BLOQUE 4 Bioquímica (1) PDF

 Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extraño Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agente...

 Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extraño Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante los primeros años de vida. Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales. Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la producción de los mecanismos de defensa, como ejemplo las inmunoglobulinas o anticuerpos. Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra molecular. El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales: Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o específica): suministra una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos, así como una protección biológica por medio de la microbiota natural que posee. Mecanismos de defensa inespecíficos o respuesta defensiva innata: - Innatos en todos los individuos. - No específicos - No contacto previo con el antígeno - Eficacia desigual - Primera y segunda defensa frente a la infección Mecanismos de defensa específicos o inmunidad específica o adaptativa: - Especifica para cada agente infeccioso - Memoria - Mayor eficacia - Actuación sinérgica con defensa inespecífica - Tercera línea de defensa BARRERAS ANATÒMICAS Y FÍSICAS ANATÒMICAS La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).  Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel: - ojos, intestino, tracto respiratorio, tracto urinario. En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la membrana mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas o glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.  Función del pH Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.). pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina. Función de la temperatura Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer. Sustancias antimicrobianas del organismo La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...). beta-lisina, producida por las plaquetas. Espermina en el semen. Protección de la microbiota normal La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos exógenos. Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la microflora intestinal. En la piel existen dos tipos principales de "hábitat": la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus. Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido por el ataque de Propionibacterium acnes. La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son importantes los representantes orales del género Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este último es uno de los principales responsables de la placa dental y de la caries. El intestino grueso posee una abundantísima microbiota, con una concentración del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona como si fuera un quimiostato. Sistema inmunitario (propiamente dicho) Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes elementos: Células:  Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en la medula ósea) - en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos - en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales. Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).  FACTORES SOLUBLES Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección. Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento , lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos. Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un resumen de sus efectos: El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie de consecuencias: lisis directa del microorganismo quimiotaxis sobre fagocitos recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización) la activación del complemento controla también la reacción de inflamación aguda. Inicio de la respuesta inmunitaria. Reconocimiento de los microorganismos Los microorganismos son reconocidos y se unen a los receptores de manera inespecífica. El reconocimiento se hace gracias a las moléculas de reconocimiento de las estructuras microbianas, que desencadenan un proceso inflamatorio. Dichos receptores se localizan en la membrana plasmática o fuera de ella (extracelulares). Fases: Inflamación: es un mecanismo de defensa del huésped cuyo objetivo es detener la agresión y reparar las lesiones, y que se desarrolla como respuesta a un daño en sus tejidos. La lesión puede resultar desde una agresión física, una agresión química o un agente infeccioso. Fagocitosis: mecanismo de defensa más poderoso e importante de la respuesta inmune no específica. Lo realizan unas células especiales (fagocitos) que ingieren los microorganismos invasores y los destruyen intracelularmente por la acción de enzimas hidrolíticas. La fagocitosis es promovida por la acción de los anticuerpos específicos y del complemento que actúan recubriendo los microorganismos invasores y los hacen más vulnerables a la acción de las células fagocíticas (opsonización). Las células encargadas de llevar a acabo esta