UE8 Biologie Cellulaire 2024-2025 (PDF)

Faculté de santé d’Angers - département PluriPASS Année universitaire 2024-2025 UE8 : Biologie Cellulaire Pr. Letournel, Pr. Mabilleau et Pr. Gouju Pour toutes vos questions : [email protected] Ledit polycopié...

Faculté de santé d’Angers - département PluriPASS Année universitaire 2024-2025 UE8 : Biologie Cellulaire Pr. Letournel, Pr. Mabilleau et Pr. Gouju Pour toutes vos questions : [email protected] Ledit polycopié a été entièrement réalisé par l’Association Angevine du Tutorat PASS-LAS (2ATP) avec l’accord des enseignants référents. Ni les professeurs, ni la faculté ne peuvent être tenus responsables de la validité des informations qu’il contient, même en cas de relecture par ces derniers. Seuls les enseignements dispensés par les enseignants feront foi pour les examens. Selon le code de la propriété intellectuelle, ce polycopié, fruit du travail des bénévoles de la 2ATP ne peut être revendu. Toute reproduction est interdite sans l’autorisation préalable de l’enseignant ou de la 2ATP. Le présent polycopié a bénéficié de la relecture par les professeurs Letournel, Mabilleau et Gouju. Association Angevine du Tutorat PASS-LAS  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju TEAM UE8 Aurore Romane Marie-lou Coucou les P1 ! Petit mot pour vous féliciter d’être Coucou les P1 ! Plus qu’un semestre à tenir, vous y Coucou !! Déjà bravo d’avoir été jusque-là, toute arrivés jusqu’ici ! Je migre de l’UE1 à l’UE8 pour ce êtes presque ! Bienvenue en UE8 ! Ici, vous allez la team du tuto est fière de vous ! Vous allez semestre, avec la même volonté de vous aider à retrouver la biologie cellulaire, mais aussi découvrir l’UE8 et j’espère que vous allez tout déchirer ! Cette UE peut paraître assez dense découvrir une nouvelle matière : l’histologie. Ne comprendre pourquoi c’est ma matière préférée à première vue, surtout en Histologie, mais avec vous laissez pas impressionner par l’épaisseur des (les deux semestres confondus !). La méthode en du temps et beaucoup de courage, elle n’aura plus polys, ils se lisent bien. Il y a beaucoup de détails, histologie change de celle de d’habitude mais aucun secret pour vous ! (je vous assure que vous mais c’est surtout pour vous aider à bien vous allez vite vous habituer. En tout cas, tout finirez par l’adorer) ;) Accrochez-vous, vous êtes comprendre. Ne lâchez rien, c’est la dernière ligne l’UE8 vous souhaite bon courage et vous envoie presque au bout du parcours !! droite ! :)) pleins de bisous !! Pierre Ina Apolline Yoyoyo, déjà bravo pour votre premier semestre, Bon courage à toutes et à tous et ne vous laissez Coucouuu les p1, je vous envoie plein de courage vous allez voir l’UE8 est une UE incroyable mais pas impressionner par ce poly ! Implication dans les processus de résistance multiple aux médicaments anticancéreux (Multi-Drug Resistance). Exemple : Rôle d’une surexpression de MDR1 dans la chimiorésistance tumorale : MDR1 est fortement exprimé dans les cellules cancéreuses : les agents toxiques qui entrent dans la cellule pour la détruire sont rapidement transportés par les MDR à l'extérieur de la cellule. Ainsi, si un patient surexprime ce canal, le traitement ne sera pas aussi efficace pour lui (comparé à d’autres patients). 17  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Le canal Chlore : Pour traverser la membrane biologique, les ions chlorure peuvent être pris en charge par différents types de protéines de transport. Le gradient des ions chlorure peut être généré par le des co-transporteurs actifs : pompes Na+/K+/2Cl-, Na+/Cl- et Cl-/HCO3-, mais aussi par un transporteur ABC : le CFTR, situé au pôle apical des cellules épithéliales. Le CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) est responsable de la mucoviscidose lorsqu'il est défectueux, c'est le résultat d'une mutation sur le gène. La mutation la plus fréquente conduit à une perte du résidu phénylalanine en position 508 → 2 conséquences : elle réduit l’expression membranaire du canal et sa conductance au Cl- (moins efficace). Ce canal provoque normalement une sortie de chlore des cellules épithéliales des bronches, ce qui joue secondairement sur les mouvements de l'eau (la sortie de chlore a pour conséquence de modifier la pression osmotique ce qui entraîne une sortie d'eau des cellules). Chez les patients, l'efflux de chlore est fortement diminué, il s'en suit un encombrement des voies aériennes et digestives par un mucus épais et visqueux (le mucus produit dans les poumons, qui contribue à protéger le système respiratoire en situation physiologique, n’est pas suffisamment hydraté). Dans le cas des poumons, la forte viscosité du mucus favorise les infections par les pathogènes ce qui représente la cause la plus commun de décès dans cette maladie génétique. 2. Transport actif couplé à la dissolution d’un gradient Mouvement d’une substance contre son gradient électrochimique grâce à un co-transporteur (symport ou antiport) avec un autre analyte dans le sens de son gradient de concentration et dont le gradient est maintenu de façon active (Na+ le plus souvent). Transport de 2 solutés différents de manière simultanée : 18  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Le transfert d'un des solutés dépend du transfert simultané d'un second soluté : Symport : transport de deux substances de nature différente dans la même direction. Antiport : transport de deux substances de nature différente dans des directions opposées. L’énergie nécessaire au transport du premier soluté contre son gradient électrochimique est fournie par la dissipation du gradient ionique du second soluté, Na+ le plus souvent. Exemples de symport : Absorption des sucres : 2Na+/glucose (SGLT1) et H+/saccharose o Transport actif pour le glucose (contre son gradient) o Transport passif pour le Na+ (gradient favorable) Exemple d’antiport : Contrôle du pH cytosolique : Na+/H+ o Expulsion active d’ions H+ (contre son gradient) o Passage passif des ions Na+ dans la cellule (gradient favorable) Exemple : Les transporteurs sodium-glucose : Famille de gènes SLC5A, plusieurs isoformes connues (SGLT1, SGLT2...) (Sodium Glucose Transporteur), muqueuse intestinale et tubules proximaux rénaux. Le gradient électrochimique de Na+ de la membrane apicale fournit l'énergie pour que le glucose extracellulaire soit transporté. Deux ions Na+ et une molécule de glucose sont transportés dans le même sens → type symport. Symport 2Na+/glucose (SGLT1) Symport H+/saccharose 19  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Antiport H+/Na+ Les ions H+ sont fournis en permanence par le métabolisme cellulaire (catabolisme du glucose). L’antiport H+/Na+ permet de maintenir le pH du cytosol entre 7,2 et 7,4 qui correspond au pH optimum pour le fonctionnement cellulaire. Exemple : Le transport intestinal du glucose par les entérocytes : Les entérocytes sont les principales cellules de l’absorption, elles jouent un rôle fondamental dans la barrière intestinale. Les parois latérales sont séparées par des desmosomes et des jonctions serrées. Les cellules qui transportent des molécules contre le gradient de concentration possèdent des jonctions serrées pour empêcher la rétrodiffusion à travers l’espace intercellulaire de la substance transportée. Les jonctions serrées empêchent la migration des protéines membranaires spécialisées et permettent ainsi la constitution de domaines membranaires spécifiques. Au niveau du pôle apical : Le transport du glucose et du galactose est couplé à celui du Na+ grâce au transporteur SGLT1 -> transport actif du glucose grâce au co-transport de Na+. Le fructose passe dans l’entérocyte par diffusion facilitée par le transporteur GLUT5. 20  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Au niveau du pôle basal : Le fructose, le glucose et le galactose passent dans le capillaire par diffusion facilitée (sens du gradient de concentration) grâce au transporteur GLUT2. L’hydrolyse de l’ATP par une pompe Na+/K+ est nécessaire pour maintenir le gradient de Na+. Résumé : Transports des solutés sans mouvements de la membrane : 21  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju II. AVEC MOUVEMENT DE LA MEMBRANE Le transport de matériel nécessitant des mouvements de la membrane plasmique implique la formation de vésicules. On distingue 3 types d’endocytose, en fonction du volume à intégrer, de la présence ou non d’un récepteur et de la présence ou non d’un revêtement protéique (clathrine) : o Endocytose spécifique (40-50% des phénomènes d’endocytose) : volumes importants, reconnaissance spécifique du matériel à ingérer par un récepteur, existe chez tous les eucaryotes. o Pinocytose (endocytose non spécifique) : petits volumes, sans récepteurs. o Phagocytose : grosses particules, nécessite des récepteurs, uniquement par des cellules spécialisées. Elle se fait soit par invagination de la membrane soit par recouvrement. A) L’endocytose spécifique La cellule exprime des récepteurs transmembranaires spécifiques, selon les besoins de molécules (ligands) à importer (ingérer). Reconnaissance spécifique du récepteur pour son ligand → induit un changement de conformation du récepteur (interaction protéine-protéine le plus souvent). L’endocytose spécifique consiste en la capture spécifique de macromolécules (ligands) par des protéines de la membrane plasmique qui se comportent comme des récepteurs. Les ligands peuvent être des composants de la matrice extracellulaire, des hormones, des cytokines, les protéines porteuses de différentes sortes, mais aussi des bactéries et des virus. 