Fosfat, Kalcij: Fiziologija ledvic

Uvod

• Celotna masa kalcija in fosforja pri odraslem človeku je približno 1500 g.
• 99 % kalcija in 85 % fosforja se nahaja v zunajceličnem prostoru, večinoma v mineralnem delu kosti in zob.
• Kalcij in fosfati dajejo kostem in zobem trdnost.
• Kalcij v zunajcelični tekočini vpliva na vzdražnost živčnih in mišičnih celic ter na delovanje dejavnikov strjevanja krvi.
• Zunajcelični fosfat igra vlogo pri uravnavanju acidobaznega ravnovesja.
• Plazemska koncentracija kalcija je v normalnih razmerah zelo natančno uravnavana in se spreminja v ozkem območju (2,1–2,6 mmol/l).
• Nihanja v koncentraciji kalcija lahko akutno privedejo do motenj v delovanju vzdražnih tkiv.
• Plazemska koncentracija fosfata niha tudi za 50 % (0,8–1,4 mmol/l).
• Veliki odkloni v koncentraciji fosfata v plazmi so nevarni in povzročijo smrt.
• Pri uravnavanju presnove kalcija in fosfatov sodelujejo štirje hormoni: parathormon (PTH), vitamin D, kalcitonin in fibroblastni rastni dejavnik FGF-23.
• Ti hormoni delujejo na kosti, ledvice in prebavila.
• Kalcij deluje kot sekundarni obveščevalec in spada med najpomembnejše biološke signalne molekule.
• Povečanje znotrajcelične koncentracije kalcija vodi v vezavo kalcija na specifične regulacijske beljakovine in s tem v spremembo njihove konformacije in funkcijskih lastnosti.
• Znotrajcelični fosfor je v obliki fosfata sestavni del energijsko bogatih molekul, nukleinskih kislin ter fosfolipidov in fosfoproteinov.
• Fosfat je v eritrocitih sestavni del 2,3-bifosfoglicerata, ki uravnava afiniteto hemoglobina do kisika.
• Fosfat je vpleten tudi v znotrajcelično signaliziranje in sicer kot sestavni del signalnih molekul, kot so cAMP, cGMP in IP3.
• Fosforilacija omogoča, da se glukoza po vstopu v celico "ujame" v obliki glukoze-6-fosfat.
• Fosfat je zelo pomemben znotrajcelični pufer.
• Pri uravnavanju presnove kalcija in fosfatov imajo osrednjo vlogo prebavila, ledvice, kost in štirje hormoni (PTH, vitamin D, kalcitonin in FGF-23).

Razporeditev kalcija in fosfatov v telesu

Razporeditev kalcija v telesu

• Človeško telo vsebuje približno 1000–1200 g kalcija.
• 99 % kalcija se nahaja v kosteh v obliki kalcijevega hidroksiapatita [Ca10 (PO4)6(OH)2].
• V znotrajcelični tekočini je 1 % kalcija, v zunajcelični tekočini pa 0,1 % (~ 1 g).

Kalcij v znotrajcelični tekočini

• Kot Ca²+ je večinoma spravljen v posebnih skladiščih, kot je sarkoplazemski retikulum v mišičnih celicah, zato je v nevzdraženi celici koncentracija kalcija v citoplazmi zelo nizka (okoli 100 nM).
• Kadar celica prejme dražljaj, se kalcij sprosti iz skladišč/vstopi v celico prek membranskih Ca²+ kanalčkov, zaradi česar se koncentracija kalcija v citoplazmi prehodno poveča, kar v celici sproži ustrezen fiziološki odgovor.
• Za celico je zelo pomembno, da je njegova koncentracija v citoplazmi ves čas strogo nadzorovana.

