Antidepresivos y Antimaniacos.pdf

BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 12. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANIACOS 1. DEPRESIÓN CONCEPTO Cuadro sindrómico complejo formado por diferentes síntomas y signos que cursan de manera concurrente (tristeza, anhedonia, cambios de peso y anore...

BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 12. FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANIACOS 1. DEPRESIÓN CONCEPTO Cuadro sindrómico complejo formado por diferentes síntomas y signos que cursan de manera concurrente (tristeza, anhedonia, cambios de peso y anorexia, trastornos del sueño, sensación de fatiga, agitación o enlentecimiento psicomotor, sentimientos de inutilidad o culpa, disminución de la capacidad de concentración, ideación o planificación suicida). Es importante saber que estos síntomas por si solos no tienen por qué suponer un malestar significativo en la vida de la persona. La depresión es un cuadro que se sitúa sobre una línea continua, forma parte de lo que se conoce como “trastornos del estado de ánimo”, donde hay distintos niveles dentro de cada uno de los síntomas, y no todas las personas que presenten alguno de ellos va a tener directamente un cuadro de depresión. La depresión tiene un núcleo central que lo define, agrupando todos estos signos y síntomas y les da un sentido o una entidad: presencia de una visión negativa sobre el mundo, sobre el futuro y sobre uno mismo (Triada de Beck). Esto se acompaña de una serie de signos y síntomas. DEPRESIÓN SEGÚN EL DSM-5: estado de ánimo deprimido que tiene que mantenerse en un periodo de tiempo, la mayor parte del día y de los días de la semana, durante un mínimo de dos años, y debe ir acompañado de dos o más de los siguientes síntomas: apetito aumentado o disminuido, insomnio o hipersomnio, poca autoestima, sensación de fática, falta de concentración o dificultad para tomar decisiones, sentimientos de desesperanza. Además, debe afectar significativamente en la vida de una persona (deterioro de la vida social, laboral u otras áreas importantes del funcionamiento). Los síntomas no se pueden atribuir a efectos fisiológicos de alguna sustancia. Durante eso dos años, no se puede haber estado más de dos meses sin los síntomas descritos. No debe ser confundido con otras entidades diagnósticas, como el trastorno bipolar o la esquizofrenia. Se piensa que es la confluencia de distintos factores que provocan su aparición: psicológicos, biológicos, genéticos, etc. Conociendo la etiopatogenia podemos abordar esta enfermedad. ETIOPATOGENIA Hipótesis explicativas sobre el origen de la depresión, desde un punto de vista biomédico: - Hipótesis del déficit monoaminérgico: déficit en la transmisión noradrenérgica/serotoninérgica (aminas, neurotransmisores del SNC). Con el tiempo fue rechazada y sustituida, porque teóricamente los antidepresivos aumentarían los niveles de las aminas y de esta forma se revertiría la enfermedad; pero se observó que había una diferencia temporal entre las acciones de los fármacos y la aparición de los efectos terapéuticos, las personas tardaban bastante tiempo en recuperarse. Se sustituyó por otra que defendía que la depresión puede deberse a regulaciones alteradas de los neurorreceptores y sistemas de señalización intracelular: esto podría explicar los efectos tardíos en los mecanismos de los antidepresivos, ya que estos estarían más relacionados con la modulación de procesos de síntesis, maduración o regulación de proteínas o de mediadores involucrados en la señalización entre células. - Hipótesis de la hiperactividad hipotálamo-hipofiso-suprarrenal: desensibilización de los receptores de glucocorticoides hipotalámicos y reducción de la neurogénesis en el hipocampo. Eje: liberación de la hormona liberadora de corticotropina (hipotálamo), la cual se desplaza hacia la hipófisis produciendo la liberación de la hormona corticotropina, la cual va a medula suprarrenal produciendo la liberación de glucocorticoides. Estos se desplazan al hipotálamo, donde hay una serie de receptores que miden la concentración/niveles de glucocorticoides. En función de la elevación, se producirá más activación de los receptores y liberación de hormona corticotropa, o se pueden producir mecanismos de feedback negativo o inhibición ante una elevación excesiva