Genética y Genómica del Cáncer PDF

Tema 11 GENÉTICA Y GENÓMICA DEL CÁNCER 1 El cáncer es una enfermedad invariablemente mortal si no se trata. Un objetivo importante de la investigación en genética es la identificación de las personas con un mayor riesgo de cáncer antes de que lo sufran. Tanto pa...

Tema 11 GENÉTICA Y GENÓMICA DEL CÁNCER 1 El cáncer es una enfermedad invariablemente mortal si no se trata. Un objetivo importante de la investigación en genética es la identificación de las personas con un mayor riesgo de cáncer antes de que lo sufran. Tanto para las personas con una predisposición hereditaria a padecer cáncer como para la población general, el diagnóstico precoz del cáncer y su tratamiento temprano son vitales y ambos se basan cada vez más en los avances en la secuenciación del genoma y el análisis de la expresión génica. 2 NEOPLASIA Cáncer es el término utilizado para describir las formas más virulentas de neoplasia. La neoplasia es una proliferación celular incontrolada con aparición de una masa o tumor. En el cáncer hay un desequilibrio entre los procesos normales de proliferación y de muerte celulares. Las células proliferan a medida que realizan el ciclo celular y efectúan la mitosis. Para que una neoplasia sea un cáncer debe ser maligna, es decir, ha de ser capaz de invadir los tejidos adyacentes y diseminarse (metastatizar) hacia zonas alejadas de su lugar de origen. 3 Hay tres formas principales de cáncer: 1. Sarcomas, en los que el tumor se origina a partir del tejido mesenquimatoso como el hueso, el músculo o el tejido conjuntivo, así como el tejido del sistema nervioso. 2. Carcinomas, que se originan en el tejido epitelial, tal como el constituido por las células que revisten el intestino, los bronquios o los conductos mamarios. 3. Tumores malignos hematopoyéticos y linfoides, como la leucemia y el linfoma, que afectan a la médula ósea, el sistema linfático y la sangre periférica. 4 La aplicación de tecnologías de secuenciación nuevas y potentes y de los estudios de expresión del RNA al estudio del cáncer ha aumentado en gran medida la comprensión de los orígenes de cáncer. Mediante el análisis de miles de muestras obtenidas de más de 30 tipos de cáncer humano, se está elaborando el Atlas Genómico del Cáncer, un catálogo público de mutaciones, modificaciones epigenómicas y perfiles de expresión génica anormales que se encuentran en múltiples cánceres. El número de mutaciones presentes en un tumor puede variar desde unas pocas a varias decenas de miles. La mayoría de las mutaciones encontradas parecen ser aleatorias, no son recurrentes en tipos de cáncer específicos y probablemente se producen a medida que se desarrolla el cáncer en lugar de causar directamente la aparición o progresión de la neoplasia: son mutaciones pasajeras. 5 Hay subgrupo de unos 300 genes que están mutados con gran frecuencia en muchas muestras del mismo tipo de cáncer, o incluso en múltiples tipos diferentes de cánceres, y esta frecuencia de mutaciones es excesiva para considerarse simplemente mutaciones pasajeras. Estos genes están implicados en el desarrollo o la progresión del propio cáncer, por lo que se denominan genes conductores (mutaciones conductoras) que provocan el desarrollo o la progresión de un cáncer. 6 Esquema general para desarrollo de un carcinoma a partir de tejido epitelial. El diagrama muestra la progresión desde el epitelio normal a la proliferación local, invasión a través de la membrana basal, diseminación a los ganglios linfáticos locales, y metástasis distantes finales a hígado y pulmón. 7 PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES TUMORALES Protooncogenes: genes con efectos específicos sobre la proliferación celular. Mutaciones de ganancia de función, duplicaciones génicas o aumento de su nivel de expresión los convierten en oncogenes, causantes de aparición de cáncer. Las mutaciones que transforman los protooncogenes en oncogenes son de carácter dominante. Genes supresores tumorales: genes con efectos globales sobre la integridad del genoma o inductores de apoptosis. Mutaciones en estos genes provocan una pérdida de expresión o de actividad de proteínas necesarias para controlar el desarrollo de cánceres. Las mutaciones en genes supresores tumorales son de carácter recesivo, de modo que la aparición del cáncer requiere mutaciones en ambas copias de un gen supresor tumoral. 8 Diferentes mecanismos que conducen a la transformación de un protooncogén en oncogén. Estos incluyen: a) mutación puntual que causa un cambio de un aminoácido por otro, con alteración de función de la proteína; b) mutaciones o translocaciones que aumentan la expresión génica; c) translocación cromosómica que produce una proteína nueva quimérica con propiedades oncogénicas; d) amplificación génica con aparición de múltiples copias, conduciendo a cantidades excesivas de producto genético. 