Kalcij v zunajcelični tekočini

• Celokupna koncentracija kalcija v plazmi je 2,1–2,6 mmol/l in se nahaja se v treh oblikah:
  • prosto raztopljen
  • vezan na plazemske beljakovine
  • v kompleksih z različnimi majhnim anioni
• Prostega kalcija je okoli 50 % (1,2 mmol/l) in predstavlja fiziološko aktivno obliko.
• Na plazemske beljakovine je vezanega okoli 40 % (1,1 mmol/l), na manjše anione pa je vezanega okoli 10 % (0,2 mmol/l).
• Ker albumin ne more prek kapilarne stene, lahko iz plazme v intersticijsko tekočino prehaja le prosti kalcij in kalcij v kompleksih z majhnimi anioni.
• Koncentracija kalcija v intersticijski tekočini je zato precej nižja (okoli 1,25 mmol/l) kot v plazmi.
• Razmerje med prostim in na beljakovine vezanim kalcijem v plazmi se lahko spremeni pri alkalozi in acidozi.
• Pri alkalozi se zaradi dviga pH plazme poveča vezavna kapaciteta albumina za kalcijeve ione, pri acidozi pa se zmanjša.
• Če pa se kalcij veže na albumin imajo tudi praktične posledice.

Razporeditev fosfatov v telesu

• Celokupna količina fosforja v telesu je okoli 600 g.
• Največji delež fosfatov je v kosteh (85 %), preostanek je razporejen med znotrajcelično (~ 15 %) in zunajcelično (< 0,1 %) tekočino.
• V plazmi (0,8–1,5 mmol/l) so pretežno v obliki monohidrogen fosfata HPO42- (1,05 mmol/l) in dihidrogen fosfata H₃PO₄ (0,26 mmol/l).
• Delež obeh oblik se spreminja v odvisnosti od pH in tako predstavljata pufrski sistem.
• V krvi ima fosfatni pufrski sistem majhno pufrsko kapaciteto, pomembnejšo vlogo pa ima v znotrajceličnem prostoru in urinu.

Promet kalcija in fosfatov v telesu

• Za promet kalcija in fosfatov v telesu so ključnega pomena tri tkiva: prebavila, ledvice in kosti.
• Prebavila predstavljajo vstopno mesto, prek katerega kalcij in fosfati vstopajo v telo.
• Absorpcija kalcija in fosfatov je uravnavana in se prilagaja potrebam telesa.
• Kosti pri odraslem človeku predstavljajo zalogo kalcija in fosfatov, ki se ves čas izmenjuje s kalcijem in fosfati v zunajcelični tekočini.
• V normalnih razmerah je masa kalcija in fosfatov v kosteh približno konstantna.
• Pri otroku je zaradi rasti kosti odlaganje kalcija in fosfatov v kosteh večje, kot njihovo sproščanje nazaj v zunajcelično tekočino.
• Ledvice predstavljajo mesto, kjer se uravnava izločanje kalcija in fosfatov iz telesa.
• Pri odrasli osebi ledvice izločanje prilagodijo tako, da se z urinom izloči toliko kalcija in fosfatov, kot jih absorbiramo iz prebavil; ledvice s tem ohranjajo ničelno bilanco kalcija in fosfatov.
• Promet kalcija in fosfatov med različnimi organi uravnavajo PTH, vitamin oziroma hormon D, kalcitonin in FGF-23

Vnos in absorpcija kalcija in fosfatov

Vnos in absorpcija kalcija

• Človeško telo potrebuje stalen vnos kalcija s hrano, kar mu omogoča dolgoročno vzdrževanje njegovega ravnovesja.
• Viri kalcija v hrani so pri sodobnem načinu prehranjevanja relativno omejeni, največ ga vsebujejo mlečni izdelki.
• Priporočen dnevni vnos kalcija za odrasle je 1000 mg.
• Glavno mesto absorpcije kalcija je tanko črevo.
• Od zaužitega kalcija se običajno absorbira približno 35–50 %.
• Večina zaužitega kalcija se absorbira transcelično (prek Ca²+ kanalčkov v celice črevesne sluznice) in poti ali aktivna pot absorpcije).
• Za normalno absorpcijo kalcija v črevesu je ključna aktivna oblika vitamina D [1,25-(OH)2D], ki povečuje izražanje prenašalcev za kalcijeve ione v celicah črevesne sluznice.
• Absorpcija kalcija v črevesu se prilagaja potrebam telesa in dnevnemu vnosu kalcija s hrano.
• Kadar je vnos kalcija s hrano nizek, pospešeno nastaja 1,25-(OH)2D, ki močno spodbudi absorpcijo kalcija.
• Kisli želodčni sok (HCI) olajša absorpcijo kalcija.

