Tema 8. Sistema Inmune Innato PDF

Tema 8 Sistema Inmune Innato Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología Inmunidad Innata vs Inmunidad Específica + celulas cancerosos RRPs B...

Tema 8 Sistema Inmune Innato Bioquímica e Inmunología Dr. José A. Pellicer Balsalobre Grado en Odontología Inmunidad Innata vs Inmunidad Específica + celulas cancerosos RRPs B T RRPs soluble PROTEINA ByT 2 Sistema inmune innato Epitelios Componentes ❑ Proporcionan una barrera física que dificulta la entrada de microbios. 1er nivel: Barreras epiteliales (piel y mucosas impiden la ❑ Producen péptidos antibióticos como defensinas y catelicidinas que tienen propiedades antimicrobianas. entrada de microbios). ❑ Albergan linfocitos T intraepiteliales que reconocen y responden a microbios frecuentes. Inmunidad adaptativa (lenta) Inmunidad innata (rápida) 3 Sistema inmune innato Funciones rapido 1. Defensa temprana frente a infecciones: la inmunidad innata juega un papel fundamental en la detección de microorganismos como primera línea de defensa frente a infecciones. 2. Elimina las células dañadas y necróticas y participa en la homeostasis y reparación de tejidos. PMaP RRPs macrofagos M2 PmaD 3. Activa el sistema inmunitario adaptativo para responder a diferentes microbios de forma eficaz. CD clasica CPAs macrofago linf B 4  Sistema inmune innato Sistemas de detección ❑ El sistema inmunitario innato reconoce y responde a un número limitado de estructuras moleculares denominadas patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP) y patrones moleculares asociados a daño (PMAD). ❑ Características de los PMAP: ❑ Están presentes en los microorganismos pero no en las células huésped normales. ❑ A menudo son esenciales para la supervivencia y la infectividad de los microorganismos. ❑ Son estructuras altamente conservadas a lo largo de la evolución compartidas por varias clases de microbios patógenos. ❑ Características de los PMAD: moléculas expresadas o liberadas por células dañadas o necróticas. 5 Sistema inmune innato RRPs 1. Los receptores RRPs están presentes como moléculas asociadas con células o como moléculas solubles. 2. Los fagocitos, incluidos los neutrófilos y los macrófagos, y las células dendríticas expresan la mayor variedad y número de estos receptores. 3. Reconocen estructuras moleculares compartidas por clases de microbios (PMAP) o células dañadas (PMAD). 4. Son capaces de discriminar entre lo normal y lo extraño; las células huésped sanas no son reconocidas o pueden expresar moléculas que impiden las reacciones inmunitarias innatas. 6  LIPOPROTEINA LPS= LIPOPOLISACARIDO = ESTRUCTURAS MICROBIANAS Sistema inmune innato PGN= PETIDOGLUCANO FLAGELINA (MOVER) RECONOCEN POR TLR RRPs 1 Receptores tipo Toll (TLRs) ❑ Hay 9 TLR diferentes en nuestras células (TLR1 a TLR9). ❑ Reconocen PMAP: algunos TLR están presentes en la superficie celular (TLR1,2,4,5,6), donde reconocen productos de los microbios extracelulares, y otros están en los endosomas (TLR 3, 7, 8, 9), donde encuentran los microbios ingeridos. ❑ Reconocen PMAD: los TLR también reconocen moléculas expresadas o liberadas por células estresadas que están muriendo. De esta manera, participan en respuestas a moléculas cuya expresión o ubicación indica daño celular. 7  Sistema inmune innato TLRs Los TLR inducen la producción de: ❑Citocinas proinflamatorias (IL-1, TNF, IL-6), quimiocinas y moléculas de adhesión endotelial (selectina E) que median la inflamación aguda. ❑Moléculas coestimuladoras (CD80, CD86) que estimulan la inmunidad adaptativa. ❑Interferones antivirales tipo I (IFNα/β) que median la defensa antiviral (estado antiviral). 8 Sistema inmune innato Tipos de interferones ❑Los interferones de tipo I aumentan la citotoxicidad de las células NK y los CD8+ y promueven la diferenciación de las células T vírgenes al subconjunto Th1 de células T colaboradoras. ❑Los interferones de tipo I aumentan la expresión de moléculas MHC de clase I y, por lo tanto, aumentan la probabilidad de que los CD8+ reconozcan y eliminen las células infectadas por virus. 9  Sistema inmune innato 2 Receptores tipo NOD (NLRs) ❑ Familia de más de 20 proteínas citosólicas diferentes, algunas de las cuales reconocen “PMAP" y “PMAD" y reclutan otras proteínas para formar complejos transmisores de señales que promueven la inflamación aguda. ❑ NLRP-3 detecta la presencia de productos microbianos, sustancias que indican daño y muerte celular. ❑ Tras el reconocimiento de estas sustancias, se produce una oligomerización de NLRP-3 con una proteína adaptadora y una forma inactiva de caspasa-1. Una vez reclutada, la caspasa-1 se activa y escinde una forma precursora de la citocina IL-1β para generar IL-1β con actividad biológica, lo que induce una inflamación aguda. 10 Sistema inmune innato Otros receptores Receptores tipo RIG ❑ 3 Los receptores tipo RIG (RLR) son sensores citosólicos de ARN viral que responden induciendo la producción de interferones antivirales de tipo I (IFN α/β). CDS (sensores de ADN citosólico) ❑ 4 Los sensores de ADN citosólico (CDS) son moléculas que detectan ADN microbiano de doble cadena (DS) en el citosol y activan vías de señalización que inician respuestas antimicrobianas, incluida la producción de interferón tipo 1 y la autofagia. 