Bases Cromosómicas y Genómicas de la Enfermedad PDF

Tema 6 BASES CROMOSÓMICAS Y GENÓMICAS DE LA ENFERMEDAD 1  ANEUPLODÍAS La alteración genómica más frecuente en el ser humano consiste en errores de la segregación cromosómica, que al producirse en la meiosis generan gametos anor...

Tema 6 BASES CROMOSÓMICAS Y GENÓMICAS DE LA ENFERMEDAD 1  ANEUPLODÍAS La alteración genómica más frecuente en el ser humano consiste en errores de la segregación cromosómica, que al producirse en la meiosis generan gametos anormales con dos copias o ninguna del cromosoma implicado en la no disyunción. Las aneuploidías son compatibles con la supervivencia postnatal cuando se dan en los cromosomas con menor número de genes: Trisomía 21 (síndrome de Down), Trisomía 18 (síndrome de Edwards), Trisomía 13 (síndrome de Patau) Fenotipo común: retraso del crecimiento, discapacidad intelectual y múltiples anomalías congénitas. Cada una de ellas tiene un fenotipo claramente diferenciable. Las trisomías 18 y 13 son menos frecuentes que la trisomía 21; la supervivencia más allá del año de vida es poco habitual, a diferencia del síndrome de Down, en el que el promedio de esperanza de vida supera los 50 años. Las anomalías del desarrollo características de cualquier estado trisómico deben estar determinadas por la dosis extra de los genes presentes en el cromosoma adicional. 2  ANEUPLODÍAS El síndrome de Down es el trastorno cromosómico más frecuente y mejor conocido, así como la principal causa genética de discapacidad intelectual moderada. En al menos el 95% de los pacientes, la causa del síndrome de Down es la no disyunción meiótica del par de cromosomas 21, con lo que el cariotipo resultante consta de 47 cromosomas, con una copia extra del cromosoma 21. En el 90% de los casos la no disyunción se produce en la meiosis materna (sobre todo en la meiosis I), y en el 10% en la meiosis paterna. 3 ANEUPLODÍAS 4  ANEUPLODÍAS En el 4% de los casos de síndrome de Down, la causa es una translocación robertsoniana entre el brazo largo del cromosoma 21 (21q) y el brazo largo de uno de los otros cromosomas acrocéntricos (14, 22). En las células en la que se produce el fenómeno, en lugar de haber dos cromosomas 14 y dos 21, hay un cromosoma 14, un cromosoma 21, y un robertsoniano t(14;21) Las personas que sufren esta translocación en sus células somáticas no presentan fenotipo, porque es casi equilibrada. Pero si el t(14;21) aparece en células germinales y se transmite a la descendencia, puede ser causa de síndrome de Down. 5  ANEUPLODÍAS Pueden formarse gametos con un cromosoma 21 y un t(14;21). En este caso, al producirse la fecundación se forman personas que, aun con 46 cromosomas por célula, presentan en la práctica trisomía 21 por tener tres brazos largos del cromosoma 21. Los portadores de un t(14;21) pueden tener descendencia normal, y también descendencia con dotación genómica alterada pero equilibrada (viable). 6  ANEUPLODÍAS Translocación 21q21q. Una translocación 21q21q se observa en una pequeña proporción de pacientes con síndrome de Down y se cree que se origina como un isocromosoma. Los isocromosomas son cromosomas metacéntricos con dos brazos (p o q) idénticos. Se forman durante la meiosis o mitosis, y pueden formar gametos desequilibrados. 7  ANEUPLODÍAS Trisomía 21 parcial. Sólo una parte del brazo largo del cromosoma 21 se encuentra por triplicado. Este fenómeno se produce muy raramente. Estos casos permiten identificar la región del cromosoma 21 responsable de los diferentes rasgos del fenotipo del síndrome de Down, así como las regiones que pueden estar triplicadas sin causar el fenotipo característico. Se ha identificado una región menor de 2 Mb que es clave para explicar los efectos cardíacos que se observan en alrededor del 40% de los pacientes con síndrome de Down 8  DISOMÍA UNIPARENTAL La no disyunción cromosómica, en menos ocasiones, puede causar un estado disómico en el que ambas copias de un cromosoma derivan del mismo progenitor, en lugar de heredarse una copia de la madre y otra del padre. Es la disomía uniparental. Si los dos cromosomas derivan de cromátidas hermanas idénticas, la situación se denomina isodisomía; si ambos homólogos son de uno de los progenitores, se trata de una heterodisomía. 9  DISOMÍA UNIPARENTAL La causa más frecuente de la disomía uniparental es el rescate trisómico, debido a la no disyunción mitótica en las células de un embrión trisómico para restaurar un estado disómico. La causa de la trisomía responsable es la no disyunción meiótica típica en una de las líneas germinales de los progenitores; el rescate supone una segunda no disyunción, durante la mitosis en una etapa postcigótica temprana, lo que «rescata» un feto que, de lo contrario, lo más probable es que sufriese un aborto espontáneo. 