de corticoides, donde se activan los receptores y  bloquean la liberación de la corticotropina para disminuir niveles de glucocorticoides. En la depresión, el feedback negativo entre los niveles de glucocorticoides y los receptores hipotalámicos está alterado, por lo que habrá una desensibilización de los receptores y una siguiente hiperreactividad (bloqueo de los mecanismos de feedback negativo y aumento de la liberación de glucocorticoides. Los glucocorticoides están relacionados con los procesos de neurogénesis del hipocampo (el cual inhibe al hipotálamo), relacionado con la regulación de procesos emocionales. Los glucocorticoides inhiben la neurogénesis del hipocampo, por lo que el hipocampo tiene bloqueada la vía inhibitoria y tiene un exceso de actividad, que produce liberación de CRH, corticotropa, aumento de glucocorticoides, etc. Se ha visto que los antidepresivos promueven la neurogénesis del hipocampo, enlentece la disminución de volumen del hipocampo y revierte la hiperactividad del sistema hipotálamo-hipofiso- suprarrenal. - Hipótesis neuro-inflamatoria: incremento de las citocinas inflamatorias en el cerebro, y este incremento afecta a la microglía del sistema nervioso, encargada de proteger a las neuronas de la excesiva inflamación o de actuar a modo de sistema inmune ante agentes externos. 2. FÁRM ACOS ANTIDEPR ESIVOS Loa fármacos antidepresivos tendrían que, de alguna forma, regular una alteración en la señalización celular que ocurre a nivel de las neuronas, o bien una hiperactividad que ocurre a nivel del sistema hipotálamo-hipofiso- suprarrenal o bien regular mecanismos de señalización inflamatorios. Los antidepresivos no se emplean solo en el contexto de la depresión, se ha visto que pueden actuar a distintos niveles: - Bulimia: disminución de la frecuencia de atracones y purgas, mejora el estado de ánimo. - TEPT: depresión, ansiedad, pensamientos obsesivos, impulsividad, irritabilidad. - Trastornos bipolares - Depresión: desequilibrio neurotransmisores - Trastorno de la ansiedad generalizada. CLASIFICACIÓN A nivel de la neurona presináptica tenemos unas vesículas que se encuentran almacenando los neurotransmisores (serotonina, noradrenalina). Si pensamos en la hipótesis relacionada con ese desequilibrio en los neurotransmisores o en los mecanismos de señalización celular que involucra determinados neurotransmisores, explicaríamos que existen vesículas en el botón presináptico que los almacena (dopamina, serotonina, noradrenalina), y se unen a la membrana liberándolos al espacio sináptico y estos neurotransmisores se unen a receptores específicos produciendo una despolarización celular que se transforma en una señal eléctrica que circula por la neurona. Por lo tanto, si postulamos que existe un déficit de neurotransmisores disponibles en el espacio presináptico o alteraciones en los mecanismos de señalización celular, o un desequilibrio entre las necesidades de estos neurotransmisores y la disponibilidad, necesitaríamos conseguir que haya una mayor disponibilidad en el espacio sináptico de estos NT. Se podría conseguir de varias maneras. Según los mecanismos de acción: - Inhibidores de la recaptación de monoaminas: cuando las aminas se liberan al espacio sináptico son captados por una especie de transportadores que se encuentran presentes en la membrana de las células, los cuales recaptan y destruyen las aminas, o las vuelven a introducir en vesículas. Estos fármacos actúan bloqueando la recaptación, evitan que las aminas disponibles en el espacio sináptico sean recaptadas para que estén disponibles en el espacio. - Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): actúan a nivel de la enzima presente en la membrana presináptica que degrada las aminas. Si los fármacos inhiben la degradación de los neurotransmisores, habrá mayor disponibilidad de aminas. - De acción directa sobre los receptores: estos receptores están relacionados con mecanismos de autoinhibición, mandan señales para inhibir la liberación de serotonina, dopamina o noradrenalina, si hay excesiva estimulación de los receptores o si hay excesiva cantidad de estas aminas. Estos neurotransmisores se van a unir a los receptores y estos mandan señales que inhiben la liberación de aminas. Por lo tanto, si se bloquean estos receptores, se bloquean los sistemas de