Vnos in absorpcija fosfatov

• Običajna hrana v našem okolju vsebuje dovolj fosfatov za zadovoljitev dnevnih potreb; dnevno zaužijemo okoli 1500 mg fosfatov.
• Absorpcija fosfatov je učinkovitejša (okoli 65 % zaužitih fosfatov) kot absorpcija kalcija.
• Absorpcija fosfatov poteka po pasivni poti, ki je neodvisna od vitamina D, in po aktivni poti prek prenašalcev za fosfate, katerih izražanje je odvisno od vitamina D.
• Zaradi zadostnega vnosa in učinkovite absorpcije je pomanjkanje fosfatov ob normalni prehrani redko.
• Do pomanjkanja lahko pride ob uporabi nekaterih zdravil, kot na primer antacidov, ki vsebujejo aluminij (npr. aluminijev hidroksid).
• Absorpcijo fosfata zmanjšajo tudi veliki odmerki CaCO, in sevelamer, ki se uporabljajo za zmanjšanje hiperfosfatemije pri ledvični odpovedi.

Kostnina in njena vloga v presnovi kalcija in fosfatov

Zgradba kostnine

• Kostnina je živo tkivo, ki ga gradijo celice (osteoblasti, osteociti in osteoklasti) in medceličnina, ki je sestavljena iz organskega matriksa (30 %) in mineralnega dela (70 %).
• Organski matriks gradijo pretežno kolagenska vlakna in glikozaminoglikani.
• Komponente organskega matriksa dajejo kostem prožnost.
• Mineralni del kostnine gradijo predvsem kristali kalcijevega hidroksiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2].
• Poleg teh so prisotne še amorfne kalcijeve soli, magnezijev karbonat in soli drugih ionov.
• Mineralni del daje kostem trdnost.
• Kostnina tako spominja na armiran beton, kjer si armaturo predstavljamo kot organski matriks, beton pa kot mineralni del.
• Pri normalni kosti lahko ločimo kompaktno (kortikalno) kostnino, ki gradi skorjo kosti, in spongiozno (satasto, trabekularno) kostnino, ki gradi osrednji del kosti.
• Kompaktna kostnina je zelo gosta, čvrsta in odporna na upogibne in torzijske sile ter predstavlja kar 80 % vse kostne mase in presnovno je le malo aktivna.
• Spongiozna kostnina pa ima satasto strukturo in večjo presnovno aktivnost v primerjavi s kompaktno kostnino ter je odporna je predvsem na kompresijske sile.
• Mikroskopsko je kostnina sestavljena iz kostnih lamel, med katerimi se nahajajo osteociti.
• Za kompaktno kostnino so značilni osteoni, ki jih gradi Haversov kanal, okoli katerega so razporejene koncentrične lamele.
• V Haversovem kanalu so žile in živci.
• Spongiozno kostnino sestavljajo kostne trabekule, ki jih prav tako grahdijo osteociti in kostne lamele; vendar te niso urejene v osteone.
• V področjih izgradnje kostnine se nahajajo osteoblasti, v področjih razgradnje kostnine pa osteoklasti.