acción son los leucocitos polimorfonucleares, monocitos (macrófagos) Fases de la fagocitosis: -Opsonización: factores séricos recubren al microorganismo (opsoninas) - Unión a receptores de células fagocíticas por medio de receptores de anticuerpos o del complemento o mediante unión directa a receptores de antígenos bacterianos. - Ingestión: formación de pseudópodos - Formación del fagosoma - Digestión Mecanismos de defensa frente a la infección (tercera línea de defensa) Respuesta inmune: es la respuesta frente a la infección dependiente de la identidad (antígenos) de un microorganismo. Características: el sistema inmune posee la capacidad de diferenciar sustancias propias del organismo de otras extrañas, presenta especificidad debido a que es capaz de diferenciar sustancias muy parecidas, y también guarda memoria de la respuesta realizada hacia un antígeno. La respuesta a los antígenos es selectiva, contra configuraciones espaciales de los antígenos, los cuales se denominan sitios determinantes antigénicos o epítopes. Elementos efectores: esta respuesta la llevan a cabo células como los linfocitos T y B y también proteínas como las inmunoglobulinas (anticuerpos), citocinas, interleuquinas… cuya función es reconocer y eliminar al microorganismo y prevenir de futuras agresiones.  Tipos de respuesta inmune Respuesta inmune humoral: tipo de respuesta inmune en donde los elementos efectores son los anticuerpos o inmunoglobulinas producidos por los linfocitos B, que reconocen el antígeno y provocan una reacción defensiva específica contra él. Las bacterias extracelulares pueden activar este tipo de respuesta. Respuesta inmune celular: es el resultado de un complejo sistema de interacciones entre diferentes tipos celulares. Las células efectoras son los linfocitos T, que reconocen específicamente al antígeno produciendo unas moléculas (citocinas) que tienen actividad reguladora y desencadenan la eliminación del microorganismo. Las bacterias intracelulares pueden activar este tipo de respuesta.  ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS La abreviatura de inmunoglobulina es Ig. Se distinguen diversos tipos de inmunoglobulinas: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Desde el punto de vista estructural, todas ellas tienen en común que su unidad básica esta formada por dos pares de cadenas peptídicas: - un par de cadenas ligeras (cadenas L) con unos 220 aminoácidos cada una - un par de cadenas pesadas (cadenas H) formadas por unos 440 aminoácidos cada una. Estas cuatro cadenas están ligadas por enlaces disulfuro entre residuos de cisteínas que forman parte de las cadenas peptídicas. Cada cadena L esta enlazada por este tipo de enlaces a una cadena H y cada cadena H esta ligada por ellos a una cadena L y a la otra cadena H.  El siguiente grafico muestra a las cadenas H en azul, a las cadenas L en verde y a los enlaces disulfuro entre las cadenas como líneas rojas Ambos tipos de cadenas tiene una región variables y una región constante de acuerdo con la composición de su aminoácido. Los términos generales para estás regiones son: - VL y LC para la cadena ligera - VH y CH para la cadena pesada Las regiones o dominios V se denominan Variables: la secuencia de aminoácidos en esas regiones (las porciones amino terminales de las cadenas L y H) es altamente variable, y dentro de ellas, tanto en la cadena L como en la H, hay regiones hipervariables, los CDRs o regiones determinantes de complementariedad (Complementarity-determining regions) que forman los sitios de enlace con el antígeno que son complementarios a la topología del antígeno especifico. hay dos sitios de enlace para antigenos en cada unidad (LH)2. Cuando una unidad (LH)2 es hidrolizada con papaina, se liberan tres fragmentos: dos denominados Fab y uno llamado Fc. Los fragmentos Fab contienen la estructura que es capaz de enlazarse al antígeno (Fab = Fragment antigen-binding), mientras el fragmento Fc (c significa cristalizable) no puede unirse al antígeno, pero contiene un sitio (o sitios) que se enlaza(n) a proteínas del complemento y que es expuesto cuando ocurre la interacción entre el anticuerpo y el antígeno.  Clases de inmunoglobulinas Hay cuatro clases de cadenas pesadas: gamma, alfa, delta, epsilon y mu. Dependiendo de la cadena pesada las inmunoglobulinas se diferencian en cinco clases principales. 1. Inmunoglobulina G (IgG): hecha de cadena pesada gamma. 2. IgM: tiene cadena pesada mu 3. IgA: tiene cadena pesada alfa 4. IgD: tiene cadena pesada delta 5. IgE: tiene cadena pesada épsilon - IgG La IgG es el principal anticuerpo. Constituye carca del 75-80% del total de las inmunoglobulinas en la circulación. Se presenta en la respuesta inmune secundaria Puede pasar del compartimento vascular al espacio intersticial. Puede cruzar la barrera placentaria y protege al recién nacido de las infecciones. Estos anticuerpos maternos se ven en la circulación neonatal durante 2-4 meses. - IgM Están formadas por 5 subunidades, cada una con cuatro cadenas peptídicas (en total 10 cadena pesadas y 10 cadenas ligeras). Se puede combinar con cinco antígenos simultáneamente, por lo que la IgM es muy efectiva para aglutinar bacterias. Siendo una molécula grande la IgM no puede salir del espacio vascular. No puede atravesar la barrera placentaria.  