autoinhibición. INHIBIDORES DE LA RECAPT ACIÓN DE MONO AMINAS Actúan a nivel de los transportadores situados en la membrana presináptica encargadas de recaptar las monoaminas. A nivel de la noradrenalina tenemos unos transportadores específicos llamados NET, en el caso de la serotonina los transportadores son los SRT, y en el caso de la dopamina se denominan DAT. Los fármacos bloquean estos transportadores, provocando un aumento de la disponibilidad de las aminas en los espacios sinápticos, consiguiendo que haya más aminas disponibles para estimular los receptores. Sin embargo, se ha visto que estos fármacos producen una acción terapéutica tardía: a partir de las dos semanas desde su administración podemos ver cambios a nivel de los síntomas y del estado de animo de los pacientes. Esto puede ser debido a que estos fármacos están influir sobre otros procesos relacionados con la génesis de la regulación de sistemas sensibles a las monoaminas modulación de procesos de síntesis, maduración o regulación de proteínas o de mediadores involucrados en la señalización entre células). Clasificación en función del orden cronológico de aparición de los fármacos: - Primera generación, antidepresivos tricíclicos: son los clásicos utilizados durante mucho tiempo, fueron los primeros en sintetizarse. Algunos de ellos tienen sensibilidad específica por los transportadores de noradrenalina (desipramina, maprotilina y nortriptilina) y otros no tienen mecanismos selectivos sobre los transportadores, sino que actúan indistintamente sobre los transportadores de serotonina y de noradrenalina (amitriptilina, tianeptina, amoxapina, clomipramina). - Segunda generación: específicos/selectivos de los transportadores de serotonina, por lo que también se llaman inhibidores de la recaptación de serotonina. Ejemplo: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina.  - Otros de 2ª generación: actúan o bien selectivamente sobre la noradrenalina (reboxetina) o sobre los de dopamina (bupropión). También hay otros que no son selectivos, sino que actúan sobre ambos (venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnacipram). ASPECTOS A TENER EN CUENTA: Los fármacos antidepresivos tricíclicos son los que presentan mayor número de efectos adversos, porque son poco selectivos; de esta forma, tienen gran afinidad por los receptores muscarínicos provocando reacciones adversas compatibles con la actividad de estos receptores. También tienen selectividad por otros receptores presentes en la membrana presináptica, los receptores H1 de la histamina y los receptores α-adrenérgicos. Por lo tanto, tienen muchos efectos a nivel simpaticomimético, pues actúan sobre los receptores simpáticos. Si estos fármacos se utilizan en el contexto de un trastorno de ansiedad generalizada, dado que sus efectos tardan dos semanas en aparecer, deben administrarse combinados con otros fármacos de acción inmediata como son las benzodiazepinas. Algunos de estos fármacos tienen también efectos sedantes, y se pueden utilizar en el tratamiento del dolor crónico neuropático (duloxetina, amitriptilina y venlafaxina) como terapia coadyuvante. También tienen eficacia sobre los TOC y trastornos de personalidad. FARMACOCINÉTICA: La mayor parte de los medicamentos responden a unas pautas de farmacocinética generales: - Atraviesan la BHE, por eso actúan a nivel del SNC - Alta liposolubilidad y biodisponibilidad variable - Se administran todos por vía oral - Elevada unión a proteínas plasmáticas - No tienen metabolitos activos generalmente, exceptuando la clomipramina, la imipramina y la fluoxetina - Metabolismo hepático principalmente, con metilaciones e hidroxilaciones, a través del citocromo P450. Esto último es importante ya que hay algunos fármacos que producen una actividad inhibitoria sobre este citocromo (fluoxetina, paroxetina y fluvoxamina), por lo que si se utilizan con otros fármacos que se degradan mediante el citocromo P450 se produce una potenciación de los efectos antidepresivos y la posibilidad de efectos tóxicos y efectos adversos. - Importante la monitorización de los fármacos, ya que tienen muchos efectos adversos EFECTOS ADVERSOS: relacionados con la estimulación de: - Los receptores α-adrenérgicos, por lo que hay efectos a nivel cardiovascular por activación del sistema nervioso simpático, como taquicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática (activación receptores α periféricos), arritmias. - Los receptores muscarínicos, efectos antimuscarínicos: sequedad bucal, visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento. - Incremento de peso asociado al uso de antidepresivos tricíclicos; otros producen pérdida de peso (fluoxetina). - Gastrointestinales: náuseas o alteraciones de la motilidad.  - Temblor, alteraciones del sueño y síntomas extrapiramidales (parecidos a los síntomas de la enfermedad del Parkinson, como la rigidez, lentitud, temblor en reposo, perdida expresividad de rostro, deambulación alterada, etc.) - Trastornos sexuales: disfunción, eyaculación retardada, impotencia, anorgasmia (especialmente los inhibidores de la recaptación de serotonina). - Raros: sangrados gastrointestinales y hemorragias plaquetarias (bloqueo de la función plaquetaria por la 5-HT, aumentan los niveles de serotonina) - Propagación del QT, el segmento del EKG que corresponde a la última parte del electro (escitalopram), relacionado con la aparición de arritmias potencialmente mortales. - Síndrome serotoninérgico: tríada de cuadros mentales como agitación, ansiedad, desorientación e inquietud; neuromusculares (temblor, mioclonías, hiperreflexia o rigidez) y la hiperactividad vegetativa (hipertensión, taquicardia, taquipnea, hipertermia, diaforesis, enrojecimiento, vómitos, diarrea y arritmias). Esto ocurre por el aumento de los niveles de serotonina, que no solo ocurre a nivel central sino que aumenta la biodisponibilidad y pueden aparecer síntomas derivados de los efectos centrales (mentales) o periféricos (neuromusculares o vegetativos). - Pueden exacerbar los procesos maniacos en el trastorno bipolar. INTERACCIONES: - No conviene mezclarlos con los fármacos IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa), que aumentan la biodisponibilidad de la serotonina y provocar un síndrome serotoninérgico o que haya excesiva disponibilidad de noradrenalina provocando efectos a nivel periférico o central. - Tampoco conviene mezclarlos con antiinflamatorios no esteroideos (AINES), porque estos actúan a nivel de la vía COX-2 disminuyendo la producción de intermediarios pro-activantes plaquetarios, disminuyen la concentración de tromboxanos produciendo una inhibición de la activación plaquetaria. Es decir, posibilidad del retardo de la coagulación de la sangre y proximidad de procesos de sangrado. El aumento de los niveles de serotonina también bloquea la función plaquetaria y por lo tanto la combinación de antidepresivos inhibidores de la recaptación de monoaminas con AINES puede provocar una inhibición de la activación plaquetaria y, por lo tanto, aumentar el riesgo de sangrados. - Con los anticoagulantes orales ocurre lo mismo que con los AINES. INHIBIDORES DE LA MO NOAMINOOXIDAS A (IM AO ) La monoaminooxidasa se encuentra en la membrana mitocondrial de las terminaciones sinápticas. Lo que hace es metabolizar una fracción de las aminas que no se encuentran almacenadas, sino que están o bien en el espacio presináptico o en el espacio sináptico. Existen dos isoformas: - MAO A: afinidad selectiva por la degradación de noradrenalina y serotonina - MAO B: afinidad selectiva por la degradación de la dopamina. Esta enzima se une a una fracción de las aminas degradándolas y produciendo la inactivación de ellas. Al bloquear la monoaminooxidasa aumentamos la disponibilidad tanto a nivel del espacio presináptico como a nivel del espacio sináptico, por lo que tendríamos mayor concentración de dopamina o noradrenalina. Debido a la selectividad de los fármacos por un tipo de monoaminooxidasa u otra, estos se van a dividir en - Fármacos IMAO no selectivos: actúan sobre la MAO A y la MAO B; tranilcipromina, fenelzina y nialamina. Llevan a cabo una inhibición irreversible. Uno de los primeros fármacos antidepresivos fue la iproniazida. - Fármacos IMAO selectivos de la MAO A: moclobemida. Presentan carácter reversible, por lo que sirven de garantía de seguridad frente a situaciones de incremento excesivo de aminas. Debido a que no son muy eficaces sobre los síntomas, son fármacos que se utilizan como 2ª o 3ª generación terapéutica. Los fármacos que se utilizan como primera línea son los inhibidores de la recaptación de serotonina. FARMACOCINÉTICA: - Se absorben por