1. Les différentes étapes de l’endocytose spécifique L’interaction des ligands (molécules à ingérer) avec leurs récepteurs (spécifique) induit le regroupement des récepteurs dans la membrane plasmique (diffusion). Ce regroupement dévoile une séquence dans le domaine intracytoplasmique du récepteur. 22  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju (1) Reconnaissance de la séquence par un complexe protéique : l’adaptine 2 L’adaptine 2 appartient à une famille de protéines (4 protéines identifiées à ce jour, avec des distributions intracellulaires différentes). Il s’agit d’un complexe protéique formé de 4 sous-unités, permettant la polymérisation de la clathrine -> elle fait le lien entre le récepteur et la clathrine. (2) Polymérisation d’un complexe protéique : la clathrine Clathrine = Complexe protéique : o 3 chaînes lourdes (180 kDa) o 3 chaînes légères (40 kDa) Une sous-unité de clathrine = triskélion Assemblage spontané des sous-unités de clathrine = polymérisation grâce aux molécules d’adaptine ce qui permet la formation d’un manteau de clathrine au niveau de la membrane. (3) Invagination de la membrane Cette polymérisation engendre l’invagination de la membrane plasmique → puits recouvert de clathrine ou « coated pit », pour donner finalement une vésicule recouverte. En même temps que le ligand, du liquide extracellulaire est incorporé de façon non discriminante dans la vésicule. (4) Formation d’une vésicule recouverte (clathrine) riche en ligands 23  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju La vésicule recouverte se débarrasse ensuite de son manteau de clathrine (Hsp + ATP) pour donner une vésicule lisse ou endosome primaire (pH 7) qui va pouvoir interagir avec le cytosquelette (déplacement dans le cytosol). Des pompes à protons vont permettre l’acidification de la vésicule (endosome secondaire) jusqu’à un certain seuil conduisant à la dissociation du ligand de son récepteur dans le CULR (compartiment de découplage récepteur/ligand). Les récepteurs pourront être adressés à la membrane plasmique (recyclage) tandis que la vésicule contenant les ligands (molécules à importer) va fusionner avec un lysosome (dégradation du matériel importé). Schéma général de l’endocytose : Formation d’une vésicule recouverte : Intervention d’une GTPase cytosolique : LA DYNAMINE. La dynamine catalyse la séparation de la vésicule de la membrane. Les molécules de dynamine s’organisent pour former une spirale par polymérisation ce qui permet un étranglement de la membrane. GTPase : molécule pouvant fixer du GTP ou du GDP et capable d’hydrolyser son GTP en GDP, active lorsque associée au GTP. 2. Exemples d’endocytose spécifique 24  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Endocytose du cholestérol : Le cholestérol provient principalement du foie (75 %) et de l'alimentation (25 %). Il est transporté dans le sang via les lipoprotéines ou LDL (low density lipoprotein). Grâce à un système de reconnaissance par des récepteurs spécifiques et des mécanismes d’endocytose, les LDL chargés en cholestérol peuvent entrer dans les cellules. L’apoprotéine B est reconnue par le récepteur au LDL. Mécanisme de régulation du cholestérol : Maladie héréditaire l’hypercholestérolémie familiale (HF) : D'origine génétique, l'hypercholestérolémie familiale (HF) touche 120 000 à 150 000 Français. Il existe deux formes d’hypercholestérolémie (HC) héréditaire toutes deux liées à un trouble de la voie des récepteurs du LDL : la plus fréquente est l’hypercholestérolémie familiale (HF) due à une baisse de l’activité des récepteurs du LDL, la deuxième est la déficience familiale en apolipoprotéine qui altère la liaison du LDL à son récepteur. 25  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju o Mutation dans le domaine de reconnaissance du LDL -> Insensible à la baisse de pH nécessaire au découplage, pas de recyclage des récepteurs. o Mutation dans le domaine cytoplasmique du récepteur -> séquence d’acides aminés reconnaissant l’adaptine, séquence Asn-Pro-X-Tyr, mutation de la Tyr par une Cys bloque l’endocytose. Les LDL s'accumulent dans le sang et sur la paroi des artères entraînant des risques cardiovasculaires plus importants. Endocytose de la transferrine : Le fer est distribué dans tout l'organisme par des protéines de transport spécialisées qui fixent solidement les ions ferriques. Synthétisée principalement par le foie puis libérée dans le plasma, la transferrine est la principale protéine de transport du fer circulant plasmatique. Bien que presque toutes les cellules possèdent des récepteurs de transferrine, ils se trouvent en plus grand nombre sur les hépatocytes, les érythrocytes immatures et les cellules en division rapide. La molécule de transferrine comporte deux sites de fixation de l'ion ferrique (Fe3+) : o Lorsqu’il y a liaison au fer : ferrotransferrine. o Lorsque les deux sites de liaison sont libres : apotransferrine. Entrée de la ferrotransferrine par endocytose via des récepteurs spécifiques. 26  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju L’acidification de la vésicule conduit à la libération du Fe3+ de son ligand dans le CURL (et non à la dissociation récepteur/ligand). Les récepteurs sont adressés à la membrane plasmique, associés au ligand (apotransferrine) 🡪 recyclage. L’apotransferrine se dissocie de son récepteur dans le milieu extracellulaire (perte d’affinité pour le récepteur, pH neutre). 3. Principales fonctions de l’endocytose médiée par un récepteur L’endocytose médiée par un récepteur permet : o Un apport de nutriments (exemple cholestérol (LDL) : dégradation du cholestérol, recyclage du récepteur) (exemple fer (transferrine) : libération du fer, recyclage du récepteur et du ligand). o Évite une hyperstimulation (Cours signalisation) : en général le ligand et son récepteur sont dégradés. o Mécanisme utilisé par les microorganismes pour infecter une cellule (exemple : virus). B) L’endocytose non spécifique : la pinocytose Concerne les petites molécules capturées non-spécifiquement car dissoute dans le milieu extracellulaire ou piégée par le glycocalyx : elle entre dans la cellule lors de chaque invagination de la membrane. Glycocalyx : revêtement sur la surface de la cellule formé par les sucres portés par les glycoprotéines et les glycolipides. 27  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju C) La phagocytose La phagocytose concerne les grosses particules (inertes ou vivantes comme les bactéries et les virus). Elle est effectuée par des cellules spécialisées : 3 types de cellules phagocytaires appartenant aux cellules du système immunitaire : les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques. Elle ne fonctionne pas par invagination de la membrane mais par recouvrement de la particule à ingérer (par des pseudopodes). Exemple du macrophage : Rôle de la phagocytose : défense contre les infections et les micro-organismes ainsi que l’élimination des cellules mortes par apoptose. Elle nécessite des récepteurs qui doivent être activés pour déclencher le processus de phagocytose. Qu’est ce qui déclenche la phagocytose ? o Des particules inertes (verre, latex…) o Des oligosaccharides à la surface de certains microorganismes (récepteur reconnaissant le mannose, le fucose et le N-acetylglucosamine des glycoprotéines à la surface des micro-organismes). o Des cellules mortes par apoptose (récepteur de la phosphatidylsérine, exposée sur le feuillet externe). o …mais les meilleurs déclencheurs sont les anticorps. Les anticorps forment un manteau autour des micro-organismes avec la partie Fc tournée vers l'extérieur : c’est L’OPSONISATION. D) Endocytose et exocytose : 2 mécanismes complémentaires L’endocytose et l’exocytose utilisent des mécanismes communs : les mouvements des vésicules nécessitent de l’énergie et le cytosquelette, besoin de protéines impliquées dans la fusion des membranes. L’endocytose et l’exocytose sont tous deux des mécanismes utilisés par les microorganismes : o Entrée de virus par des mécanismes d’endocytose cellulaire (infection). o Sortie de virus par les mécanismes d’exocytose cellulaire (contamination). 28  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju L’endocytose et l’exocytose participent au renouvellement membranaire : o Exocytose -> apport de matériel à la membrane. o Endocytose -> perte de matériel membranaire. Les deux systèmes se compensent, en effet la taille d’une cellule adulte ne varie pas. 29  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Récapitulatif POINTS IMPORTANTS La cellule doit maintenir la composition du milieu intracellulaire différente de celle du milieu extracellulaire (notion de milieu intérieur) tout en permettant le passage de certaines substances, nécessaires à sa survie et à son développement (entrée des molécules indispensables, élimination des déchets métaboliques). On distingue 2 grands types de transport membranaire : les transports sans mouvement et avec mouvement de la membrane plasmique. Parmi les transports sans mouvement de la membrane plasmique, on distingue les transports passifs (sans consommation d’énergie, avec et sans perméases) et les transports actifs (avec consommation d’énergie, avec perméases). Transports passifs : o Osmose : déplacement de l’eau, permettant d’équilibrer l’osmolarité entre deux compartiments séparés par une membrane semi-perméable. o Diffusion simple : les molécules traversent naturellement la membrane -> concerne les petites molécules non chargées (gaz) et les molécules hydrophobes (liposolubles). Mécanisme lent, non sélectif, non saturable, s’effectuant dans les 2 sens (en fonction du gradient de concentration) et n’impliquant aucune protéine membranaire. o Diffusion facilitée : des protéines membranaires font passer une molécule de part et d’autre de la membrane, cela concerne les molécules de grosse taille et les molécules polaires (non liposolubles). Mécanisme saturable, s’effectuant dans les 2 sens (en fonction du gradient de concentration, ou du gradient électrochimique pour les molécules chargées), permet d’augmenter la vitesse et la sélectivité du transport par rapport à la diffusion simple. ▪ Perméases transporteuses : Action par changement de conformation (ex : GLUT1). ▪ Protéines canal : Action par ouverture fermeture (assemblage de monomères). Plusieurs types de protéines canal : Canaux ioniques, Aquaporines, Connexines (jonctions gap). 