Tema 3: Homeostasis y Metabolismo del SN PDF

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Tema-3.-Homeostasis-y-metabolism... lauragomezz_ Neuroquímica 4º Grado en Bioquímica Facultad de Veterinaria Universidad de Extremadura Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 TEMA 3: HOMEOSTASIS Y METABOLISMO DEL SN 1. MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS CEREBRAL 1.1 BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BBB) 1.1.1 Estructura anatómica y función Para un óptimo funcionamiento neuronal, las células del sistema nervioso requieren un ambiente muy especializado. Los compartimentos intersticial y cerebroespinal están bañados por fluidos diferentes y se regulan por las barreras hematoencefálicas (BBB) y la de sangre-líquido cefalorraquídeo. Las células endoteliales de la microvasculatura cerebral rodean y forman la luz de la BBB. Mientras que las células epiteliales del plexo coroideo que recubren los vasos producen el fluido cerebroespinal y regulan su composición, formando la barrera de sangre-líquido cefalorraquídeo. Las funciones de la BBB son las siguientes: - Regula/homeostasis de los compartimentos cerebroespinal e intersticial (entre una célula y otra). - La BBB regula el movimiento de moléculas entre la sangre y el fluido intersticial gracias a las células endoteliales que la recubren. - Excluyen selectivamente sustancias tóxicas debido a las propiedades anatómicas de las células endoteliales que limitan la difusión pasiva de sustancias solubles en agua desde la sangre a los compartimentos cerebroespinal e intersticial. - Por eso, muchos metabolitos esenciales para el desarrollo y función del cerebro se deben transportar selectivamente a través de ambas barreras. Esto puede ser debido a transportadores específicos. Por ejemplo: sustratos energéticos, aminoácidos, péptidos hacia el cerebro y también eliminan metabolitos. - Protegen a las neuronas de neurotransmisores: norepinefrina y glutamato, son estimuladores, por tanto deben de estar regulados porque pueden ser dañinos para las células en determinadas condiciones (tras comida o estrés). - Impermeable a antibióticos. La BBB, a nivel homeostático, regula el fluido intersticial en el cerebro por las propiedades de células endoteliales (color gris) de los vasos capilares (BBB): - No tienen vesículas pinocíticas. - Mayor número de mitocondrias para transporte dependiente de energía. - Están interconectadas entre sí por complejas tight junctions. - Rodeadas de pericitos y de procesos terminales (pie) de astrocitos. - Además poseen sistemas de transporte específicos. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 *Lumen → pasa la sangre / Pericitos → células especiales que recubren las células endoteliales del capilar. Tienen una serie de prolongaciones que “abrazan” al capilar. Con todas las propiedades mencionadas anteriormente se consigue un transporte altamente selectivo de compuestos solubles en agua a través de esta barrera endotelial (BBB). Las tight junctions entre células endoteliales forman la base anatómica de la barrera BBB. Están formadas por 3 proteínas: Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. - Claudinas, que aportan permeabilidad →burdeos - Ocludinas, que aportan permeabilidad → azules - Moléculas de adhesión junctional (JAM), que favorecen la transmigración de células inflamatorias → morado Además de estas tres, las tight junctions cuentan con proteínas citoplasmáticas accesorias, como son ZO1-3, AF-6 y 7H6 que regulan la interacción con el citoesqueleto y con proteínas de señalización; modulando así la función de las uniones tight. Algunas áreas del cerebro no poseen BBB (pituitaria posterior). Además, existen patologías asociadas a una función alterada de la BBB (meningitis bacteriana, tumores cerebrales, mutaciones glut1). Abre tu Cuenta NoCuenta con el código WUOLAH10 y llévate 10 € al hacer tu primer pago Neuroquímica Banco de apuntes de la a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 1.1.2 Mecanismos de transporte El transporte determina la permeabilidad de la BBB. Existen distintos tipos de transporte: Difusión de sustancias solubles en lípidos. Difusión facilitada a favor de gradiente (transporte pasivo). - GLUT 1 y 3: son ubicuos. - Transportador de ácidos monocarboxílicos MCT1 (β-hidroxibutirato): Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. transportador para moléculas que contengan