10 DISOMÍA UNIPARENTAL 11  DISOMÍA UNIPARENTAL La disomía uniparental puede no causar anomalías fenotípicas en muchos casos. Sin embargo, en caso de isodisomía, en el que las dos copias del cromosoma en cuestión son idénticas, pueden manifestarse características recesivas. Por otra parte, si la disomía uniparetal afecta a genes sometidos a impronta puede causar patologías, como en el caso de los síndromes de Prader-Willi y de Angelman. 12  SÍNDROMES DE MICRODELECIONES Y DUPLICACIONES Muchos síndromes que se caracterizan por retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y una serie específica de rasgos dismórficos y malformaciones congénitas se asocian con anomalías recurrentes subcromosómicas o regionales. Estas deleciones y/o duplicaciones pequeñas se llaman aneusomías segmentarias. Estas anomalías subcromosómicas se deben a las llamadas duplicaciones segmentarias (segmental duplications / low copy repeats),que son secuencias repetidas de bajo número de copias que pueden aparearse y sufrir recombinación homóloga. Más del 50% del cromosoma Y está formado por duplicaciones segmentarias. 13  SÍNDROMES DE MICRODELECIONES Y DUPLICACIONES La recombinación homóloga aberrante entre copias cercanas de duplicaciones segmentarias causa deleciones o duplicaciones, que suelen abarcar desde varios cientos a miles de kilobases. 14  SÍNDROMES DE MICRODELECIONES Y DUPLICACIONES Un análisis de más de 30.000 pacientes en todo el mundo ha implicado a la recombinación homóloga entre duplicaciones segmentarias en unos 100 síndromes con reordenamientos de genes contiguos. 15  SÍNDROMES DE MICRODELECIONES Y DUPLICACIONES El síndrome de Williams (o de Williams-Beuren) se debe a una deleción en el cromosoma 7. Los síntomas más serios afectan al sistema cardiovascular y al gastrointestinal. Se deben sobre todo a la ausencia del gen ELN, que codifica la elastina, proteína del tejido conjuntivo que aporta elasticidad. 16  SÍNDROMES DE MICRODELECIONES Y DUPLICACIONES El síndrome de Smith-Magenis se debe a una deleción en 17p11.2. Causa alteraciones en el desarrollo. Los síntomas se deben sobre todo a la pérdida del gen RAI1, que codifica un factor de transcripción. 17  SÍNDROMES DE MICRODELECIONES Y DUPLICACIONES El síndrome de ojo de gato o de Schmid–Fraccaro se debe a una tetrasomía parcial del cromosoma 22. En la mitad de los casos cursa con falta de tejido en el iris. Hay otros muchos síntomas posibles, que pueden presentarse con muy variable gravedad. normal síndrome de ojo de gato 18 SÍNDROMES DE MICRODELECIONES Y DUPLICACIONES 19  TRASTORNOS ASOCIADOS CON IMPRONTA GENÓMICA El imprinting o impronta genómica es la marca epigenética que define una región genómica como materna o paterna en el cigoto. Experimentalmente, embriones con dos pronúcleos femeninos, ginogenontes, son embriones normales con falta de desarrollo de tejidos extraembrionarios; mientras que embriones con dos pronúcleos masculinos, androgenontes, presentan más alteraciones en el embrión que en tejidos extraembrionarios. En cualquier caso, tanto ginogenontes como androgenontes son inviables. El mecanismo epigenético suele ser la metilación: existen Regiones con Metilación Diferencial, DMR, que regulan la expresión del alelo paterno y materno. 20  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Proceso de determinación del sexo y del desarrollo: determinación del sexo cromosómico en la fecundación, que determina la vía masculina o femenina de diferenciación gonadal. Los cromosomas sexuales desempeñan un papel determinante a la hora de especificar el sexo cromosómico, aunque muchos genes localizados tanto en los cromosomas sexuales como en los autosomas intervienen en la determinación del sexo y la diferenciación sexual subsiguiente. 21  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Cromosoma Y Estructura génica del cromosoma Y. El cromosoma Y es relativamente pobre en genes y contiene menos de 100. Las funciones de muchos de estos genes se limitan a los desarrollos gonadal y genital. 