30  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Transports actifs : o Transport actif couplé à une ATPase : Pompes membranaires ATP-dépendantes qui demandent une source directe d’énergie pour fonctionner. ▪ ATPases F0-F1 (mitochondries) ▪ ATPases de types P ou pompes cationiques : Maintien des gradients ioniques -> l’hydrolyse de l’ATP génère de l’énergie pour permettre le transport du cation contre son gradient électrochimique. Exemples : Na+/K+ ATPase, H+ATPase (lysosomes, endosomes), Ca2+ ATPase (réticulum endoplasmique). ▪ Transporteurs ABC (= pompes d’efflux) : Relargage des molécules chez les eucaryotes (pompes d’efflux). L’hydrolyse de l’ATP est utilisée pour exporter des molécules diverses. Exemples : Transporteur MDR1, CFTR. o Transport actif couplé à la dissolution d’un gradient : L’énergie nécessaire au transport du premier soluté contre son gradient électrochimique est fournie par la dissipation du gradient ionique d’un second soluté, Na+ le plus souvent. ▪ Symports : Transport de deux substances de nature différente dans la même direction. ▪ Antiports : Transport de deux substances de nature différente dans des directions opposées. Les transports avec mouvement de la membrane plasmique sont classés en 3 grandes catégories : l’endocytose (spécifique et médiée par des récepteurs), la pinocytose (non spécifique), et la phagocytose (grosses particules). Endocytose spécifique : Capture spécifique de macromolécules (ligands) déclenchée par des récepteurs. La fixation du ligand à son récepteur entraine le regroupement des récepteurs dans la membrane plasmique, et dévoile une séquence dans le domaine intracytoplasmique du récepteur, reconnue par l’adaptine 2, qui fait le lien avec la clathrine. La polymérisation de la clathrine permet la formation d’un manteau de clathrine au niveau de la membrane, puis d’un puits recouvert de clathrine ou coated-pit après invagination de la membrane. Une GTPase cytosolique : la dynamine, catalyse finalement la séparation de la vésicule de la membrane : formation d’une vésicule recouverte. Pinocytose : Capture non spécifique de petites molécules dissoutes dans le milieu extracellulaire ou piégée par le glycocalyx à chaque invagination de la membrane. Phagocytose : Endocytose de grosses particules inertes ou vivantes, déclenchée par des récepteurs. Réalisée par 3 types de cellules spécialisées : les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques. 31  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju CHAPITRE N°2 : NOTIONS DE BASES MOLECULAIRES ET CELLULAIRES DE LA SIGNALISATION CELLULAIRE La signalisation cellulaire correspond à l'ensemble des mécanismes qui permettent à une cellule de recevoir (communication cellulaire), d’interpréter (transduction du signal) et de répondre (effet biologique) aux signaux émis par d'autres cellules ou par son environnement. I. LA COMMUNICATION CELLULAIRE L’organisme humain peut se décomposer en différents niveaux, la cellule étant l’unité de base de cette organisation. La cellule est à l’écoute de son environnement et peut répondre à différents signaux circulants ou provenant des cellules voisines ou de la matrice extracellulaire, grâce à la communication cellulaire. L'imperméabilité de la membrane plasmique est indispensable à l'intégrité de la cellule. Il lui faut mettre en place des mécanismes lui permettant de communiquer avec son environnement. Il faut faire passer un signal de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule et parallèlement traduire ce signal, c’est-à-dire comprendre le message puis modifier le comportement de la cellule en fonction de l'information. C’est ce qui permet la plasticité de la cellule et donc son adaptation en fonction de son environnement. La communication cellulaire est indispensable à la vie d'un organisme pluricellulaire. Elle permet la coordination des cellules et des tissus pour leurs différentes fonctions vitales et leur adaptation au milieu extérieur. Elle permet le développement et l'organisation des tissus, de contrôler leur croissance et de réguler leur fonction. Elle permet à une cellule d’influencer le comportement d’autres cellules de manière spécifique (dialogue). Elle assure un fonctionnement harmonieux pour l’organisme, de très nombreuses pathologies sont liées à des altérations des mécanismes de communication : cancer, maladies neurologiques, maladies endocriniennes, troubles du rythme cardiaque... La communication cellulaire est initiée par des signaux moléculaires. 32  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Ces signaux moléculaires (ou ligand, molécules informatives, premiers messagers) sont émis par une cellule = la cellule émettrice. La cellule émettrice synthétise, stocke et sécrète le messager qui sera reconnu par une autre cellule = la cellule réceptrice ou cellule cible. La réception du signal, se faisant le plus souvent à l’extérieur de la cellule, est suivi d'un relais à l'intérieur de la cellule par des seconds messagers qui constituent un lien entre le récepteur activé et le cytoplasme et le noyau. Ces seconds messagers vont conduire à l'amplification du signal induisant des effets moléculaires variés ainsi qu'un changement d'état de la cellule réceptrice. Ces signaux extérieurs exerceront une influence sur la survie des cellules : ils pourront induire la mort cellulaire, déclencher la prolifération des cellules ou modifier leur fonction. Une cellule est soumise à différents signaux simultanément, collectivement ceux-ci lui fournissent une représentation symbolique de son environnement et permettent à la cellule de répondre de manière appropriée aux changements (par des réponses rapides et tardives). Majoritairement, les premiers messagers agissent sans jamais avoir à pénétrer dans leurs cellules cibles (ils sont hydrophiles et ne traversent pas la membrane plasmique), à l’exception des hormones stéroïdes et thyroïdiennes et du monoxyde d'azote (NO). C'est le signal, et pas le messager, qui est transporté dans la cellule par l'intermédiaire d’un récepteur c’est la « transduction du signal ». La transduction du signal est le transfert du signal à travers la membrane et les procédés par lesquels les récepteurs engagés transmettent ces signaux à l’intérieur de la cellule. 33  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju A) Premiers messages cellulaires Les premiers messagers cellulaires sont des molécules régulatrices qui vont contrôler en particulier la survie, la prolifération et la différenciation des cellules. Appartiennent à la grande diversité de ces molécules informatives : hormones peptidiques, neurotransmetteurs, facteurs de croissance, cytokines, antigènes, dérivés peptidiques, molécules d‘adhésions... Ces molécules informatives vont pour majorité activer des récepteurs sur des cellules cibles et engendrer la réponse cellulaire grâce à la transduction du signal. Le récepteur et le mode d’activation de celui-ci dépendra de la nature du messager chimique. C’est un système de spécificité clé (premier messager) / serrure (récepteur) où : - Plusieurs clés peuvent ouvrir la même serrure - Plusieurs serrures peuvent être ouvertes par une même clé o Les premiers messagers cellulaires sont pour la plupart de molécules hydrophiles (hydrosolubles). Ces molécules circulent librement dans le sang, en revanche elles ne peuvent pas franchir la membrane plasmique et doivent se lier à des récepteurs membranaires. o Les premiers messagers cellulaires hydrophobes (liposolubles) ne circulent pas librement dans le sang (besoins de transporteurs), ils peuvent cependant franchir la membrane plasmique et se fixer sur des récepteurs intracellulaires (soit cytoplasmiques, soit nucléaires). o Les radicaux libres gazeux (monoxyde d’azote (NO) / carbone) diffusent librement à travers les membranes et qui ne se fixent pas aux récepteurs. Mode d’action des premiers messagers cellulaires : Par l’intermédiaire de molécules hydrophiles diffusibles - Exemples : insuline, neurotransmetteurs, cytokines et facteurs de croissance 34  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Les molécules hydrophiles diffusent librement dans les fluides mais ne traversent pas la membrane (car elles sont lipophobes), elles vont se lier sur des récepteurs extracellulaires (à activité kinase, RCPG, canaux…), ce qui induit la production de seconds messagers. - Exemples : monoxyde d’azote (NO), monoxyde de carbone (CO) Ces molécules diffusent librement dans les fluides mais localement (non loin de leur lieu de sécrétion) car ils ont une demi-vie courte. Ils sont capables de se diffuser à travers la membrane plasmique et agissent, sans récepteur membrane membranaire ou intracellulaire, en activant la production de seconds messagers directement. Par l’intermédiaire de molécules hydrophobes diffusibles - Exemples : Hormones à récepteur nucléaire (hormones stéroïdes et thyroïdiennes) Ces molécules ne circulent pas librement dans le sang (besoins de transporteurs). Les ligands traversent la membrane plasmique et se fixent sur des récepteurs intracellulaires (cytosolique ou nucléoplasmique) qui induisent la production de seconds messagers. 