solo un átomo de carbono. - Transportador de aminoácidos (aa’): hay varios tipos como el sistema L (Leu, Val), otro es el que va a transportar la L-DOPA Transporte activo (dependiente de energía): - Canales iónicos: pimiento de electrolitos Na+/H+ y Cl-/HCO3- - Intercambiadores iónicos: Na+-K+-ATPasa - Sistemas para aa’: A y ACS (Ala, Cys, Ser) - Transportadores dependientes de ATP(ABC) * Ejemplo: MDR (multi drug resistance): limita entrada de toxinas (tumor) Sistemas de transporte o enzimáticos específicos que forman una barrera metabólica. Ejemplo: L-DOPA (está asociada con una enzima descarboxilasa, AADD y en la enfermedad de Parkinson → inhibición de AADD). Canales iónicos: Están formados por proteínas integrales que atraviesan las membranas. La apertura y cierre de los canales están asociados a un cambio conformacional o a una partícula que cierra y abre la puerta (gate). ➔ Características: - Flujo de iones a través del canal es pasivo - La apertura/cierre de un canal implica cambios conformacionales - Diferentes tipos de estímulos controlan la apertura y cierre: moléculas, voltaje, estímulos mecánicos (ligand-gated, voltage-gated, mechanical-gated channels). - Los gated-canales controlan la permeabilidad iónica. - La corriente de un único canal iónico puede registrarse. Abre tu Cuenta NoCuenta con el código WUOLAH10 y llévate 10 € al hacer tu primer pago a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 La permeabilidad de la membrana a los iones (K+, Na+) está determinada por su interacción con: - El agua - La bicapa lipídica - Los canales iónicos operados por ligando, voltaje o estímulo mecánico. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Los canales dependientes de voltaje son inactivados por dos mecanismos (foto de arriba): A. Muchos canales dependientes de voltaje entran en un estado refractario (inactivado) después de una breve apertura cuando la membrana se despolariza. Se recuperan del estado refractario y regresan al estado de reposo solamente después de que se restablezca el potencial de membrana a su valor en reposo. B. Algunos canales dependientes de voltaje de Ca2+ se inactivan cuando el Ca2+ interno aumenta después de la apertura del canal. El Ca2+ interno se une a la calmodulina (CaM), una proteína citosólica reguladora específica asociada al canal, que posee varios sitios de unión. Esto dará lugar a diferentes consecuencias, tanto vías que se van a activar como aquellas que se van a inhibir. Los canales iónicos activados por ligandos exógenos, como medicamentos, pueden desviar un canal iónico hacia un estado abierto o cerrado. A. En canales que normalmente están abiertos por la unión de un ligando endógeno (1), un fármaco o toxina puede bloquear la unión del agonista mediante un reversible (2 ) o reacción irreversible (3 ). B. Algunos agentes exógenos pueden sesgar una canal hacia el estado abierto mediante la unión a un sitio regulatorio, distinto del sitio de unión al ligando que normalmente se abre el canal. Abre tu Cuenta NoCuenta con el código WUOLAH10 y llévate 10 € al hacer tu primer pago a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Existen tres superfamilias de canales iónicos: A) Canales operados por ligando: Los miembros de una gran familia de canales operados por ligando, como el canal del receptor de la línea acetilcolina, tienen cinco subunidades estrechamente relacionadas. Cada una de estas contiene cuatro hélices α transmembrana (M1-M4). Cada cilindro en la figura representa una Hélice α transmembrana única. B) Canales del tipo Gap Junction (hemicanal): Se forma un canal gap-junction entre espacios de un par de hemicanales, cada uno en las membranas celulares pre y postsinápticas que se unen en el espacio entre dos células. Cada hemicanal está hecho de seis subunidades idénticas (conexinas), cada una de las cuales contiene cuatro hélices α transmembrana. Los canales gap-juctions sirven como conductos entre el citoplasma de las células pre y postsinápticas en las sinapsis eléctricas. C) Canales operados por voltaje: Un ejemplo es el canal de Na+ dependiente de voltaje, el cual está formado a partir de una única cadena polipeptídica que contiene cuatro dominios homólogos o repeticiones (motivos I-IV), cada una con seis hélices α que atraviesan la membrana (S1-S6). Los segmentos S5 y S6 están conectados por una cadena extendida de aminoácidos, la región P, que entra y sale de la superficie