Fiziološki pomen kostnine

• Kosti predstavljajo približno 14 % telesne mase in opravljajo več pomembnih funkcij:
  • oporna funkcija
  • ščitijo možgane in organe v prsnem košu
  • mineralni del kosti predstavlja veliko zalogo kalcija in fosfatov
  • kosti so krvotvorni organ

Preoblikovanje (remodelacija) kostnine

• Kostnina je v nenehnem procesu nastajanja in razgradnje.
• Pri nastajanju in razgrajevanju kostnine sodelujejo osteoblasti, osteociti in osteoklasti.
• Osteoblasti so celice, ki tvorijo kostnino.
• Osteoblasti izločajo molekule organskega matriksa, ki med seboj polimerizirajo in tvorijo osteoid (tj. nemineraliziran organski matriks).
• Na osteoid se nato naložijo kristali Ca10 (PO4)6(OH)2 (mineralizacija).
• Osteociti so osteoblasti, ki so popolnoma obdani z osteoidom oziroma mineralizirano medceličnino.
• Osteoklasti sodelujejo pri razgradnji kostnine. V stiku s kostnino izločajo protone in encime (kislo fosfatazo, kolagenaze in druge), ki razgrajujejo mineralizirani matriks.

Izmenjava kalcija in fosfatov med kostnino in zunajcelično tekočino

• V normalnih razmerah se pri odraslem človeku vsak dan razgradi toliko kostnine, kot je nastane.
• To pomeni, da se iz plazme v kostnino odloži toliko kalcija in fosfatov, kot se ju zaradi razgradnje kostnine sprosti nazaj v plazmo.
• Pomembno vlogo pri izmenjavi kalcija med kostjo in plazmo ter pri zagotavljanju stabilnosti koncentracije kalcija v plazmi ima t. i. kostni membranski sistem.
• Kostni membranski sistem tvorijo med seboj tesno povezani osteoblasti na zunanjih površinah kostnine.
• Med osteoblasti in kostnino je kostna tekočina, v kateri se nahajajo amorfne kalcijeve soli.
• Izmenjavo kalcija in fosfatov med kostnino in zunajcelično tekočino uravnavajo hormoni.
• Sproščanje kalcija in fosfatov iz kosti spodbujajo PTH in 1,25-(OH)2D, zmanjšuje pa ga kalcitonin.

Vpliv nekaterih zdravil na razvoj kosti pri otroku

• Nastajanje kostnine lahko motijo zdravila, kot so antagonisti vitamina K in tetraciklin.
• Zaradi teratogenih učinkov so antagonisti vitamina K v nosečnosti prepovedani.

Izločanje kalcija in fosfatov z urinom

• Ledvica predstavlja edino mesto, kjer se v telesu uravnava izguba kalcija in fosfatov iz telesa.
• Vse druge izgube so s stališča presnove kalcija in fosfatov neuravnavane.
• Izločanje z urinom poteka tako, da se v glomerulih kalcij in fosfati najprej filtrirajo, nato pa se v ledvičnih tubulih delno reabsorbirajo; nereabsorbirani ostanek pa se izloči z urinom (izločanje = filtracija - tubulna reabsorpcija).
• Tubulna reabsorpcija kalcija in fosfatov je pod nadzorom hormonov (PTH. 1.25-(OH)2D. kalcitonin in FGF-23) in se spreminja skladno s spreminjajočimi se potrebami telesa.

Izločanje kalcija z urinom

• Dnevno se v ledvici filtrira približno 10.000 mg kalcija.
• Ledvica v normalnih razmerah reabsorbira okoli 99 % filtriranega kalcija, kar pomeni, da se z urinom dnevno izloči okoli mg kalcija.
• Tubulna reabsorpcija kalcija v ledvici je pod nadzorom hormonov.
• PTH in 1,25-(OH)2D spodbujata tubulno reabsorpcijo kalcija in s tem zmanjšata izgube z urinom; kalcitonin pa reabsorpcijo zavira in s tem povečuje količino kalcija, ki se izloči z urinom.
• Spremembe v tubulni reabsorpciji kalcija lahko povzročijo tudi diuretiki.