35  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Selon la distance qui les sépare de leurs cibles, les premiers messagers diffusibles adoptent une de ces 4 stratégies : - Autocrine : la cellule émettrice répond à son propre signal (expression des récepteurs), elle « s’isole des autres » - Paracrine : sécrétés à proximité de la cellule cible par les cellules voisines et très rapidement dégradés : médiateur local - Endocrine : sécrétion par une cellule endocrine dans le courant sanguin (grande dispersion), agit sur un ou plusieurs types de cellules réceptrices à grande distance. - Communication synaptique : un neurone émetteur (pré-synaptique) transmet le signal par le biais de son prolongement cytoplasmique = l’axone) à la cellule cible, en libérant un premier messager au niveau de la fente synaptique. Cette communication permet de faire passer rapidement des messagers très variés et complexes avec un même premier messager en établissant des circuits de communication entre cellule émettrice et réceptrice. La cellule émettrice cible les cellules réceptrices avec la synapse et non avec le premier messager 36  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Petites analogies des 4 stratégies de communication cellulaire : Autocrine : les autres à proximité entendent, mais ne sont pas concernés Paracrine : les autres à proximité entendent, mais ne sont pas tous concernés Endocrine : tout le monde entend même de très loin mais ne sont pas tous concernés Synaptique : seul le concerné entend, même s’il est très loin Par l’intermédiaire de premiers messagers non diffusibles - Peuvent agir par des molécules non diffusibles liées à la membrane plasmique : via les structures responsables de la reconnaissance et de l’adhérence entre les cellules : mode juxtacrine - Directement par passage de petites molécules de cytoplasme à cytoplasme : Exemple : jonctions gap : La signalisation passe par l’envoi de signaux à courte distance, sans sécrétion (pas de passage en extracellulaire). 37  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju B) Récepteurs membranaires Les récepteurs membranaires sont des glycoprotéines transmembranaires, sous forme de monomères ou dimères. La fixation du ligand peut provoquer la dimérisation (ou plus) de 2 chaînes réceptrices. La fixation du ligand (hydrosoluble) induit un changement de conformation du récepteur qui se transmet, à travers les portions transmembranaires, au niveau du domaine intracellulaire -> déclenche les fonctions biochimiques du récepteur comme : une activité enzymatique de type kinase, une ouverture d'un canal ionique, la liaison à une protéine G trimérique ou l’activation d’une protéine pré-associée au récepteur. La liaison d'un récepteur et de son ligand est de haute affinité -> reconnaissance du ligand parmi des millions de molécules de l'environnement. La liaison d'un récepteur et de son ligand est spécifique (liaison préférentielle pour un ligand). La liaison d'un récepteur et de son ligand est réversible, non covalente (ce qui permet la désactivation du récepteur, et évite une hyperstimulation de la cellule). Le plus souvent des protéines transmembranaires de type I glycosylées (N-terminal extra-membranaire). Il existe 3 grands types de récepteur membranaire Ils sont caractérisés selon les domaines fonctionnels et l’organisation dans la membrane : Des récepteurs possédant une activité enzymatique (kinase, phosphatase) : transmettent le signal grâce à l'activité enzymatique de leurs domaines intracellulaires. Ils ont un domaine transmembranaire et sont des monomères qui se dimérisent pour être actif. Des récepteurs couplés aux protéines G trimériques intracellulaires : transmettent le signal grâce à l’activation des protéines G. Ils ont 7 domaines transmembranaires et sont des monomères actifs en dimère. Des récepteurs canal ionique : Ils comportent 4 domaines transmembranaires, ils sont sous forme multimérique : trimère, tétramère ou pentamère. 38  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Les récepteurs à activité enzymatique dans leur domaine cytoplasmique Le domaine extracellulaire est hydrophile (glycosylé), il comporte le site de fixation du ligand et correspond à l’extrémité N-terminale de la protéine. Le domaine transmembranaire est hydrophobe. Le domaine fonctionnel est du côté du cytoplasme. Il porte directement ou indirectement l’activité enzymatique pour la transduction du signal et la production de seconds messagers. Il est hydrophile et correspond à l’extrémité C-terminale. Ce récepteur est actif sous forme d’homodimère (2 chaînes du même isoforme) ou d’hétérodimères (2 isoformes différents du récepteur) induit par la fixation du PM. Les récepteurs à 7 domaines transmembranaires Exemples : récepteur à l’acétylcholine (muscarinique), à l’adrénaline, récepteurs olfactifs, vision monochromatique (bâtonnet) Le domaine extra cellulaire est hydrophile et contient le site de fixation du ligand. Le récepteur contient 7 domaines transmembranaires hydrophobes. Le domaine fonctionnel se trouve en intra cellulaire et est assuré de manière indirecte par des protéines G (3 sous unités) pour la production de seconds messagers. Ce domaine est hydrophile. Les récepteurs ionotropes ou canal ionique Exemples : Récepteur à l’acétylcholine (nicotinique) Le domaine extra cellulaire contient un site de fixation du ligand sur une ou plusieurs sous unités. La partie extra cellulaire contient les extrémités Cterm et Nterm de la même protéine. La protéine a 4 domaines trans membranaires qui contient une sous- unité (hydrophobe). Le domaine intra cellulaire ne porte pas d’activité enzymatique, c’est l’ouverture/ fermeture du canal qui permet l’entrée d’ions qui induit la production de SM. 39  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju II. LA TRANSDUCTION DU SIGNAL La transduction se fait par les domaines IC du récepteur. Ces domaines IC fonctionnels diffèrent en fonction du type de récepteur. On distingue : - Des récepteurs possédant une activité enzymatique (kinase, phosphatase) > transmettent le signal grâce à l'activité enzymatique de leurs domaines intra-cellulaires - Des récepteurs pouvant s’associer aux protéines G trimériques intracellulaires > transmettent le signal grâce à l’activation des protéines G - Des récepteurs associés à des kinases cytoplasmiques > transmettent le signal grâce à l’activation de la kinase associée Les récepteurs à activité enzymatique Les récepteurs à activité enzymatique dans leur domaine cytoplasmique = activité intrinsèque Soit une Kinase (K) : phosphoryle des protéines intracellulaires > cibles de la signalisation Les récepteurs à activité enzymatique - Tyrosine kinase phosphoryle des protéines cibles sur des résidus tyrosines. Comme les récepteurs des facteurs de croissance (EGF, Insuline IGF, NGF, FGF, PGDF) - Sérine/thréonine kinase phosphoryle des protéines cibles sur des résidus sérines ou thréonines. Cas des récepteurs du TGF bêta Soit une Phosphatase (P) : déphosphoryle des protéines intracellulaires cibles de la signalisation = enlève des groupements phosphates sur des résidus tyrosines de protéines intracellulaires cibles de la signalisation Ex : CD45 des cellules hématopoïétiques 40  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Les récepteurs sans activité enzymatique dans leur domaine cytoplasmique Récepteurs multimériques ou oligomériques : Récepteurs, pré-associés à des tyrosines kinases cytoplasmiques pour engendrer la transduction du signal. Ex : récepteurs de l’érythropoïétine, des interleukines, des interférons Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) Les récepteurs sans activité enzymatique dans leur domaine cytoplasmique Ex : récepteur bêta adrénergique, récepteur muscarinique à l’acétylcholine Les protéines G constituent un trimère formé de 3 sous-unités Galpha, Gbêta et Ggamma. Galpha est une GTPase associée au GDP lorsque le RCPG est sous forme inactivé. L’association du ligand au RCPG provoque l’échange du GDP par du GTP sur la sous unité alpha et la dissociation du dimère bêta et gamma. Les récepteurs canaux / ionotropes L’association du ligand au récepteur ionotrope change sa conformation permettant son ouverture (ou fermeture) et l’entrée (ou sortie) d’ions pour transduire le signal dans cellules Ex : récepteur nicotinique à l’acétylcholine, récepteur GABA A (jonction neuromusculaire) 41  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju La transduction et l’amplification du signal Comment le signal extracellulaire est converti en un signal intracellulaire ? Débute par l’activation ou le recrutement d’un ou plusieurs seconds messagers. Le second messager est un corps chimique produit, activé ou recruté dans la cellule cible après activation de son récepteur et qui transmet le signal à l’intérieur de cette cellule. Ces seconds messagers sont des molécules de la signalisation (protéines ou lipides). La transduction du signal est donc la conversion d'un signal extracellulaire en un signal intracellulaire à l'aide de seconds messagers. Ces seconds messagers activent à leur tour d'autres molécules de la signalisation : c’est la cascade d'activation. L’ensemble de ces molécules participe à l'amplification du signal, un composant en activant dix, ces dix en activant cent… provoquant des changements pour ajuster l'activité de la cellule aux besoins de l'organisme entier. La réponse cellulaire peut être : o Immédiate : régulation des voies métaboliques et modifications du cytosquelette (quelques minutes à quelques heures). o Lente : régulation de l'expression des gènes (48h à 72h). La transduction du signal repose majoritairement sur des interactions protéiques et provoque des changements structuraux des protéines ce qui conduit à : o Des changements d’affinités entre partenaires protéiques. o Des mécanismes de phosphorylation ou déphosphorylation (protéines kinases/phosphatases). Ces interactions protéiques ne se font pas au hasard dans le cytoplasme et sont très spécifiques. Importance de domaines protéiques : séquences peptidiques servant de site de reconnaissance. 