externa de la membrana para formar el filtro de selectividad del poro 1.2 BARRERA SANGRE-LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO (LCR) 1.2.1 Síntesis del LCR y drenaje Las células epiteliales del plexo coroideo que recubren los vasos sanguíneos cerebrales producen el fluido cerebroespinal o LCR, regulan su composición y forman la barrera de sangre-líquido cefalorraquídeo. Es secretado a los ventrículos laterales desde donde fluye hacia el 3er ventrículo, luego al 4º y de este al espacio subaracnoideo (situado entre la aracnoides y la piamadre, en esta última está el plexo coroideo, donde se formará el LCR). Desde allí el LCR fluye por el canal espinal o hacia el cerebro. Abre tu Cuenta NoCuenta con el código WUOLAH10 y llévate 10 € al hacer tu primer pago a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 El LCR es absorbido a través de las vellosidades aracnoideas, funcionan como válvulas que permiten el flujo de LCR en una sola dirección desde espacio subaracnoideo a la sangre venosa (todos los componentes de3l LCR salen con el líquido, incluidas proteínas, microorganismos, metabolitos, eritrocitos…). La distribución del líquido cefalorraquídeo : en la imagen se representan los sitios de formación, circulación y absorción del líquido cefalorraquídeo (LCR). Todos los espacios que contienen LCR se comunican entre sí. Las fuentes coroideas y extracoroideas del líquido que existen dentro del sistema ventricular están revestidas por células ependimarias permeables. Por último el LCR circula hacia el espacio subaracnoideo y se absorbe en el sistema venoso a través de las vellosidades aracnoideas. *Siguiendo las flechas de la foto de arriba se ve la distribución del LCR 1.2.2 Localización En la parte de la derecha (azul) está representado el ventrículo (donde están represenatdas las vellosidades) y la parte izquierda (rojo) hace referencia al plexo coroideo. El flujo de moléculas a través de la barrera hematoencefálica está regulado por varios mecanismos en las células epiteliales del plexo coroideo. Algunos micronutrientes como la vitamina C se transportan hacia las células epiteliales mediante un transportador activo dependiente de energía localizado en la membrana basolateral y liberado al LCR en la superficie apical por difusión facilitada, que no requiere energía. También se intercambian iones esenciales entre el LCR y el plasma sanguíneo. El transporte de un ion en una dirección está relacionado con el transporte de un ion diferente en la dirección opuesta, como en el intercambio de iones de Na+ y K+. 1.2.3 Funciones del LCR - El LCR comunica con el fluido intersticial del cerebro, es decir, el espacio intersticial de la células contribuyendo al mantenimiento de un ambiente extracelular constante para neuronas y glía, para mantener esa homeostasis. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 - El flujo unidireccional del LCR (ventrículos - espacio subaracnoideo - sangre venosa) supone la ruta principal para eliminar metabolitos cerebrales potencialmente tóxicos. - LCR es un cojín amortiguador que protege el cerebro de impactos con los huesos. Permite así ‘flotar’ al cerebro (1400g) el cual reduce su peso efectivo in situ (50g). - Puede funcionar como un sistema linfático para el cerebro y ‘dirigir’ polipéptidos secretados por neuronas hipotalámicas y actuar en sitios lejanos del cerebro. - Homeostasis: El pH del LCR influye en la ventilación pulmonar y en el flujo sanguíneo Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. cerebral teniendo funciones fisiológicas. 2. METABOLISMO DEL CEREBRO/ METABOLISMO INTERMEDIARIO En la foto dispuesta a continuación se observa el metabolismo intermediario y como todos los órganos se relacionan para conseguir el equilibrio. La energía generada en ese metabolismo intermediario se va a utilizar para el transporte de metabolitos en el organismo. Las señales que llegan desde fuera llegan al SNC, donde se encuentra el hipotálamo como primer punto de secreción de hormonas hipotalámicas que comienza la cadena de secreción para llegar a los órganos dianas que se quiere estimular. Abre tu Cuenta NoCuenta con el código WUOLAH10 y llévate 10 € al hacer tu primer pago a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 2.1 CARACTERÍSTICAS DESTACABLES: Consume O2 (metabolismo aeróbico) a una velocidad bastante alta (20% del consumido por el cuerpo en reposo aproximadamente). Las