Izločanje fosfatov z urinom

• Izločanje fosfatov v ledvici je uravnavano neodvisno od izločanja kalcija.
• Uravnavanje izločanja poteka tako, da se spreminja izražanje prenašalca za fosfat (kotransporter za Nat in fosfat) v proksimalnih tubulih.
• Izločanje fosfatov z urinom uravnavata predvsem PTH in FGF-23, ki zavirata izražanje prenašalca za fosfat in s tem tubulno reabsorpcijo fosfatov.

Uravnavanje koncentracije kalcija in fosfatov vp lazmi

Parathormon

• Parathormon (PTH) izločajo glavne celice obščitničnih žlez.
• PTH deluje na celice, ki izražajo receptor za PTH; glavni tarči delovanja PTH sta kostnina in ledvice.
• V ledvicah PTH pospeši reabsorpcijo kalcija in pospeši izločanje fosfatov ter poveča aktivnost encima 1α-hidroksilaze.
• Na kosti deluje PTH v dveh korakih: v hitri fazi pospeši izplavljanje kalcija iz kostne tekočine v plazmo, v počasni fazi pa pospeši razgradnjo kostnine.

Vitamin D

• Vitamin D je v maščobah topen vitamin.
• Telo lahko vitamin D sintetizira samo kot holekalciferol ali ga dobi s hrano v obliki holekalciferola ali ergokalciferola.
• Aktivna oblika vitamina D deluje kot steroidni hormon.
• V tankem črevesu 1,25-(OH)D poveča sintezo vezavnega proteina za kalcij, Ca2+ prenašalcev, Ca2+-črpalk v celicah črevesne sluznice (enterocitih), kar pospeši prenos kalcija v plazmo.
• V ledvicah poveča reabsorpcijo in zmanjša izločanje kalcija in fosfatov z urinom.
• Prek učinkov na prebavila in ledvice 1,25-(OH)D poveča koncentracijo kalcija in fosfatov v plazmi in s tem pospeši mineralizacijo kostnega matriksa.

Kalcitonin

• Kalcitonin izločajo celice C ščitnice.
• Dražljaj za izločanje kalcitonina je dvig koncentracije kalcija v plazmi in jo znižuje.
• Zaradi učinka, da zniža koncentracijo kalcija v plazmi, se ga na primer uporablja za zdravljenje hiperkalciemije.

Fibroblastni rastni dejavnik-23 (FGF-23)

• FGF-23 se izloča iz kostnih in drugih celic in znižuje koncentracijo fosfatov v plazmi.

Patofiziologija presnove kalcija in fosfatov

• Motnje v presnovi kalcija in fosfatov se pokažejo s spremembami njihove koncentracije v zunajcelični tekočini oziroma krvni plazmi (hiperkalciemija/hipokalciemija in hiperfosfatemija/hipofosfatemija) in z motnjami v delovanju različnih tkiv in organov, še zlasti kosti in ledvic.

Spremembe v koncentraciji kalcija in fosfatov v plazmi

Hipokalciemija

• Je znižana koncentracija kalcija v plazmi (<2,1 mmol/l).
• Posledica hipokalciemije je povečana vzdražnost živčevja.
• Hipokalciemija povzroči podaljšanje QT-intervala v elektrokardiogramu, kar kaže na motnjo v depolarizaciji in repolarizaciji ventriklov.
• Najpogostejše bolezni in stanja, ki privedejo do hipokalciemije, so: hipoparatiroidizem, kronično ledvično popuščanje in hujše pomanjkanje vitamina D.