42  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Exemple : Récepteurs à 7 domaines transmembranaires : L’association du ligand au RCPG provoque l’échange du GDP par du GTP sur la sous unité α et la dissociation du dimère ß et γ. Activation des productions de seconds messagers : -Solubles : AMPc, Ca2+, IP3 -Membranaires : Diacylglycérol, PIP3 Exemple : Récepteur à activité tyrosine kinase : Le domaine intracellulaire correspond à la partie C-ter de la protéine. Le récepteur à activité tyrosine kinase possède un ou deux domaines à activité tyrosine kinase (K) et plusieurs tyrosines. Soit les récepteurs existent sous forme de monomères : dimérisation grâce au ligand : Le ligand permet la dimérisation puis le changement de conformation des chaînes réceptrices = activation du récepteur et donc activation des activités kinases. Concerne la majorité des récepteurs au facteur de croissance. Soit les récepteurs existent déjà sous forme de dimères : Le ligand permet le changement de conformation des chaînes réceptrices : activation du récepteur avec activation des activités kinases (exemple : le récepteur de l’insuline). Les kinases activées vont phosphoryler les tyrosines (transphosphorylation) du récepteur adjacent. Les tyrosines phosphorylées (tyrP) vont alors servir de site de fixation pour des protéines cytoplasmiques de la signalisation. Pas de second messager à proprement parler mais des “éléments d'ancrage” sur les chaînes réceptrices activées permettant la cascade de signalisation. 43  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Importance des mécanismes de phosphorylation lors de la signalisation cellulaire : o La phosphorylation permet de modifier l'activité d’une protéine mais aussi sa fonction et ses interactions à d’autres partenaires o L'ajout d'un ou plusieurs groupement(s) phosphate(s) peut changer la conformation de la protéine et la rendre plus accessible (ou moins accessible) à une autre protéine. o La phosphorylation peut créer un nouveau site d'interaction ou à l'inverse, empêcher certaines interactions. Elles n’ont pas toutes les mêmes fonctions. Démasquage des séquences SLN et changement de localisation La signalisation cellulaire induit le plus souvent l’activation de facteurs de transcription Les facteurs de transcription déjà présents dans le cytoplasme sont activés par le démasquage de la séquence SLN indispensable pour l’entrée dans le noyau 44  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Exemple 1 : la protéine A est un facteur de transcription activé par la cascade de signalisation cellulaire Exemple 2 : la protéine A est un facteur de transcription activé par la cascade de signalisation cellulaire Recrutement spécifique de partenaires par l’activité tyrosine kinase Un des événements clé de la signalisation cellulaire est le recrutement de molécules autour des récepteurs liés à leurs ligands (activés). Ces molécules (majoritairement des protéines > protéines de la signalisation) assurent la conduction du signal vers l'intérieur de la cellule. Le recrutement des protéines se fait de manière spécifique : o Par reconnaissance des tyrosines phosphorylées sur le récepteur activé. o Grâce à des petites séquences d’acides aminés que l’on retrouve dans les protéines de la signalisation (exemple : séquences SH2 (src-homology 2domain). 45  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Reconnaissance des tyrosines phosphorylées par les séquences d’acides aminés SH2 : L’interaction spécifique par le domaine SH2 des protéines 46  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Une cellule est soumise à différents signaux simultanément et collectivement, ceux-ci fournissent une représentation symbolique de son environnement et permettent à la cellule de répondre de manière appropriée aux changements (par des réponses rapides et tardives). La signalisation engendre des voies multiples interconnectées les unes aux autres. Rôle des facteurs de croissance dans la prolifération cellulaire : La transduction du signal et cancer : L’altération des mécanismes impliqués dans les processus de communication cellulaire provoque des pathologies et en particulier des cancers. Exemple des cellules cancéreuses : Elles sont caractérisées par leur capacité à ne plus communiquer avec leur environnement, d’échapper aux mécanismes de contrôle de la prolifération cellulaire et de perdre leur capacité d’adhérence aux autres cellules et à la matrice extracellulaire. Échappement aux mécanismes de contrôle de la prolifération cellulaire : Exemple : Récepteurs à activité kinase : 47  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Prolifération d’une cellule sans signal de prolifération Echappement aux mécanismes de contrôle de prolifération cellulaire Rétrocontrôle de la transduction du signal : Toutes les voies de signalisation ont leur rétrocontrôle = retour à l’état initial qui permet à la cellule de maintenir sa sensibilité aux signaux de son environnement. Un manque de rétrocontrôle rend la cellule incapable de répondre aux besoins de l'organisme. Ce rétrocontrôle se situe à différents niveaux : o Des récepteurs peuvent être enlevés de la membrane par endocytose, induite par les protéines de la signalisation activées par le récepteur. o Des protéines de signalisation peuvent être désactivés par déphosphorylation par une phosphatase, elle- même activée par le récepteur. o Hydrolyse de la GTP par les GAP (GTPase activating proteins) récepteurs associés aux protéines G. Un défaut dans le rétrocontrôle des voies de signalisation peut participer au développement tumoral. III. CONCLUSION Une cellule est soumise à différents signaux simultanément, reflétant une représentation symbolique de son environnement. 48  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Récapitulatif POINTS IMPORTANTS La signalisation cellulaire correspond à l'ensemble des mécanismes permettant à une cellule de recevoir, d’interpréter et de répondre aux signaux émis par d'autres cellules ou par son environnement. Elle est indispensable à la vie d'un organisme pluricellulaire car elle permet la coordination des cellules et des tissus dans leurs différentes fonctions vitales et leurs adaptations au milieu extérieur. La communication cellulaire est initiée par des signaux moléculaires : les premiers messagers cellulaires, sécrétés par une cellule émettrice et reconnu par la cellule réceptrice ou cellule cible au niveau de récepteurs transmembranaires (sur la cellule cible). Mode d’action des premiers messagers cellulaires : ▪ Par l’intermédiaire de molécules hydrophiles diffusibles : sécrétion (de manière autocrine, paracrine ou endocrine) et transmission neuronale. ▪ Par des molécules non diffusibles liées à la membrane plasmique (ex : molécules d’adhérence). ▪ Directement par passage de petites molécules de cytoplasme à cytoplasme (ex : jonctions gap). ▪ Par l’intermédiaire de molécules hydrophobes (agissant sur des récepteurs intracellulaires). Les récepteurs transmembranaires (activés par leurs ligands) permettent la transduction du signal (= transmission du signal à l’intérieur de la cellule) par le recrutement de seconds messagers intracellulaires. Ces molécules (majoritairement des protéines) assurent la conduction du signal vers l'intérieur de la cellule. Différents types de récepteurs membranaires : ▪ Récepteurs possédant une activité enzymatique (kinase, phosphatase) ▪ Récepteurs pouvant s’associer aux protéines G trimériques intracellulaires ▪ Récepteurs associés à des kinases cytoplasmiques La transduction du signal repose majoritairement sur des interactions protéiques, des changements structuraux des protéines conduisant à des changements d’affinités entre partenaires protéiques, des mécanismes de phosphorylation ou déphosphorylation (protéines kinases/phosphatases). 49  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Ces seconds messagers activent à leur tour d'autres molécules de la signalisation : c’est la cascade d'activation. L’ensemble de ces molécules participe à l'amplification du signal, provoquant des changements pour ajuster l'activité de la cellule aux besoins de l'organisme entier. Finalement : Une cellule est soumise à différents signaux simultanément et collectivement, ceux-ci fournissent une représentation symbolique de son environnement et permettent à la cellule de répondre de manière appropriée aux changements (par des réponses rapides et tardives). L’altération des mécanismes impliqués dans les processus de communication cellulaire provoque des pathologies et en particulier des cancers. Bien connaître le mécanisme de transduction du signal induit par les récepteurs à activité tyrosine kinase (tel que les récepteurs des facteurs de croissance et le récepteur à l’insuline). 