vía oral - No tiene metabolitos activos - Se inhiben a través del citocromo P450, por lo que pueden interaccionar con los inhibidores de la recaptación de monoaminas. Carecen de potencial inhibidor del citocromo P-450. - Tienen baja unión a proteínas plasmáticas. - Su semivida plasmática es corta, pero aún así los efectos farmacológicos son más prolongados. EFECTOS ADVERSOS: relacionados con el aumento de la biodisponibilidad a nivel central o periférica de las aminas - Efectos cardiológicos: taquicardia, arritmias, hipertensión, et., hiperactividad del sistema nervioso simpático. INTERACCIONES: - Agonistas indirectos simpaticomiméticos, ya que si estos fármacos estimulan el efecto del sistema simpático, y los IMAO pueden producir una hiperactividad del sistema nervioso simpático, habrá efectos simpaticomiméticos aumentados. - Interacción con alimentos ricos en tiramina (amina presente en queso, vino, embutidos, chocolate, etc.). - Fármacos anticatarrales, los cuales contienen efedrina, fenilpropanolamina - Inhibidores de la recaptación de monoaminas: síndrome serotoninérgico por el aumento de biodisponibilidad de serotonina. ANTIDEPRESIVOS DE AC CIÓN DIRECT A SOBRE L OS RECEPTORES Estos fármacos son los más modernos y complejos. Los receptores mandan señales para inhibir la liberación de las aminas en la neurona presináptica, por lo que estos fármacos bloquean la acción inhibitoria de los receptores favoreciendo la liberación de los neurotransmisores. A parte de antidepresivos, su uso también está indicado para tratar a nivel neurológico las migrañas, pues estos fármacos tienen efecto a nivel vasomotor. Tienen mecanismos como antagonistas de receptroes de monoaminas, y además tienen la mayoría de ellos mecanismos sobre la inhibición de receptores de la captación de aminas; su mecanismo de acción es múltiple. También actúan sobre los transportadores involucrados en la recaptación. Los receptores sobre los que actúan son α2-adrenérgicos y los receptores de la serotonina 1A, 1B, 2A, 2B, presentes tanto en la membrana presináptico como en la postsináptica. Estos receptores inhiben la actividad eléctrica a nivel somatodendrítico, y este bloqueo disminuye la excitabilidad de las neuronas. Algunos de estos receptores poseen capacidad autoinhibitoria, inhibiendo la liberación de serotonina o la unión de las vesículas a la membrana para producir la liberación. Por lo tanto, los fármacos antidepresivos consiguen evitar que se lleve a cabo la inhibición de los receptores o esa capacidad autoinhibitoria, y de esta forma favorecer la biodisponibilidad de los neurotransmisores. Tenemos distintos fármacos: - Trazodona: inhibidor de la recaptación de serotonina y actúan sobre los receptores de serotonina 5-HT2A como agonistas. Tiene un importante poder ansiolítico, y se ha visto eficacia en el trastorno por insomnio. No tiene efectos antimuscarínicos; pero tienen afinidad α-adrenérgica, por lo que pueden producir efectos simpaticomiméticos. Se metabolizan por la vía hepática a través del citocromo P450. - Vilazodona: inhibe los transportadores encargados de la recaptación de serotonina y es agonista parcial del receptor presináptico 5-HT1A (media en los circuitos de retroalimentación negativa). Pretenden antagonizar el exceso de autoinhibición de la actividad eléctrica a nivel somatodendrítico generado por la mayor disponibilidad de serotonina a ese nivel. Mianserina y su análogo mirtazapina: ninguno actúa como inhibidores de la recaptación de las monoaminas. Su mecanismo de acción farmacológico apunta al bloqueo de receptores autoinhibidores somatodendríticos y de terminales presinápticos, actuando tanto sobre el sistema noradrenérgico como sobre el serotoninérgico. Tienen potente efecto hipnótico. Producen aumento de peso, pero no producen efectos gastrointestinales ni problemas sexuales. - Mianserina: es antagonistas del receptor α2-adrenérgico y antagonistas de los receptores de serotonina (5-HT2A); además, es antagonista del receptor de histamina H1. Tiene afinidad por los receptores α1-adrenérgicos, y bloquea los receptores autoinhibidores somatodendríticos y terminales presinápticos. Actúan sobre la noradrenalina y 5-HT (receptores de serotonina). - Mirtazapina: antagonista del receptor α2-adrenérgico y antagonista del receptor de serotonina (5- HT2C); además, es