22  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS En la meiosis masculina, los Cromosoma Y cromosomas X e Y normalmente se aparean en los extremos de sus brazos cortos y sufren recombinación en esa región. Los segmentos que se aparean constituyen la región pseudoautosómica de los cromosomas X e Y, llamada así porque estas secuencias son homólogas y sufren recombinación en meiosis I, como las parejas de autosomas. Existe un segundo segmento pseudoautosómico más pequeño que se localiza en los extremos de Xq e Yq. 23  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS El gen SRY (sex-determining region Y), también llamado gen TDF (testis determination factor) del cromosoma Y, es el determinante de la formación de testículos durante el desarrollo embrionario. Está situado cerca de la región pseudoautosómica Yp. 24  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Mientras que los cromosomas X e Y intercambian normalmente segmentos de la región pseudoautosómica Xp/Yp en meiosis I, en casos infrecuentes la recombinación genética se produce fuera de la región pseudoautosómica, causando disgénesis gonadal: hombres con cariotipo 46,XX (síndrome de la Chapelle) y mujeres con cariotipo 46,XY (síndrome de Swyer), lo que implica una discordancia entre el sexo cromosómico y el sexo gonadal. 25  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Cromosoma X La aneuploidía del cromosoma X es una de las anomalías citogenéticas más frecuentes. Existe tolerancia a las alteraciones del cromosoma X por la inactivación que sufre, el proceso a través del cual la mayor parte de los genes de uno de los dos cromosomas X femeninos es silenciada epigenéticamente. En las células somáticas de las mujeres (pero no de los hombres) se inactiva un cromosoma X en una etapa precoz del desarrollo, lo que equilibra la expresión de los genes ligados al X en los dos sexos. 26  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Cromosoma X La inactivación no afecta sin embargo a todos los genes del cromosoma X. Hasta un 20% de los genes escapa a la inactivación. En el desarrollo femenino normal la selección del cromosoma X que debe ser inactivado es normalmente aleatoria y se mantiene de forma clonal. Las mujeres son mosaicos con respecto a la expresión de los genes ligados al cromosoma X. Cuando hay varios cromosomas X en célula, todos menos uno, son inactivados. 27 LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS 28  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Hay enfermedades influidas por la inactivación de cromosomas X. Una es la hemofilia A, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen que codifica el factor VIII de coagulación (F8). Los hombres con su única copia de F8 mutada padecen siempre la enfermedad. En el caso de las mujeres heterocigotas, depende de la proporción de células con cromosomas X (paternos o maternos) mutados en F8 que son inactivados. Si la proporción de células con cromosoma X mutado activo (y de células con cromosoma X no mutado activo) es del 50%, no se manifiesta la enfermedad. Pero si la inactivación del cromosoma X está sesgada, de modo que en una mujer heterocigota la proporción de células con cromosoma X mutado activo es muy alta, y la de células con cromosoma X normal activo es muy baja, la enfermedad se manifiesta. 29  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Si la inactivación del cromosoma X está sesgada, de modo que en la mayoría de las células de una mujer el cromosoma X activo es el mutado, se puede manifestar en heterocigosis una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. No es frecuente que suceda. Minks et al. J Clin Invest. 2008;118(1):20-23 30  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Las anomalías de los cromosomas sexuales son unos de los trastornos genéticos humanos más frecuentes, con una incidencia global de alrededor de 1 de cada 400 nacidos vivos. Al igual que la de los autosomas, pueden ser numéricas o estructurales, y pueden estar presentes en todas las células o en forma de mosaico. Las indicaciones clínicas incluyen el retraso del inicio de la pubertad, infertilidad y alteraciones genitales. 31  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Las anomalías más frecuentes de los cromosomas sexuales implican la aneuploidía de los cromosomas X y/o Y. Los fenotipos asociados con estos defectos cromosómicos son, en general, menos graves que los asociados con los trastornos comparables de los autosomas por: - La inactivación del cromosoma X. - Bajo contenido en genes del cromosoma Y 32  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Los defectos más frecuentes de los cromosomas sexuales en nacidos vivos y en fetos son las trisomías (XXY, XXX y XYY), pero los tres son raros en abortos espontáneos. La monosomía X (síndrome de Turner) es menos frecuente en nacidos vivos, pero es la anomalía cromosómica más habitual en abortos espontáneos. 33 LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS 34  LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALÍAS Ejercicios 1. ¿Cómo puede llegar a tener un fenotipo masculino una persona con un cariotipo XX? 2. Explique el hecho de que las personas con aneuploidía del cromosoma X no son completamente normales desde el punto de vista clínico. 35