih prostorih in zato niso dovolj izpostavljeni sončni svetlo- bolnikov, ki kronično uživajo glukokortikoide doživi osteoporoz- bi. Zaradi pomena, ki ga ima, je dodajanje vitamina D po sodo- ni zlom. Mehanizmi povzročajo osteoporozo prek več različnih Slika 6. Spremembe mineralne kostne gostote pri moških in ženskah v odvisnosti od starosti. Maksimalno mineralno kostno gostoto človek doseže med 20. in 30. letom. Moški imajo običajno nekoliko višjo gostoto kot ženske. S staranjem začne mineralna kostna gostota vedno bolj upadati; pri ženskah se starostno zmanjševanje gostote dodatno pospeši v pomenopavzalnem obdobju, ko se zaradi prenehanja izločanja estrogenov pospeši razgradnja kostnine. Ko doseže mineralna kostna gostota kritično mejo (prag) se močno poveča tveganje za nastanek zlomov. Pri ženskah se to zara- di manjše maksimalne kostne gostote in zaradi pomenopavzalne izgube kostnine zgodi prej kot pri moških. Vsi dejavniki, ki zmanjšajo maksimalno kostno gostoto v mladosti ali pospešijo starostno izgubo mineralne kostne gostote, povečujejo verjetnost za nastanek osteoporoze. Na podoben način se s starostjo spreminja tudi kostna masa. Prirejeno po: Goldman L, Schafer A; 2012. 342 060 2019 Farmacija.indd 342 20.9.2019 10:49:31  M o tn je v pre s n ov i k alc i j a i n fosfatov mehanizmov: zmanjšujejo aktivnost osteoblastov, povečujejo Med novejšimi zdravili je denusomab, monoklonsko protitelo aktivnost osteoklastov in zmanjšujejo absorpcijo kalcija v črevesu proti RANKL (glej zgoraj), ki zavira nastajanje in aktivacijo oste- (kar posredno spodbudi izločanje PTH). Poleg tega zavirajo izlo- oklastov. čanje spolnih hormonov (estrogenov in testosterona), kar zopet negativno vpliva na kostno maso. Osteoporozo lahko pospešijo Po sodobnih smernicah za zdravljenje osteoporoze je ob upo- tudi antikonvulzivi (antiepileptiki), kot so fenitoin in barbiturati, rabi osteoanabolnih in/ali antiresorptivnih zdravil obvezno tudi ker spodbudijo inaktivacijo vitamina D in s tem povzročijo poma- dodajanje vitamina D. Pomembni so tudi nefarmakološki ukre- njkanje njegovih učinkov. pi; redna telesna aktivnost, zdrava prehrana, opustitev kajenja, zmerna raba alkohola. Poudariti je treba še, da je cilj zdravljenja 5.4.2 Posledice osteoporoze osteoporoze preprečevanje zlomov in ne povečanje mineralne Klinično je osteoporoza v začetnem obdobju asimptomatska. kostne gostote. Fluorid, ki se je uporabljal za zdravljenje osteopo- Kasneje se pojavijo zlomi in deformacije kosti, ki so posledica roze v preteklosti, na primer učinkovito poveča mineralno kostno zmanjšane mineralne kostne gostote in strukturnih (mikroar- gostoto, vendar je kvaliteta kosti slaba in ne zmanjša tveganja za hitekturnih) sprememb, zaradi katerih je kostnina manj čvrsta. zlome. Takšna zdravila za zdravljenje osteoporoze niso uporabna. Patološke zlome – tipični so zlomi vretenc, kolka in zapestja – povzročijo že manjše telesne obremenitve. Zaradi upočasnjenih 6 Izpitne teme procesov obnavljanja kosti se zlomi počasi in nepopolno popra- Razloži hormonske mehanizme, s katerimi telo uravnava koncen- vijo. Nastanejo lahko tudi izrazite deformacije; zaradi zlomov tracijo kalcija in fosfatov. vretenc na primer grba. Zdravljenje zlomov je povezano z zmanj- Vzroki in nevarnosti hiper- in hipokalciemije ter hiper- in hipofo- šano kvaliteto življenja, dolgotrajno rehabilitacijo in nastankom sfatemije. nevarnih zapletov, kot je na primer globoka venska tromboza in Vzroki in mehanizem nastanka hiperparatiroidizma. posledična pljučna embolija. Osteoporoza torej zaradi pogostih Vzroki in mehanizem nastanka hipoparatiroidizma. zlomov vodi v zmanjšano kvaliteto življenja in povečano obolev- Nastanek in zgradba kostnine. nost ter umrljivost starejših. Posledice pomanjkanja vitamina D. Opredelitev in mehanizem nastanka osteoporoze. 