Hiperkalciemija

• Je zvišana koncentracija kalcija v plazmi (>2,6 mmol/l) in povzroči zmanjšano vzdražnost in upočasnjeno delovanja živčevja.
• Hiperkalciemija povzroči skrajšanje QT-intervala v elektrokardiogramu.
• Najpogostejša razloga (90 %) za hiperkalciemijo sta primarni hiperparatiroidizem in rak.
• Druge bolezni in stanja, ki privedejo do hiperkalciemije, so na primer terapija z litijem, zastrupitev z vitaminom D3, tiazidni diuretiki in hipertireoza

Hipofosfatemija

• Pomeni znižano koncentracijo fosfatov v krvi (<0,8 mmol/l).
• Akutna hipofosfatemija se pojavlja pri hospitaliziranih bolnikih, ki so v kritičnem stanju.eden glavnih vzrokov za hipofosfatemijo je premik fosfata iz krvi v celice med zdravljenjem.
• Kronična hipofosfatemija je običajno manj izrazita. Pri otroku povzroči rahitis, pri odraslem pa osteomalacijo.

Hiperfosfatemija

• Pomeni zvišano koncentracijo fosfatov v plazmi (> 1,4 mmol/l).
• Hiperfosfatemija nastane zaradi ledvične odpovedi, hipoparatiroidizma, infuzijah fosfata ali pri masivnem razpadu celic oziroma tkiv (poškodba, zdravljenje tumorjev).

Bolezni, povezane z motnjami v izločanju parathormona

Hiperparatiroidizem

Primarni

• Je izločanje PTH iz obščitnice nenadzorovano in neodvisno od plazemske koncentracije kalcija, primarni hiperparatiroidizem nastane zaradi adenoma (90 %), karcinoma ali difuzne hiperplazije obščitnične žle.

Sekundarni

• Nastane kot odgovor obščitnic na dolgotrajno hipokalciemijo, na katero se obščitnice odzovejo s povečanim izločanjem PTH in hiperplazijo žlez.

Hipoparatiroidizem

• Pri hipoparatiroidizmu je izločanje PTH iz obščitnic premajhno ali odsotno.
• Pri hipoparatiroidizmu je izločanje PTH iz obščitnic premajhno ali odsotno, kar zmanjša resorpcijo kalcija iz kosti, zaradi česar se zniža tudi koncentracija kalcija v zunajcelični tekočini; razvije se hipokalciemija.
• Hipoparatiroidizem zdravimo z dajanjem vitamina D in kalcija peroralno.

Bolezni, povezane s pomanjkanjem vitamina D

Rahitis

• Je bolezen otrok, pri kateri je motena zakostenitev (osifikacija) rastnega hrustanca, zaradi česar pride do motnje v rasti in do deformacije kosti.
• Glavni razlog za nastanek rahitisa je pomanjkanje vitamina D, ki privede do zmanjšanja absorpcije kalcija v črevesu

Osteomalacija

• Je motnja mineralizacije kostnine pri odraslih oziroma po zaključeni rasti kosti in se pokaže z bolečinami v kosteh in oslabelostjo mišic.
• Najpogostejši razlog za osteomalacijo je pomanjkanje vitamina D.

Osteoporoza

• Ni neposredna motnja presnove kalcija in fosfatov.
• Primarno je prizadet kostni organski matriks, sekundarno pa tudi mineralni del kostnine, ker se kristali kalcijevega hidroksiapatita nanj ne morejo pričvrstiti.
• Osteoporozo delimo na primarno in sekundarno.
• Cilj zdravljenja.osteoporoze preprečiti zlome

Mehanizem nastanka osteoporoze

• Glavni dejavniki nastanka osteoporoze so: maksimalna kostna masa (maksimalna mineralna kostna gostota), staranje in menopavza.

Farmakoterapija

• Terapevtsko lahko vplivamo na : maksimalno kostno masp, staranje, bolezen in zdravila.
• Glavni poudarek mora biti na preventivi

Preverite svoje znanje o fiziologiji ledvic, s poudarkom na vlogi pri uravnavanju kalcija in fosfatov. Vprašanja zajemajo vpliv hormonov (PTH, FGF-23, vitamin D) in mehanizme reabsorpcije v ledvicah.