9 Etapas de la evolución del cáncer. En el desarrollo del cáncer se produce la alteración secuencial de genes supresores tumorales de varios cromosomas, y la conversión de protooncogenes a oncogenes. Se forman múltiples linajes celulares dentro del tumor primario, cada uno portador de diferentes mutaciones y perfiles epigenómicos. Cada linaje puede evolucionar en paralelo a los demás hacia la formación de metástasis. 10  TEORÍA DE LOS DOS EVENTOS (TWO HITS) DE LA INACTIVACIÓN DE GENES SUPRESORES TUMORALES La existencia de mutaciones causantes de cáncer en los genes supresores tumorales (GST) fue propuesta hace unas cinco décadas para explicar el hecho de que algunos tumores pueden aparecer en formas tanto hereditarias como esporádicas. Se propuso que la forma hereditaria del cáncer infantil retinoblastoma se podía iniciar cuando una célula de un paciente heterocigoto para una mutación en las células germinales en el GST del retinoblastoma (necesaria para evitar el desarrollo del cáncer) sufre un segundo evento somático que inactiva el otro alelo del gen del retinoblastoma. 11  TEORÍA DE LOS DOS EVENTOS (TWO HITS) DE LA INACTIVACIÓN DE GENES SUPRESORES TUMORALES A consecuencia de este segundo evento somático, la célula pierde la función de ambos alelos, lo que origina un tumor. Este modelo que afecta a genes supresores tumorales, denominado «two hits», es aceptado ampliamente como explicación de los numerosos cánceres hereditarios: Retinoblastoma - poliposis colónica familiar - cáncer de mama familiar - síndrome de Lynch - síndrome de Li-Fraumeni. La segunda mutación se dice que causa pérdida de heterocigosidad (LOH, de loss of heterozygosity). 12  TEORÍA DE LOS DOS EVENTOS (TWO HITS) DE LA INACTIVACIÓN DE GENES SUPRESORES TUMORALES La primera mutación (first hit) puede ser a veces heredada a través de las células germinales, y la segunda (second hit) sobrevenida en células somáticas. Alternativamente, ambas mutaciones pueden ser somáticas. 13  PÉRDIDA DE HETEROCIGOSIDAD Mecanismos que pueden causar LOH en células heterocigotas para el gen del retinoblastoma (RBt). El signo + representa la copia normal del gen y rb representa la copia mutada. 14  PÉRDIDA DE HETEROCIGOSIDAD 1. Puede producirse silenciación epigenética (metilación de promotor) de la copia normal (+), que deja de expresarse. 2. La copia normal del gen RBt (+) puede sufrir una mutación inactivante, de modo que ambas copias del gen RBt quedarán mutadas. La mutación que afecta al segundo alelo no tiene por qué ser idéntica a la mutación heredada del primer alelo. 3. Recombinación somática: como consecuencia, los dos cromosomas homólogos contienen copias idénticas del alelo mutado heredado. 4. Pérdida y duplicación: el cromosoma homólogo con en alelo normal se pierde durante el desarrollo y el cromosoma homólogo que contiene el alelo mutado se duplica, de modo que cada célula pasa a contener dos cromosomas idénticos, ambos con la misma mutación en el gen RBt. 5. Pérdida de cromosoma: durante el desarrollo se pierde el cromosoma homólogo con el alelo normal, produciéndose una monosomía. El cromosoma homólogo que queda es el que posee el alelo mutado rb. 15  PÉRDIDA DE HETEROCIGOSIDAD La pérdida de heterocigosidad, en general, puede estar causada también por una deleción o por una translocación desequilibrada. Nota: recombinación mitótica y recombinación somática (ver diapositiva anterior) es lo mismo. 16  EPIGENÉTICA Y CARCINOGÉNESIS En ocasiones los genes supresores tumorales reducen su expresión no por mutaciones en su secuencia, sino por causas epigenéticas como la hipermetilación de islas CpG de sus promotores. Por otra parte, el cáncer se asocia a hipometilación de elementos repetitivos como Alu y LINE (long interspersed nuclear elements). Esta hipometilación facilita las alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales. 17  TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS CAUSANTES DE CÁNCER En ocasiones, translocaciones cromosómicas causan que un proto- oncogén se convierta en oncogén al quedar sometido al control transcripcional de un promotor muy activo. En la imagen, diversos proto-oncogenes se translocan al cromosoma 14 y quedan sometidos al promotor del gen de la cadena pesada de inmunoglobulinas, muy activo en linfocitos. - BCL-6 es un represor transcripcional que inhibe la diferenciación de linfocitos. - c-Myc es un factor de transcripción que activa la división celular. - La ciclina D activa el ciclo celular. - BCL-2 inhibe la apoptosis. 18  TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS CAUSANTES DE CÁNCER Una translocación recíproca entre el cromosoma 9 y el 22 genera el cromosoma Filadelfia, en la que hay un gen quimérico formado por la conexión del gen BCR con el ABL1. La proteína codificada (BCR-ABL) activa la proliferación celular y causa leucemia mieloide crónica. 19  miRNA Y CARCINOGÉNESIS Los micro RNAs (miRNAs) son RNAs de pequeño tamaño no codificantes que inhiben la expresión de otros genes al hibridad con mRNAs. Se ha descubierto la participación de distintos miRNAs en diversos tipos de cáncer. Hay miRNAs que actúan como supresores de tumores al inhibir la expresión de oncogenes. Por otra parte, hay miRNAs que están sobreexpresados en cáncer, actúan como oncogenes y reciben el nombre de oncomirs. 20