neuronas del cerebro adulto normalmente usan glucosa como fuente de energía a través de la glucólisis. Además, se formaría lactato y piruvato en el parénquima cerebral. Los astrocitos (50% de las células gliales) pueden oxidar ácidos grasos. Expresa GLUT3. ○ GLUT1: ubicuo, capaz de introducir glucosa a una concentración de 3 mM en plasma, por tanto siempre está trabajando. ○ GLUT3: casi ubicuo, predominando en el cerebro en neuronas, así como en testículos y espermatozoides. Almacenan muy poco glucógeno: dependencia constante de la Glc sanguínea. Si esta desciende por debajo de niveles críticos se producen daños severos e irreversibles en la función cerebral. La Glc es metabolizada aeróbicamente vía glucólisis, ciclo TCA, cadena transportadora de electrones y fosforilación oxidativa que produce ATP. *Diapo 24 La ruta de las pentosas fosfato produce NADPH: necesario para síntesis de mielina y otras moléculas estructurales. El ATP producido así de manera aeróbica es la forma de energía necesaria para crear y mantener el potencial eléctrico (-70mV) en la membrana plasmática neuronal. Neuronas poseen una Na+K+ ATPasa, un transportador del tipo antiporte (bombea 2K+ hacia el interior y 3Na+ hacia el exterior) creando una diferencia de cargas que contribuye al potencial de membrana en reposo. Crea un potencial eléctrico → potencial de acción: forma de transmitir la información en el SN. Abre tu Cuenta NoCuenta con el código WUOLAH10 y llévate 10 € al hacer tu primer pago a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 ¿Qué efectos puede tener una depleción de ATP en las neuronas? Si no funcionase la bomba Na+K+ ATPasa en la neurona ya no funcionaria como una neurona, puesto que la despolarización sería nula. Metabolismo muy activo demostrado por PET (tomografía de emisión de positrones: visualiza en una escala de colores el metabolismo en el cerebro) - Visualización de Glc marcada con isótopo (2-[18F]-fluoro-2-desoxi-D-Glc) en tiempo real. - Isótopo inyectado vía intravenosa y se muestra Glc captada por 3 regiones diferentes del cerebro mediantes cortes realizados de arriba hacia abajo. - Supone una medida de la actividad metabólica cerebral en una persona viva. a) En un cerebro descansado hay una actividad metabólica activa. b) En un cerebro deprivado de sueño 48 horas, la actividad metabólica se ve más reducida, ya que hay niveles más bajos de glucosa. Como fuente de energía: ○ Las neuronas del cerebro no metabolizan ácidos grasos/lípidos sanguíneos. ○ En un ayuno prolongado (tras agotarse las reservas de glucosa): Pueden usar cuerpos cetónicos (ß-hidroxibutirato) durante un ayuno prolongado cuando el glucógeno hepático ya se ha metabolizado. En ayunas, se produce la movilización de las grasas,que por beta oxidación se obtiene acetil coenzima A. A partir de ella se forman los cuerpos cetónicos en el hígado, que son liposolubles, por tanto son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. De esta manera el cerebro siempre tiene fuente de energía. El cerebro puede usar así la grasa corporal como fuente de energía. Esto permite ahorrar las proteínas musculares, que en última instancia se convertirán en glucosa vía gluconeogénesis. Siendo los aa que provienen de esas proteínas musculares el último recurso. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 Consecuencia del metabolismo oxidativo aeróbico y de otros procesos enzimáticos (monoamino oxidasa, Tyr hidroxilasa, NO sintasa, ciclooxigenasas), se producen ROS como H2O2, radical hidroxil HO o anión superóxido O2-, que en cantidades elevadas se acumulan y pueden ocasionar daños celulares o la muerte. Esto es debido a que son muy oxidativos, como su propio nombre indica, y pueden dar lugar a peroxidación lipídica, oxidación del DNA… El potencial reductor del NADPH (muy importante en el metabolismo del glutation) Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. generado en la vía de las pentosas fosfato (primera y segunda reacción) y el contenido de glutatión (GSH), para neutralizar las ROs producidas en el SN, son mayores en astrocitos que en neuronas. Sin embargo, las neuronas tienen mayor actividad oxidativa. Por lo tanto, las neuronas son más sensibles al estrés oxidativo y son muy dependientes de los astrocitos para su protección frente a las ROS. *Los grupos sulfhidrilo de la cisteína de GSH se pueden oxidar y reducir mediante su interacción con otro GSH, formando así