5.4.3 Patofiziološki temelji zdravljenja osteoporoze Patofiziološki temelji zdravljenja osteoporoze. Osteoporoza je posledica nesorazmerja med nastajanjem in raz- gradnjo kostnine, pri čemer razgradnja prevlada na škodo nasta- 7 Viri janja kostnine. Ta mehanizem predstavlja patofiziološki temelj Barrett EJ, Barrett P. The Parathyroid Glands and Vitamin D. In: Boron zdravljenja; zdravila za zdravljenje osteoporoze namreč delujejo WF, Boulpaep EL. Medical Physiology. Elsevier Saunders, 2017: tako, da spodbujajo nastajanje in/ali zavirajo razgradnjo kost- 1054–1069. nine. Zdravilom, ki spodbujajo delovanje osteoblastov in s tem Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM. Bone and nastajanje kostnine rečemo osteoanabolna zdravila; zdravilom, Mineral Metabolism in Health and Disease. In: Kasper DL, Fauci AS, ki zavirajo delovanje osteoklastov in s tem razgradnjo kostnine Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison’s online pa antiresorptivna zdravila (ker zavirajo resorpcijo kostnine). (featuring the complete contents of Harrison’s Principles of Inter- nal Medicine). 19th ed. Edino povsem osteoanabolno zdravilo, ki je v klinični uporabi, Goldman L, Schafer A. Goldman‘s Cecil Medicine, 24thed, Saunders je analog PTH teriparatid. Ob prejemanju teriparatida se pove- 2012. ča kostna masa in izboljša mikroarhitektura kostnine. Stronci- Guyton AC, Hall JE. Parathyroid Hormone, Calcitonin, Calcium and jev ranelat je osteoanabolno in antiresorptivno zdravilo; deluje Phosphate Metabolism, Vitamin D, Bone and Teeth. Textbook of tako, da se stroncij vgradi v hidroksiapatit namesto kalcija. Ostala medical physiology. 11th ed. 12th ed. Philadelphia: Elsevier Saun- zdravila, ki se trenutno uporabljajo so predvsem antiresorptivna. ders; 2011: 978–95. Tipični predstavniki te skupine so bisfosfonati (npr. alendronat, Herman S, Antolič V, Pavlovčič V. Srakarjeva Ortopedija, 2. izdaja, zoledronat, risedronat, ibandronat), analogi pirofosfata, ki prek samozaložba, Ljubljana, 2006. več različnih mehanizmov zavirajo delovanje osteoklastov in s Homan M, Kržišnik C. Pomanjkanje vitaminov in mineralov v prehra- tem resorpcijo kostnine. Bisfosfonati so trenutno zdravilo izbo- ni. V: Kržišnik C in sod. ur. Pediatrija, 1. izdaja, DZS, Ljubljana; 2014: ra za zdravljenje pomenopavzalne osteoporoze. Za zmanjšanje 99–104. resorpcije se pri ženskah lahko uporabljajo tudi estrogeni (hor- Jones G. Vitamin D. V: Ross A, et al. ed. Modern nutrition in health and monsko nadomestno zdravljenje). Zaradi neželenih učinkov (srč- disease, 11th ed. 2014: 278–92. no-žilni zapleti) ta oblika zdravljenja ni primerna za dolgotrajno Kocjan in sod. Smernice za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze. zdravljenje osteoporoze. Manj težav je s selektivnimi modulatorji Zdrav Vestn 2013; 82: 207–17. estrogenskih receptorjev, ki delujejo predvsem na kost in imajo Lindsay R, Cosman F. Osteoporosis. In: Kasper DL, Fauci AS, Hau