50  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Entrainements Exercice 1 : Transport au travers des membranes biologiques QCM 1 – CONCERNANT LES DIFFERENTS TYPES DE TRANSPORT PASSIF, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) La diffusion simple est un mécanisme lent et sélectif. B) La diffusion facilitée concerne les molécules de grosse taille et les molécules hydrophiles. C) La diffusion facilitée est un mécanisme rapide mais saturable. D) Les aquaporines contribuent à maintenir la pression osmotique. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte. QCM 2 – CONCERNANT LES DIFFERENTS TYPES DE TRANSPORT PASSIF, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) Le transporteur GLUT1 permet la diffusion facilitée du glucose par un mécanisme d’ouverture/fermeture. B) Le récepteur canal de l’acétylcholine permet l’entrée de sodium dans la cellule post-synaptique (neurone ou cellule musculaire). C) Les aquaporines sont des homotétramères constituant un canal unique pour les molécules d’eau. D) Les canaux ioniques permettent le passage des ions dans les 2 sens en fonction du gradient de concentration. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte. QCM 3 – CONCERNANT LES DIFFERENTS TYPES DE TRANSPORT ACTIF, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) La pompe Na+/K+ ATPase permet le maintien des concentrations cytosoliques faibles en potassium et élevées en sodium. B) Les protéines MDR sont fortement exprimées dans les cellules cancéreuses. C) Le CFTR utilise l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP pour permettre l’entrée des ions chlorures dans la cellule. D) L’absorption du glucose par les entérocytes fait intervenir le co-transporteur SCLT1 au niveau du pôle apical. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte. QCM 4 – CONCERNANT L’ENDOCYTOSE SPECIFIQUE, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) L’adaptine 4 fait le lien avec la clathrine. B) La séparation de la vésicule de la membrane fait appel à une ATPase cytosolique. C) Les récepteurs au LDL reconnaissent l’apoprotéine B et permettent l’endocytose du cholestérol. D) Des récepteurs permettent l’endocytose spécifique de l’apotransferrine. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte. QCM 5 – CONCERNANT LES DIFFERENTS TYPES D’ENDOCYTOSE, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) L’endocytose spécifique est un mécanisme actif (nécessitant de l’énergie). B) La pinocytose passe par l’activation de récepteurs. C) L’opsonisation d’une bactérie facilite sa phagocytose par les macrophages. D) L’endocytose et l’exocytose participent au renouvellement membranaire. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte. 51  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Exercice 2 : Transport au travers des membranes biologiques Reliez les différents types de transport à leur catégorie : Diffusion facilitée Transport couplé à une ATPase Transport passif Osmose Transport actif Diffusion simple Nécessite l’intervention de Transport couplé à la dissolution protéines membranaires d’un gradient Reliez les différentes protéines avec le type de transport dans lequel elles sont impliquées : Transporteurs ABC Connexines Osmose Perméases transporteuses Diffusion simple Aquaporine Diffusion facilitée Transporteur type symport Pompes cationiques Transport couplé à une ATPase Canaux ioniques Transport couplé à la dissolution ATPase F0-F1 d’un gradient Transporteur type antiport Exercice 3 : Signalisation cellulaire Complétez le texte avec les mots correspondants La communication cellulaire est initiée par ……………………………………… , sécrétés par la cellule ………… et reconnu par la cellule ………… au niveau de récepteurs transmembranaires. Les récepteurs transmembranaires (activés par leurs ligands) vont permettre la ………………………………. ………………. par le recrutement de ……………………………………. intracellulaires. Ces seconds messagers activent à leur tour d'autres molécules de la signalisation : c’est la ………………… ……………..., provoquant des changements pour ajuster l'activité de la cellule aux besoins de l'organisme entier. 52  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Exercice 4 : Signalisation cellulaire QCM 1 – CONCERNANT LES PREMIERS MESSAGERS CELLULAIRES, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) Les premiers messagers cellulaires sont pour la plupart des molécules liposolubles. B) Les premiers messagers cellulaires doivent pénétrer dans la cellule cible pour transmettre le message en intracellulaire. C) Les hormones stéroïdes et thyroïdiennes se lient à des récepteurs intracellulaires. D) Les molécules d’adhérences transmettent le signal sur un mode juxtacrine. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte. QCM 2 – CONCERNANT LES RECEPTEURS IMPLIQUES DANS LA TRANSDUCTION DU SIGNAL, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) La liaison d’un récepteur et de son ligand est covalente. B) Les récepteurs à activité tyrosine kinase déphosphorylent des protéines cibles sur des résidus tyrosines. C) Les récepteurs des facteurs de croissance sont des récepteurs à activité sérine/thréonine kinase. D) Les récepteurs à 7 domaines transmembranaires sont associés à une kinase cytoplasmique. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte. QCM 3 – CONCERNANT LE RECEPTEUR A ACTIVITE TYROSINE KINASE, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) Après activation, les récepteurs à activité tyrosine kinase s’autophosphorylent sur des résidus tyrosine. B) Les séquences SH2 (src-homology 2domain) sont des séquences d’environ 100 acides aminés reconnaissant spécifiquement une tyrosine phosphorylée. C) L’autophosphorylation des récepteurs à activité tyrosine kinase créé des points d’ancrage aux protéines à domaine SH2 (src-homology 2domain). D) Après activation, le récepteur à activité tyrosine kinase active une seule protéine. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte. 53  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Entrainements Exercice 1 : Transport au travers des membranes biologiques QCM 1 – CONCERNANT LES DIFFERENTS TYPES DE TRANSPORT PASSIF, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) FAUX : La diffusion simple est un mécanisme non sélectif. B) VRAI : La bicouche lipidique est imperméable aux molécules de poids moléculaire supérieur à 1kDa et aux moléculaires non liposolubles (moléculaires polaires). C) VRAI : La diffusion facilitée augmente la rapidité et la sélectivité du transport par rapport à la diffusion simple, en revanche il s’agit d’un mécanisme saturable. D) VRAI : Le transport de l’eau à travers la membrane plasmique s’effectue soit par osmose (diffusion simple de l’eau), soit par les aquaporines (diffusion facilitée de l’eau), à chaque fois de manière à équilibrer l’osmolarité entre les deux milieux. E) FAUX : Les propositions B, C et D sont exactes. QCM 2 – CONCERNANT LES DIFFERENTS TYPES DE TRANSPORT PASSIF, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) FAUX : Le transporteur GLUT1 est une perméase ! Il agit donc par changement de conformation. Le mécanisme d’ouverture fermeture concerne les protéines canal ou canaux transmembranaires. B) VRAI : Ce mécanisme permet la propagation de l’influx nerveux, l’entrée de Na+ dans la cellule induit la dépolarisation de la membrane. C) FAUX : Chacune des 4 sous-unité agit comme un canal indépendant. D) FAUX : En fonction du gradient électrochimique (combinaison de la force induite par le gradient de concentration et par le potentiel de membrane). E) FAUX : La proposition B est exacte. QCM 3 – CONCERNANT LES DIFFERENTS TYPES DE TRANSPORT ACTIF, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) FAUX : Concentrations cytosoliques faibles en sodium et élevées en potassium ! Cette activité (maintien du gradient) requiert une grande partie de l’énergie cellulaire. B) VRAI : La surexpression de protéines MDR1 dans les cellules cancéreuses est impliquée dans la chimiorésistance tumorale. C) FAUX : Le CFTR est un transporteur ABC ! Les transporteurs ABC participent uniquement au relargage des molécules chez les eucaryotes (pompes d’efflux). Le CFTR permet la sortie des ions chlorures. D) VRAI : Il s’agit d’un transport actif, couplé à la dissolution d’un gradient de Na+ (maintenu activement par la pompe Na+/K+ ATPase). Au niveau du pôle basal, le glucose rejoint la microcirculation par diffusion facilitée grâce au transporteur GLT2. E) FAUX : Les propositions B, C et D sont exactes. QCM 4 – CONCERNANT L’ENDOCYTOSE SPECIFIQUE, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) FAUX : Il s’agit de l’adaptine 2 : elle reconnait une séquence dans le domaine intra-cytoplasmique du récepteur (activé par le ligand) et permet la polymérisation de la clathrine. B) FAUX : Une GTPase cytosolique : la dynamine. C) VRAI D) FAUX : L’endocytose de la ferrotransferrine ! E) FAUX : La proposition C est exacte. 