Es el anticuerpo predominante en la respuesta primaria. Los anticuerpos naturales son de clase IgM. Estos se producen sin estimulación antigénica previa. IgA Usualmente son dímeros (un total de 4 cadenas pesadas y 4 cadenas ligeras). La cadena J une a los dímeros. Son los anticuerpos secretores que se ven en las secreciones seromucosas del TGI, el tracto nasofaríngeo, urogenital, las lágrimas, Etc. La pieza secretora estabiliza los dímeros contra la acción de las enzimas proteolíticas. La pieza secretora se produce en el hígado, alcanza las células mucosas intestinales donde se combina con el dímero A para formar la IgA secretoria que se libera. IgE Son anticuerpos citolíticos, median las reacciones alérgicas, la hipersensibilidad y la anafilaxia Tienen capacidad de fijarse a los mastocitos y basófilos. Cuando algún antígeno se inyecta, como la penicilina, varias veces, los anticuerpos IgE se producen en unión con los mastocitos. Cuando se inyecta nuevamente el mismo químico, los antígenos se unen a los anticuerpos, causando desgranulación de los mastocitos, que liberan histamina y una sustancia de reacción lenta. Esto produce vasodilatación, hipotensión y constricción bronquiolar. Esta es la base de la anafilaxia. Los niveles séricos de IgE se elevan considerablemente en infecciones helmínticas. Tipos de respuesta inmune La respuesta inmunitaria adaptativa es específica, pudiendo ser : - primaria, si se produce en el primer contacto con el antígeno - secundaria, si se debe a contactos posteriores con el antígeno. Además, como se ha visto, puede ser celular (mediada por linfocitos T) o humoral (mediada por anticuerpos). Respuesta Primaria En la primera exposición a un agente extraño (sensibilización) la respuesta es débil o ausente y declina con rapidez. Esta respuesta no es inmediata y requiere expansión clonal, lo que dará origen a dos tipos de células: - células efectoras - células de memoria. El responsable de esta respuesta es el linfocito virgen (naive) T o B, que al ser estimulado específicamente por primera vez, forma a partir de una clon más o menos mil células. Estas células se multiplican de dos a cuatro veces cada 24 horas durante 3 a 5 días. Al desaparecer el antígeno, las células efectoras mueren por apoptosis y sobreviven únicamente las células de memoria. En la respuesta primaria las células efectoras (plasmáticas) derivadas del linfocito B estimulado, secretan anticuerpos o inmunoglobulinas inicial, y principalmente, de la clase M (IgM). Más tarde, se puede iniciar la producción de pequeñas cantidades de alguna otra de sus clases. Las células efectoras derivadas del linfocito T estimulado secretan citocinas (TH) o citotoxinas (TC). Respuesta Secundaria En la segunda exposición al mismo agente la respuesta que se origina es: - más intensa - más rápida - específica y duradera, lo que pone de manifiesto la existencia de una memoria inmunológica. - En esta repuesta el anticuerpo que se produce principalmente es G (IgG), pero también pueden aparecer IgA o IgE. Las exposiciones subsecuentes sólo producen un pequeño incremento en la respuesta, la cual llega a un límite (respuesta autolimitada). Mecanismos de adquisición La inmunidad específica se adquiere de dos formas: - Activa. Como el término lo indica, el sistema inmune trabaja activamente para montar y consolidar una respuesta contra un agresor, sin importar si su entrada fue espontánea o inducida. La inmunidad activa se establece cuando el sistema inmune toma contacto con el antígeno, lo cual puede darse de manera natural, a través de una infección, o artificial, por medio de la administración de vacunas. - Pasiva. Es la transferencia a un individuo de la inmunidad que se desarrolló en otro. Esto sucede de manera natural, cuando los anticuerpos pasan de la madre al hijo a través de la placenta y el calostro, o anticuerpos, células y otros factores por la leche materna. La inmunidad pasiva se transfiere de manera artificial mediante el paso de células a través de una transfusión sanguínea o de anticuerpos preformados contenidos en los llamados “antisueros” o “antitoxinas”, por ejemplo los que se utilizan para neutralizar picaduras de alacranes, serpientes, arañas, etcétera  HIPERSENSIBILIDAD Respuesta exagerada del sistema inmunitario a un medicamento u otra sustancia. Las reacciones alérgicas (reacciones de hipersensibilidad) son respuestas inadecuadas del sistema inmunitario a una sustancia que en condiciones normales es inofensiva. Algunas reacciones alérgicas, denominadas reacciones anafilácticas, son potencialmente mortales. El angioedema es la hinchazón de zonas más extensas de tejido subcutáneo, que a veces afecta a la cara y a la garganta.