TEMA 35: Tratamientos Biológicos (II) Utilización Clínica de Antidepresivos PDF

Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TEMA 35: TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS (II). UTILIZACIÓN CLÍNICA DE ANTIDEPRESIVOS. Profesora Agustina...

Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TEMA 35: TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS (II). UTILIZACIÓN CLÍNICA DE ANTIDEPRESIVOS. Profesora Agustina Cruces Sánchez * Antes de empezar con el tema os diré que este es el último que paso y es nuevo y encima esta profesora parece no conocer la existencia de las palabras completas, sin abreviaturas ni siglas raras. Le da pereza hasta escribir mayor menor y mayoría y pone >r, ría. En fin, podréis comprobarlo si estudiáis con las diapositivas al lado. Me despido osq. 35.1. CONSIDERACIONES GENERALES EVOLUCIÓN DE LOS TRATAMIENTOS ANTIDEPRESIVOS (ADs) * Lo que escribo a continuación es lo que ella ha dicho en clase pero yo creo que solo hay que leérselo. El primer antidepresivo data de la década de los 50, la Iproniazida, diseñada inicialmente como fármaco antituberculoso y perteneciente al grupo de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). 1 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA Más adelante en el año 1957 apareció el primer representante de los antidepresivos tricíclicos (inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas), la Imipramina. A partir de este hecho, se formuló la teoría monoaminérgica: la depresión podría estar originada por un déficit de neurotransmisores monoaminérgicos: serotonina, noradrenalina y dopamina. Así, en los años 60 se determinó el papel de la NA en la depresión, en el 1969 el de la serotonina y en el 1975 el de la dopamina. A partir de los años 80 se empezaron a intensificar las investigaciones en los ADs para que estos fueran más selectivos, apareciendo los primeros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la Fluvoxamina y la Fluoxetina. Posteriormente en el año 1989 apareció el Bupropion (inhibidor de la recaptación de dopamina- noradrenalina). A principios y a finales de los 90 aparecieron los restantes ISRS, la Paroxetina y el Citalopram respectivamente. También los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NASSAs) como la Mirtazapina y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina como la Reboxetina. En la última década han empezado a aparecer otros andepresivos nuevos con mecanismos de acción diferentes a los anteriores, que comparten algunas vías, aunque, por ejemplo, la Esketamina (el más reciente) presenta una vía totalmente diferente. SEROTONINA, NORADRENALINA, DOPAMINA Y DEPRESIÓN 2 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA El papel de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina en la depresión se basa en la teoría monoaminérgica. Según esta hipótesis, los cuadros depresivos se producen como consecuencia de una disminución de las tres aminas (serotonina, noradrenalina, dopamina). Las tres tienen en común una alteración del estado de ánimo (tristeza) y cognición en cuanto a pensamientos negativos, pérdida de energía y motivación, disminución del apetito y del instinto sexual, así como agresividad. Sin embargo, los cuadros depresivos donde predomina la impulsividad, tensión, obsesión- compulsión, son más típicos del déficit de serotonina, mientras que la apatía y la falta de interés caracterizan al déficit de noradrenalina. Ambos suelen presentar ansiedad e irritabilidad. En otros cuadros depresivos predomina más la pérdida del disfrute, de esa capacidad de buscar objetos que nos generen placer, la sensación de recompensa, lo cual es característico del déficit de dopamina. POSIBLES ACCIONES FISIOLÓGICAS DE DISTINTOS NEUROTRANSMISORES Como sabemos, los fármacos antidepresivos actúan sobre el déficit de catecolaminas. Los inhibidores de la recaptación de serotonina actuarán aumentando los niveles de serotonina, la reboxetina aumenta la noradrenalina, el bupropion aumenta la dopamina y la noradrenalina, y los antidepresivos tricíclicos actúan aumentando las tres catecolaminas. Este es un modelo hipotético en el que se indican las diferentes acciones de los fármacos antidepresivos sobre los síntomas de afecto positivo y negativo. Así, se fue viendo que había un grupo de fármacos, los más noradrenérgicos y serotoninérgicos que podían ser más eficaces en depresiones con síntomas de ansiedad. Y otros, como los dopaminérgicos y noradrenérgicos, que podían hacer más fácil la estabilización del ánimo en depresiones con pérdida de interés y energía. 