11 Sistema inmune innato Otros receptores 5 Receptores de lectina tipo CLR C ❑ Receptores celulares que reconocen carbohidratos en la superficie de los microbios facilitando la fagocitosis de los microbios y la secreción de citocinas que promueven la inflamación. ❑ Lectinas de tipo C con especificidades para diferentes carbohidratos, incluidos manosa, glucosa, N-acetilglucosamina y β- glucanos. ❑ En general, estas lectinas de la superficie celular reconocen las estructuras de carbohidratos que se encuentran en las paredes celulares de los microorganismos, pero no en las células de los mamíferos. 6Receptores scavenger ❑ Algunos de estos receptores (CD36) se expresan en macrófagos y median la fagocitosis de microorganismos. 7Receptores de péptidos de formilo ❑ El receptor de péptidos de formilo-1 (FPR1), expresado en los leucocitos, reconoce los péptidos bacterianos que contienen residuos de N-formilmetionilo y estimula el movimiento dirigido de las células. 12 Sistema inmune innato RRPs solubles ❑ Sistema del complemento (Tema 9). ❑ Proteínas plasmáticas: pentraxinas, colectinas y ficolinas (Tema 9). 13 Sistema inmune innato Consecuencias de su activación ❑Respuesta inflamatoria aguda ❑Las células dendríticas y los macrófagos que responden a los microbios producen citocinas que estimulan la inflamación (reclutamiento de fagocitos) y activan las células NK para producir la citocina activadora de macrófagos (INFγ). ❑Mecanismos de defensa antivirales ❑Interferón tipo I ❑Los interferones tipo I son una gran familia de citocinas estructuralmente relacionadas que median la respuesta inmunitaria innata temprana a las infecciones virales. ❑Los interferones de tipo I más importantes en la defensa viral son el IFN-α y el IFN-β. ❑Las CD plasmacitoides son las principales fuentes de IFN-α, pero también pueden ser producidas por fagocitos mononucleares. Muchos tipos de células producen IFN-β en respuesta a una infección viral. ❑Los estímulos más potentes para la síntesis de interferón tipo I son los ácidos nucleicos virales. ❑Células NK: las células NK pueden eliminar las células infectadas. 14  Sistema inmune innato Fagocitosis I. Los macrófagos son atraídos y se mueven hacia una variedad de sustancias generadas en la respuesta inmune; este proceso se llama quimiotaxis. II. El siguiente paso en la fagocitosis es la adherencia del antígeno a la membrana celular del macrófago. III. La adherencia induce a las protuberancias de la membrana, llamadas pseudópodos, a extenderse alrededor del material adherido. IV. La fusión de los pseudópodos encierra el material dentro de una estructura delimitada por una membrana llamada fagosoma, que luego ingresa a la vía de procesamiento endocítico. V. En esta vía, un fagosoma se mueve hacia el interior, donde se fusiona con un lisosoma para formar un fagolisosoma. VI. Los lisosomas contienen lisozima y una variedad de otras enzimas hidrolíticas que digieren el material ingerido. El contenido digerido del fagolisosoma luego se elimina en un proceso llamado exocitosis. 15 Sistema inmune innato Fagolisosomas O2 ❑ Especies reactivas de oxígeno (ROS). Los neutrófilos y macrófagos NADPH activados convierten el oxígeno molecular en ROS, que son NADPH agentes oxidantes altamente reactivos con radicales libres que NADP+ oxidasa destruyen los microbios. Superoxido O2- ❑ Los macrófagos producen especies reactivas de nitrógeno, principalmente óxido nítrico (NO), por la acción de una enzima Superoxido llamada óxido nítrico sintasa (NOS). dismutasa Peróxido de ❑ Los neutrófilos y macrófagos activados producen varias enzimas H 2 O2 hidrógeno proteolíticas en los fagolisosomas que destruyen los microbios. Fe2+ Fe3+ Cl- Una de las enzimas importantes en los neutrófilos es la elastasa, una serina proteasa de amplio espectro conocida por ser Mieloperoxidasa necesaria para matar muchos tipos de bacterias. OH. OCl- Radical hidroxilo Hipoclorito 16  Sistema inmune innato Inflamación local TNF, IL-1 e IL-6 son las principales citoquinas pro-inflamatorias producidas por macrófagos y células dendríticas que median la respuesta inflamatoria aguda a bacterias y otros microbios infecciosos. 1 2 3 ❑ El TNF y la IL-1 actúan sobre el endotelio induciendo la expresión de moléculas de adhesión (E-selectina, ICAM-1, VCAM-1). TNF e IL-1 también inducen vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, así como la secreción de quimiocinas que se unen a los fagocitos y estimulan el movimiento de los fagocitos. ❑ TNF e IL-1 inducen la expresión de IL-6 en fagocitos mononucleares y otros tipos de células. 17 Sistema inmune innato Efectores protectores sistémicos ❑ TNF, IL-1 e IL-6 actúan sobre el hipotálamo para inducir un aumento de la temperatura corporal. También aumentan la producción de leucocitos en la médula ósea. ❑ La IL-1 y la IL-6 inducen a los hepatocitos a producir proteína C reactiva y sistema del complemento, que se vierten en la sangre y contribuyen a la muerte de los microbios. 18 Dr. José A. Pellicer Balsalobre [email protected] UCAM Universidad Católica de Murcia © UCAM © UCAM