puentes disulfuro entre ellos. Si todo el glutatión se oxida, se acaba el poder antioxidante de la célula, por tanto se necesita tener un mecanismo de reducción a partir de la glutation reductasa dependiente de NADPH para que rompa estos puentes disulfuro y vuelva a generar GSH, necesarios para acabar con las especies reactivas de oxígeno. El problema es que las células que más necesitan la reducción del glutation (neuronas) son las que menos respuesta antioxidante tienen, por eso necesitan de los astrocitos para sobrevivir, ya que estos reducen en mayor medida los puentes disulfuro formando GSH. *GR → Glutatión reductasa dependiente de NADPH Cooperación entre astrocitos y neuronas en el metabolismo del glutation. En los astrocitos, el glutatión (GSH) se sintetiza a partir de cisteína (producida a partir de cistina), glicina (Gly) y glutamato (Glu). El GSH se libera desde los astrocitos al espacio extracelular. La ectoenzima astrocítica unida a la membrana, la gamma-glutamil transpeptidasa (gamma-GT), libera el dipéptido Cys-Gly, que junto con con glutamina (Gln, también liberada por los astrocitos y captada por las neuronas para producir glutamato) proporciona los precursores de la síntesis del glutatión neuronal. Las neuronas dependen en gran medida de los astrocitos para la síntesis de GSH. Por tanto, la neurona por sí sola no es capaz de generar glutation; para ello necesita el dipéptido proveniente de los astrocitos y gran cantidad de glutamato. Abre tu Cuenta NoCuenta con el código WUOLAH10 y llévate 10 € al hacer tu primer pago a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 2.2 REGULACIÓN E INTEGRACIÓN METABÓLICA En estado de buena nutrición: los niveles de glucosa a lo largo del día aumentan (comidas) y se liberará insulina desde las células beta pancreáticas. Con ello, la glucosa en sangre es muy alta y el hígado procederá al almacén de glucosa (GLUTs), formará glucógeno…; para disminuir los niveles de glucosa en sangre. No hay ningún problema para que los GLUT 1 y 3 adquieran la glucosa necesaria, puesto que su umbral de concentración es baja. En estado de ayuno prolongado: reorganización completa de todas las vías metabólicas. A partir de oxalacetato u otros sustratos se produce glucosa la cual será exportada al cerebro a partir de la sangre. Otra vía es a partir de los ácidos grasos mediante la movilización de los triacilgliceroles liberando ácidos grasos los cuales se van a degradar y van a producir acetil coA, siendo este utilizado para la formación de cuerpos cetónicos. Abre tu Cuenta NoCuenta con el código WUOLAH10 y llévate 10 € al hacer tu primer pago a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 En estado de ayuno: Si hubiera un exceso de cuerpos cetónicos en sangre por un ayuno muy prolongado, en los análisis nos daría una alerta de β-hidroxibutirato. Además, habría una alta disminución de los niveles de glucosa. La acetona también ascendería, pero esta es difícil de detectar por análisis, la forma más fácil de detectar una subida de este compuesto en el organismo es por el aliento. 3. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Fallo en la capacidad neuronal de protección contra estrés oxidativo (ROS) producido por metabolismo: aparición de varias enfermedades neurodegenerativas ➔ ELA: debida a una mutación en gen de la superóxido dismutasa, SOD* ➔ Enfermedad del Parkinson: presenta menor contenido de GSH en sustancia negra 3.1. SÍNDROME DE WERNICKE-KORSAKOFF: Desorden neuropsiquiátrico debido a una disfunción en el metabolismo energético. Concretamente se debe a una hipoactividad de la enzima transcetolasa, que interviene en la ruta de las pentosas fosfato, dentro de la fase no oxidativa. Cursa con el fallo en memoria y otros procesos cognitivos, disfunción del equilibrio y del paso y una parálisis de los músculos oculomotores. Se debe a la falta de vitamina B1 (tiamina) en la dieta, ya que la TPP es un cofactor de la transcetolasa. 4. PREGUNTAS CLASE: ¿En condiciones de ayuno qué GLUT están en funcionamiento? Los GLUT3 son capaces de introducir glucosa a una concentración de 1,4 mM en plasma, por tanto, hasta en condiciones de ayunas es capaz de movilizar glucosa al cerebro para que siempre funcione. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9114889 Abre tu Cuenta NoCuenta con el código WUOLAH10 y llévate 10 € al hacer tu primer pago Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.