54  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju QCM 5 – CONCERNANT LES DIFFERENTS TYPES D’ENDOCYTOSE, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) VRAI B) FAUX : La pinocytose concerne les molécules dissoutes dans le milieu extracellulaire ou piégée par le glycocalyx, capturées non spécifiquement lors de chaque invagination de la membrane. C) VRAI : Les anticorps forment un manteau autour des microorganismes (= opsonisation), la liaison du fragment Fc des anticorps sur son récepteur (membrane plasmique des macrophages) induit la formation de pseudopodes et conduit l’endocytose du microorganisme par recouvrement. D) VRAI : L’endocytose est une perte de matériel membranaire tandis que l’exocytose est un apport de matériel membranaire : les deux mécanismes se compensent et participent au renouvellement membranaire. E) FAUX : Les propositions A, C et D sont exactes. Exercice 2 : Transport au travers des membranes biologiques Reliez les différents types de transport à leur catégorie : Diffusion facilitée Transport couplé à une ATPase Transport passif Osmose Transport actif Diffusion simple Nécessite l’intervention de protéines membranaires Transport couplé à la dissolution d’un gradient Reliez les différentes protéines avec le type de transport dans lequel elles sont impliquées : Transporteurs ABC Connexines Osmose Perméases transporteuses Diffusion simple Aquaporine Diffusion facilitée Transporteur type symport Pompes cationiques Transport couplé à une ATPase Canaux ioniques Transport couplé à la dissolution ATPase F0-F1 d’un gradient Transporteur type antiport 55  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Exercice 3 : Signalisation cellulaire Complétez le texte avec les mots correspondants La communication cellulaire est initiée par les premiers messagers cellulaires, sécrétés par la cellule émettrice et reconnu par la cellule cible au niveau de récepteurs transmembranaires. Les récepteurs transmembranaires (activés par leurs ligands) vont permettre la transduction du signal par le recrutement de seconds messagers intracellulaires. Ces seconds messagers activent à leur tour d'autres molécules de la signalisation : c’est la cascade d’activation, provoquant des changements pour ajuster l'activité de la cellule aux besoins de l'organisme entier. Exercice 4 : Signalisation cellulaire QCM 1 – CONCERNANT LES PREMIERS MESSAGERS CELLULAIRES, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) FAUX : Les premiers messagers cellulaires sont pour la plupart des molécules hydrophiles. B) FAUX : A l’exception des hormones stéroïdes et thyroïdiennes et du monoxyde d’azote, les premiers messagers cellulaires agissent sans jamais avoir à pénétrer dans leurs cellules cibles. C) VRAI : Le complexe hormone-récepteur se fixe au niveau du promoteur pour réguler l’expression des gènes. D) VRAI : Entre deux cellules adjacentes. E) FAUX : Les propositions C et D sont exactes. QCM 2 – CONCERNANT LES RECEPTEURS IMPLIQUES DANS LA TRANSDUCTION DU SIGNAL, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) FAUX : La liaison est non-covalente et donc réversible (permet la désactivation du récepteur et évite une hyperstimulation de la cellule). B) FAUX : Les kinases phosphorylent ! C) FAUX : Les récepteurs des hormones de croissance sont des récepteurs à activité tyrosine kinase. D) FAUX : Les récepteurs à 7 domaines transmembranaires sont associés à une protéine G trimérique. E) VRAI : Aucune proposition n’est exacte. QCM 3 – CONCERNANT LE RECEPTEUR A ACTIVITE TYRSOINE KINASE, QUELLE(S) PROPOSITION(S) EST (SONT) EXACTE(S) ? A) FAUX : Les récepteurs à activité tyrosine kinase agissent sous forme de dimères (soit préexistant, soit dimérisation par liaison avec le ligand) : chacun phosphoryle les résidus tyrosine du récepteur adjacent (dans le domaine intracytoplasmique)  transphosphorylation des récepteurs. B) VRAI C) FAUX : Voir réponse A. D) FAUX : Le récepteur active de nombreuses protéines, lesquelles en activent de nombreuses autres et etc. : c’est la cascade d’activation ! E) FAUX : La proposition B est exacte. 56  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju CHAPITRE N°3 : LA DIVISION CELLULAIRE (OU CYCLE CELLULAIRE) I. INTRODUCTION La division cellulaire (ou cycle cellulaire) est le processus par lequel les cellules se multiplient : par division cellulaire, une cellule va donner naissance à deux cellules identiques, avec un phénomène de duplication du patrimoine génétique et du contenu cellulaire. Il existe 2 types de divisions : la mitose (la majorité des cellules : les cellules somatiques) et la méiose (pour les gamètes). La division est un processus essentiel pour le développement embryonnaire et la vie d’un organisme. Elle permet le renouvellement des cellules mortes (par apoptose) ou sénescentes (vieillissantes) et maintiennent les tissus en l’état (homéostasie). C’est un mécanisme très complexe et régulé par un grand nombre de protéines (facteurs mitogéniques) intervenant de manière transitoire, selon un cycle mais dans un ordre précis. Un default de régulation peut entrainer une division cellulaire incontrôlée (cancer) ou défectueuse (atrophie, dystrophie, vieillissement). La compréhension du cycle cellulaire permet le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le cycle cellulaire est le temps entre deux divisions. Cette durée est variable selon le type cellulaire : 8 min pour l’embryon et 1 an pour les cellules hépatiques adultes ! C’est un processus divisé en plusieurs phases. La division cellulaire est un mécanisme dynamique composée de la succession de nombreux cycles indépendants conduisant à des modifications au niveau des chromosomes, du cytosquelette, des centrosomes. Tout doit être coordonné pour donner finalement deux cellules identiques. Pendant l’interphase, qui correspond à 80-90% du cycle, on a une réplication de l’ADN, le début de la mise en place du fuseau mitotique et le début de la condensation des chromosomes. La phase M correspond à la mitose et à la cytodiérèse. II. LES DIFFERENTES PHASES DU CYCLE CELLULAIRE L’interphase est divisée en trois phases : G1, S et G2 dans cet ordre bien précis (G pour Gap). Pendant la phase G1, la cellule croît en taille, fabrique des protéines cytoplasmiques (polymérases) et duplique ses organites qui seront ensuite réparties de manière équitable entre les deux cellules filles. Elle permet la préparation de la cellule à la phase S. Cette phase a lieu sous l’influence de facteurs de croissance dits mitogènes. À un certain moment, appelé point de restriction ou point Start, la cellule s’engage définitivement dans le cycle cellulaire et va forcément subir toutes les étapes de la division cellulaire, c’est un point de non- retour. Durant la phase S, il y a synthèse d’ADN (duplication des chromosomes), duplication du centrosome (donc préparation à la mise en place du fuseau mitotique). + production des histones nécessaires pour la confection des nouveaux brins d’ADN 57  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju La phase G2 est une phase de contrôle de la bonne transcription du matériel génétique. Cette phase est également à l’image de G1 une phase de production de protéines importantes pour le bon déroulement de la mitose et de duplication des organites. -> Préparation de la cellule pour la mitose Si pendant cette interphase une erreur est détectée, la cellule va tenter de la réparer, mais si elle en est incapable elle entrera en apoptose, le but étant d’empêcher la diffusion de variations potentiellement pathogènes, ou en tout cas une accumulation de différences du génome entre les deux cellules filles. III. L’INTERPHASE Durant l’interphase survient deux événements préparatoires et nécessaires à la mitose : La duplication du centrosome (on parle de cycle centrosomique) qui assurera la formation des deux pôles du fuseau mitotique et permettra que chaque cellule fille ait son centrosome. La migration à chaque pôle des deux asters (centrosome + microtubules en étoile) ainsi obtenus définira le plan de division cytoplasmique de la cellule mère. La réplication et la condensation de l’ADN en phase S (on parle de cycle chromosomique). Ces deux étapes sont nécessaires à la division, le but étant que chaque cellule fille ait le même contenu en ADN et que ce dernier ne se « casse » pas pendant toutes les phases de la mitose. A) Le cycle centrosomique – Mise en place du fuseau mitotique La réorganisation des microtubules est une phase importante de la division cellulaire. Le centrosome est le centre d’organisation des microtubules (MTOC) assurant leur nucléation. Un centriole est formé de 9 triplets de microtubules. Les 2 centrioles sont orientés perpendiculairement l’un à l’autre : c’est le centrosome. Il permet la mise en place du fuseau mitotique. 58  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Le centrosome est constitué de deux centrioles perpendiculaires, disposés dans une matrice de protéines appelées la MAP. Ils vont subir des modifications : En fin de phase G1 on assiste à un éloignement des centrioles en périphérie du noyau. En phase S, c’est la duplication de chaque centriole. La croissance de chaque centriole issu de la duplication est achevée en fin de G2, les centrioles sont dupliqués mais les 2 centrosomes ne sont pas individualisés et ne se séparent qu'à la mitose. En début de phase M, les 2 centrosomes se séparent (chacun sa MAP) et forment les asters. Chaque aster va migrer aux pôles du noyau et va émettre des microtubules polaires vers le centre de la cellule (c’est le fuseau mitotique) et des microtubules astraux orientés vers la membrane. Ils vont capturer les chromosomes après fragmentation de la membrane nucléaire. Chaque centrosome devient alors un pôle du fuseau mitotique pour qu’au final chaque cellule fille possède un centrosome. B) Le cycle chromosomique Durant l’interphase on assiste à la duplication de l’ADN en phase S et à la condensation des chromosomes (qui pour rappel est maximale lors de la métaphase durant la mitose). Au début de la mitose, chaque chromosome est donc bien dupliqué et les chromatides restent associées par leur centromère grâce à une structure protéique : la cohésine. 