3 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA MECANISMOS DE ACCIÓN El mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos está condicionado por una serie de receptores neuronales que tienen en común tanto la vía noradrenérgica como la dopaminérgica y la serotoninérgica. Estos receptores son los receptores presinápticos, los receptores postsinápticos, las proteínas transportadoras de membrana y unas enzimas, las monoaminoxidasas, las cuales se encuentran en las mitocondrias. Los fármacos antidepresivos actúan sobre estos cuatro puntos. En principio en la neurona se produce una cantidad de catecolaminas, las cuales se liberan hacia el espacio sináptico y en ese momento se unen a los receptores postsinápticos pero también inmediatamente después a los receptores presinápticos, saturándolos. Una vez que los satura, se produce una inhibición de la liberación de catecolaminas intraneuronales, una especie de mecanismo de autorregulación de la producción de catecolaminas para que no haya descargas catecolaminérgicas intensas. Al mismo tiempo, se produce también una captación por parte de proteínas transportadoras de membrana de estas catecolaminas para incorporarlas dentro de la célula. Ese exceso de catecolaminas que puede haber dentro de la neurona (ya sea noradrenérgica, dopaminérgica o serotoninérgica) es degradado por la enzima monoaminoxidasa. La mayor parte de los antidepresivos actúan bloqueando las proteínas transportadoras de membrana, aumentando así los niveles de catecolaminas dentro de la sinapsis. Un grupo menor actúa sobre los receptores presinápticos, bloqueando la inhibición de la liberación de catecolaminas. Otra parte muy pequeña actúa sobre los receptores postsinápticos. Y finalmente están los inhibidores de la monoaminooxidasa, que actúan inhibiendo a la enzima monoaminooxidasa, encargada de degradar el exceso de producción de catecolaminas y por lo tanto aumentando las catecolaminas dentro de la neurona y al mismo tiempo facilitando su liberación. 4 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA EFECTOS ADVERSOS GENERALES Los antidepresivos no solamente van a actuar sobre los receptores mencionados anteriormente, sino que también pueden actuar, en función del tipo de antidepresivo, sobre otros receptores (histaminérgicos, anticolinérgicos…), hecho responsable de los efectos adversos de estos fármacos. Es importante conocer estos efectos ya que condicionarán la indicación del antidepresivo y su posología. Los principales son: Gastrointestinales: molestias abdominales, náuseas/vómitos, diarrea, alteración de la función hepática. Cardiovasculares: taquicardia; aumento del QR, QT y QRS; arritmogénico. SNC: agitación, inquietud, somnolencia, temblor, convulsiones, anticolinérgicos. Aumento de peso (Fluoxetina y Bupropion → disminución de peso). Sexuales: disminución de la libido, disfunción eréctil, inhibición de la eyaculación. CONSIDERACIONES AL EMPEZAR UN TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS (ISRS/IRSN) CONSIDERACIONES AL INICIO DE ANTIDEPRESIVOS Empezar con dosis bajas e ir incrementando cada 5-7 días hasta alcanzar la dosis terapéutica, con el fin de minimizar los efectos adversos iniciales (sobre todo los de tipo digestivo, que son los que primero aparecen): náuseas, vómitos, ansiedad, insomnio. Advertir del inicio de efectos no inmediato: el efecto de los fármacos antidepresivos tarda en manifestarse 2-3 semanas (efecto completo a las 4-6 semanas). El tratamiento debe de mantenerse como mínimo 6 meses-1 año. Generalmente es mejor administrar una sola dosis al día, después del desayuno (algunos antidepresivos más sedativos podrían administrarse por la noche). Si son necesarias 2 tomas, la segunda se administrará en la comida. Podemos añadir benzodiacepinas al inicio del tratamiento para disminuir la ansiedad. CONSIDERACIONES GENERALES Disminuir la dosis en: ancianos, insuficiencia renal, insuficiencia hepática. Interacciones farmacológicas (polifarmacia): la mayor parte de los antidepresivos se metaboliza por el citocromo P450 a nivel hepático. 