antagonista del receptor de histamina H1. Bloquea los receptores autoinhibidores somatodendríticos y terminales presinápticos. Es un fármaco de 2ª elección o de asociación con inhibidores de la recaptación de serotonina. Su metabolismo es hepático (P-450). - Vortioxetina: es el antidepresivo más recientemente comercializado. inhibe la recaptación de serotonina, y es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A. es antagonista de los receptores de serotonina 5-HT3, y bloquea los receptores autoinhibidores. - Agomelatina: representa un abordaje nuevo de la depresión. Se trata de un antagonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2 (la regulación de esto está relacionado con la regulación de los ciclos circadianos, alterados en la depresión), así como de los receptores se serotonina 5-HT2C. Tiene buenos efectos sobre el insomnio. Debe ser monitorizado de forma estrecha porque produce alteraciones hepáticas graves. GENERALIDADES (Claves para el manejo clínico) Los fármacos antidepresivos de primera elección son los inhibidores de la recaptación de serotonina, con un incremento de dosis hasta donde sea posible. Los antidepresivos tricíclicos y los IMAO se dejan como fármacos de 2ª elección, como alternativa posterior o como terapia coadyuvante. Se tiene que prolongar el TTO hasta 6 meses tras la remisión del cuadro, no se pueden quitar bruscamente. La retirada debe ser gradual, 4 semanas, para que no aparezca el síndrome de retirada: sensación de desequilibrio, náuseas, vómitos; clínica gripal (artralgias, mialgias, etc.); alteraciones sensoriales y del sueño; ansiedad, agitación e irritabilidad. Este síndrome es más frecuente cuando el TTO se basa en antidepresivos de semivida plasmática corta. Mujeres gestantes: los antidepresivos atraviesan la barrera placentaria, y esto puede presentar riesgos negativos para el feto, así como síndrome de retirada tras el parto. Mayor evidencia en cuanto a la ausencia de anomalías en gestantes en algunos fármacos como la desipramina, la nortriptilina y la fluoxetina. 3. FÁRM ACOS ANTIMANI ACOS Estos fármacos reciben su nombre que tiene origen en los trastornos bipolares, que en el pasado se clasificaron como trastornos maniacos. El trastorno bipolar es un síndrome compuesto de episodios depresivos con periodos de euforia o irritación, hiperactividad psicomotriz, agitación, pérdida de razonamiento con aceleración del pensamiento e incluso psicosis, que constituyen los episodios de manía. Es un trastorno del estado del ánimo y trastornos cognitivos. Hipomanía: cuando los episodios de manía se presentan con menor intensidad o en pacientes con antecedentes de depresión. El trastorno bipolar es menos frecuente que la depresión; sin embargo, la discapacidad que ocasiona es superior. La etiopatogenia es desconocida, pero tiene un componente genético superior al de la depresión. Se trata de un proceso crónico, recurrente y que puede variar en la frecuencia de aparición de ciclos de manía y de depresión. TRAT AM IENTO - Episodio agudo de manía: el tratamiento principal son los neurolépticos, aunque también se pueden utilizar como fármacos alternativos las sales de litio. También se ha demostrado la eficacia del valproato (anticonvulsivante). - Tratamiento de las fases de depresión bipolar: se utilizarán antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, además del tratamiento preventivo utilizado en la manía (sales de litio y fármacos anticonvulsivantes, como son la lamotrigina, el valproato o la carbamazepina). SALES DE LITIO: - Mecanismo de acción: bomba Na+/K+ATPasa (alteración del intercambio iónico celular); liberación de monoaminas; mecanismos de señalización celular. - Farmacocinética: vía oral, la concentración máxima se consigue a las 2-4 horas. Su eficacia se consigue a los 5-10 días. Su semivida de eliminación es de 24 horas, y tiene una eliminación renal. Necesita monitorización por su estrecho margen terapéutico. - Efectos adversos: temblor fino, náuseas, diarrea, somnolencia, poliuria y polidipsia, bocio (disminución de tiroxina) y alteración de los niveles de sodio (competición en la reabsorción renal de Na +). - Interacciones: diuréticos, IECAs, ARA-II - Intoxicación: alteraciones neuromusculares, ataxia, somnolencia, convulsiones y síntomas gastrointestinales. - Uso de al menos 6 meses.