59  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju La cohésine est une structure protéique formée d’anneaux qui vont entourer les fibres de chromatine et assurer la cohésion entre les deux chromatides. Attention, le complexe de cohésine est distribué tout le long du chromosome dupliqué, mais il apparait beaucoup plus dense au niveau du centromère. Il permet la cohésion entre les chromatides sœurs pendant la phase S et s’oppose aux forces des microtubules pendant la phase G2 et M après disparition de la membrane nucléaire. La nucléation des microtubules correspond au repliement des protofilaments afin de former le microtubule. Finalement le microtubule est composé de 13 protofilaments qui se sont assemblés lors de cette étape. La matrice MAP désigne un ensemble de molécules nommées MAP qui sont des protéines stabilisatrices des microtubules (elles vont notamment les relier et les orienter) Attention à bien différencier les termes centrosome (organisation de 2 centrioles perpendiculaires dans une matrice complexe de molécules appelées MAP), centriole et centromère (partie centrale reliant deux chromatides). Le nucléole contient les différentes régions de l’ADN codant pour les ARN ribosomiaux. Cet ADN est le dernier à se condenser. Les composants fibrillaires et granulaires se dispersent graduellement dans le nucléoplasme et le nucléole va finir par disparaitre. C’est à partir de ce moment-là que la production d’ARN ribosomiaux, et donc de ribosomes, s’interrompt totalement. En revanche la cellule a déjà un stock de ribosomes pour fabriquer des protéines. On rappelle que le nucléole n’a pas de membrane. 60  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Analyse de la division cellulaire par cytométrie de flux Les principales applications de ces analyses concernent d’une part la pharmacologie, par l’étude de l’effet de drogues ou de médicaments sur le cycle cellulaire, et d’une autre part la cancérologie dans le but d’estimer la vitesse de prolifération et le contenu en ADN des cellules tumorales. On peut étudier la quantité en ADN dans les cellules. Pour cela on doit perméabiliser la membrane cellulaire afin de permettre à l’iodure de propidium (molécule hydrophile) de pénétrer dans la cellule. Le Iodure de Propidium est un fluorochrome émettant à 488 nm, dans le rouge après excitation par un rayon laser. Ce composé va se fixer spécifiquement sur l’ADN cellulaire, ainsi la quantité de fluorescence émise sera proportionnelle à la quantité d’ADN dans la cellule. Le signal reçu est enregistré et révèle le nombre de cellules et fonction de la quantité d’ADN. On voit bien ici que c’est en phase G2 que la quantité d’ADN est la plus importante, et que c’est bien en phase S qu’à lieu la transition entre la cellule diploïde et tétraploïde. Cette technique permet de démontrer que la durée du cycle cellulaire est très variable, dépendant majoritairement de la phase G1, qui est la plus longue. Si on observe une culture de cellules asynchrones, c’est-à- dire que le cycle de chacune se déclenche indépendamment des autres, le nombre de cellules dans une phase sera proportionnel à la longueur de cette phase. En bref, plus une phase est longue, plus le nombre de cellules à ce stade sera important. 61  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Sur l’image précédente, on voit que la plupart des cellules témoins sont en phase G1, tandis que la plupart des cellules tumorales sont en phase G2. Ces graphiques attestent donc de la modification de fonctionnement du cycle des cellules tumorales, dont la phase G1 est grandement raccourcie (les phases S et G2 sont identiques). IV. LA PHASE M OU MITOSE La mitose est un phénomène continu, mais divisé en plusieurs phases chacune comprenant des événements caractéristiques. On aura la division du noyau puis la division du cytoplasme (cytodiérèse). A) La prophase Lors de la prophase surviennent deux évènements nécessaires à l’engagement de la division. Le premier est la séparation des deux asters. En effet, les microtubules s’étendent au début dans toutes les directions (c’est à ce moment qu’on parle d’aster) puis certains issus de centrosomes opposés interagissent entre eux via des prolongements : ce sont les microtubules polaires. Cette interaction marque le début de la formation du fuseau mitotique. Le second évènement est la disparition du nucléole : la cellule ne synthétise plus de ribosomes car les chromosomes sont condensés, la machinerie cellulaire ne peut plus y accéder. B) La pré-métaphase (prométaphase) Cette phase débute par la désorganisation de l’enveloppe nucléaire, qui se morcelle en petites vésicules. Cette dissolution de la membrane nucléaire va permettre l’association des chromatides au fuseau mitotique, au niveau de leurs centromères, là donc où la concentration en cohésine est la plus importante. Cette désorganisation de la membrane nucléaire survient grâce à une dépolymérisation de la lamina, structure tapissant la face interne de l’enveloppe nucléaire. En effet, la phosphorylation des lamine au niveau des têtes globulaires par la kinase cdk1 fait dépolymériser la lamina. La désorganisation de la membrane débute par une dissociation de certains pores nucléaires, ce qui induit par la suite la formation de vésicules avec ces mêmes morceaux de membrane. Celles-ci sont maintenues entre elles par des dimères de lamine phosphorylés persistants dans le cytoplasme. 62  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju Il survient ensuite une association entre les chromatides et le fuseau mitotique. Cela se fait au niveau des centromères une fois que la membrane du noyau a disparue, par un complexe protéique qu'on appelle le kinétochore, s’associant notamment à la cohésine et d’autres protéines. Ce complexe s’organise au niveau de séquences d’ADN spécifiques du centromère. On en retrouve un par chromatide au niveau du centromère. Cette formation assure le lien entre les chromosomes et les microtubules polaires, qui s’associent perpendiculairement. C) La métaphase On va avoir un allongement des microtubules et un alignement des chromosomes dupliqués à mi-chemin du fuseau mitotique appelé plaque métaphasique (ou plaque équatoriale). Les chromosomes sont soumis à des forces de tractions continues de part et d’autre notamment par les microtubules. La résistance des paires de chromatides à cet étirement est assurée par la cohésine qui est encore intact en métaphase. 63  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju D) L’anaphase Les centromères vont se séparer durant cette phase et vont ainsi migrer deux jeux identiques de chromosomes aux deux extrémités du fuseau. Les deux chromatides se séparent d’une part via la dégradation de la cohésine par une enzyme et d’autre part via les tensions exercées par les microtubules car l’action de l’enzyme diminue la résistance du complexe cohésine aux contraintes subies. Les deux lots de chromatides vont donc pouvoir chacun migrer à un pôle opposé de la cellule. E) La télophase A ce stade survient la reformation de l’enveloppe nucléaire, grâce à l’intervention de phosphatases qui déphosphorylent les lamines. Cette déphosphorylation assure en effet le réassemblage des vésicules via la polymérisation des lamines et la reconstitution des pores. Une fois l’enveloppe nucléaire reformée, les chromosomes peuvent se décondenser. On observe donc la réapparition du nucléole, permettant à nouveau la transcription des ARN ribosomiaux. Ces derniers assureront une production de protéines pour la nouvelle cellule fille, bien que celle-ci en ait une réserve issue de la cellule mère. 64  Pr. Letournel - Pr. UE8 : Biologie cellulaire Mabilleau – Pr Gouju F) La cytodiérèse Cette étape correspond à la rupture de la membrane plasmique. Elle débute au milieu de la télophase par le creusement d’un sillon de clivage perpendiculaire au grand axe du fuseau de la cellule parentale. Ceci est fait par l’anneau contractile qui comprend de l’actine et de la myosine attachées à des protéines situées à la face cytoplasmique de la membrane. À la fin, on va avoir une rupture de la membrane aboutissant à la formation des deux cellules filles identiques. Frise chronologique résumant les étapes de la division cellulaire : Attention à ne pas confondre lamines et laminines qui sont des molécules d’ancrage à la membrane basale des cellules épithéliales V. POINTS DE CONTROLE DU CYCLE CELLULAIRE La division cellulaire est un processus très important, des systèmes de contrôle doivent donc absolument assurer la surveillance de chacune des étapes. Il est hors de question que deux cellules filles issues d’une même cellule mère soient génétiquement différentes. L’entrée de la cellule dans le cycle cellulaire vient d’un message extérieur comme un facteur de croissance ou mitogène. La cellule entre en G1 et accumule du matériel au fur et à mesure, passe le point de restriction à partir duquel il lui est impossible d’opérer un demi-tour : à partir de ce point, la phase S se poursuit, et la cellule n’est plus sensible aux agents mitogènes. 65