5 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN El síndrome de discontinuación es un conjunto de síntomas que aparecen después de: - Una discontinuación repentina del antidepresivo. - Un incumplimiento intermitente del antidepresivo. - Al disminuir la dosis del antidepresivo (en menor frecuencia). Se inicia entre las 24-72 horas de la discontinuación o disminución de AD y tiene una duración de 7-14 días. Para llegar a la conclusión de que se trata de un síndrome de discontinuación, es importante que no sea atribuible a ninguna otra causa. Generalmente lo producen los antidepresivos con una vida media más corta, como la paroxetina (ISRS), la venlafaxina (IRSN) o la clomipramina (ATC). También el resto de ISRS como son la fluvoxamina, la sertralina, el citalopram o el escitalopram. Los principales síntomas son: Desequilibrio Ansiedad y/o agitación Náuseas y vómitos Crisis de llanto Síntomas griposos (fatiga, letargia) Irritabilidad Es importante informar al paciente de que generalmente se trata de un cuadro leve y de corta duración. Hay que tranquilizar al paciente. Revierte rápidamente al reintroducir el ADs original o al sustituirlo por otro AD similar (farmacología). Mínimo riesgo disminuyendo la dosis de antidepresivo de forma progresiva y lenta (encaso de que queramos retirar el fármaco), o bien utilizando fármacos de vida media prolongada (por ejemplo, la fluoxetina). ANTIDEPRESIVOS Y CONDUCTA SUICIDA Algunos pacientes, tras prescribirles un antidepresivo, acuden a consulta con el prospecto del fármaco afirmando que en él pone que aumentan los síntomas depresivos, los síntomas de ansiedad y los pensamientos suicidas y que cómo le mandamos eso. Pero, en realidad, lo que aparece en los prospectos es una actitud defensiva por parte de las grandes compañías farmacéuticas. Sí es cierto que en el año 2004 se hicieron una serie de estudios, sobre todo en niños y adolescentes, en los que parece que los resultados indicaban que podía haber un aumento de la conducta suicida y los pensamientos autolíticos en base a un incremento de los síntomas depresivos y ansiosos en el periodo de latencia al comienzo del tratamiento con estos fármacos. 6 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA Posteriormente, se vio que esos estudios tenían muchos sesgos y la propia Agencia Americana de Medicamentos dijo que los antidepresivos no aumentaban la conducta de querer quitarse la vida, pero que no se puede afirmar que no aumentan los pensamientos suicidas y los síntomas de ansiedad y depresión. Debido a esto, las grandes empresas farmacéuticas incluyen esta información en sus prospectos como una actitud defensiva. Es importante explicarle esto al paciente y mostrarle que al igual que estos efectos también se incluyen otros con muy baja frecuencia. Implica, sobre todo en adolescentes y niños, estar un poco más pendientes porque son más sensibles (son más impulsivos), pero no necesariamente tiene por qué darse un aumento de conductas suicidas y pensamientos autolíticos. En resumen: EEUU → SUICIDIO Y TENTATIVAS han aumentado coincidiendo con la disminución del uso de ADs (tras las alarmas que relacionaron el incremento de tentativas y suicidios con el uso de antidepresivos). Adolescentes → aumento de pensamientos suicidas, pero no de suicidio consumado. Aumentar el control de estos pacientes en las primeras semanas. 35.2. CLASIFICACIÓN: GRUPOS FARMACOLÓGICOS Los ADs se clasifican en función de su MECANISMO DE ACCIÓN (MA): 1. INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE AMINAS (NA/DA/5-HT). 2. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECEPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS). 3. INHIBIDORES DE LA MAO (no se utilizan, los pone porque aparecen en las guías): - NO SELECTIVOS E IRREVERSIBLES (IMAO). - SELECTIVOS Y REVERSIBLES (RIMA). 4. INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA. 5. OTROS: - ANTAGONISTAS SEROTONINÉRGICOS. - INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE NA. - NORADRENÉRGICOS Y SEROTONINÉRGICOS ESPECÍFICOS (NASSA). - INHIBIDORES DE NA Y DOPAMINA (DPA). 6. NUEVOS ANTIDEPRESIVOS: VORTIOXETINA, AGONISTAS MELATONINÉRGICOS, ESKETAMINA. Este último apartado lo ha añadido ella. Lo anterior es la clasificación oficial de la última guía farmacológica del año 2020, en la cual no se incluyen los nuevos antidepresivos. 7 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA 1. INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE AMINAS: ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Imipramina, amitriptilina, clomipramina, doxepina, maprotilina, nortriptilina Los inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas o antidepresivos triciclos actúan inhibiendo el mecanismo de recaptación de la serotonina, noradrenalina y dopamina a nivel de la proteína de la membrana (como hemos mencionado, la mayor parte de ADs actúan a este nivel). Al mismo tiempo, actúan sobre otros receptores como los de la histamina (receptores H1) y la acetilcolina (receptores muscarínicos) y los receptores alfa1-adrenérgicos de la noradrenalina. Su mecanismo de acción principal es la disminución de la recaptación de las catecolaminas, sobre todo de la noradrenalina y la serotonina, y en menor proporción de la dopamina,con el consecuente efecto antidepresivo. El bloqueo de los restantes receptores (colinérgicos muscarínicos, histaminérgicos H1 y alfa-1 adrenérgicos) es el responsable de los principales efectos adversos. REACCIONES ADVERSAS COMUNES Anticolinérgicas: sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, aumento de la PIO (presión intraocular). CV: taquicardia, hipotensión, arritmias. Digestivas: aumento de náuseas, vómitos, diarrea, aumento del apetito/peso. Piel: fotosensibilidad y eritema, prurito. SNC: somnolencia, sedación, ansiedad, inquietud, ataxia, temblor fino, parestesias, convulsiones. CONTRAINDICACIÓN: síndrome del QT largo congénito e IAM recientes. 8 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA VENTAJAS Prácticamente todas las indicaciones de los ADs. Eficacia y rapidez de acción alta (no superada por otras familias de ADs). Fármacos de referencia en casi todos los ensayos clínicos. INCONVENIENTES Más efectos secundarios, más molestos y más graves que otros ADs (por lo que los pacientes tienden a abandonarlos incumpliendo el tratamiento). Más interacciones farmacológicas. Pueden llegar a ser peligrosos, incluso letales en sobredosis (arritmias, convulsiones, depresión respiratoria-coma). Importante tener esto en cuenta ya que estos fármacos son utilizados en cuadros depresivos en los que puede haber ideas de autolisis. 2. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) Fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) actúan sobre la proteína transportadora de la membrana pero en este caso de forma selectiva a nivel de la vía serotoninérgica. 9 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA Son los más usados debido a que tienen pocas interacciones farmacológicas, efectos secundarios mínimos y pasajeros, y son bien tolerados, más seguros y eficaces. Todos ellos tienen un perfil similar de eficacia y de efectos secundarios. Este es el espectro clásico en el que se clasificaban los ISRS, que va desde el más activador hasta el más sedante. El más activador se consideraba la Fluoxetina y los más sedantes la Paroxetina y la Fluvoxamina. Hoy en día se sabe que la Fluoxetina a dosis elevadas incluso está indicada en los trastornos de angustia (como veremos después). ACTIVADOR………………………………….NEUTRO...................................... SEDANTE Fluoxetina > Sertralina > Citalopram/Escitalopram > Paroxetina > Fluxovaxima EFECTOS ADVERSOS EFECTO ADVERSO COMENTARIO Más frecuente al principio. Con todos los ISRS. Náuseas-vómitos Dosis dependiente. Disminuyen con uso mantenido. Diarrea Más frecuente con Sertralina Anorexia Más frecuente con Fluoxetina Cefaleas Más frecuente con Fluoxetina Más frecuente con Fluoxetina → ¿añadir Ansiedad/nerviosismo/insomnio ansiolíticos al principio? Somnolencia Mayor con Paroxetina y Fluvoxamina Boca seca Mayor con Paroxetina y Sertralina El más frecuente a largo plazo. Con todos los Disfunción sexual (retraso eyaculación) ISRS, pero más frecuente con Paroxetina y EXAMEN!!! Citalopram (72’7%). Significativo en algunos pacientes a largo plazo. Aumento de peso Más con Paroxetina. No con Fluoxetina. Escitalopram neutro. Astenia Con todos los ISRS * A continuación os dejo lo que ella ha dicho. Yo me estudiaría todo pero recalcando lo siguiente. En cuanto a la Fluoxetina y su efecto activador, puede producir en algunas ocasiones a dosis bajas y la primera vez que se toma un poco de ansiedad y nerviosismo. Esto puede revertirse administrando dosis bajas de ansiolíticos, retirándolos posteriormente. Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son las náuseas y los vómitos, que aparecen con todos los ADs y son dosis-dependiente (al aumentar la dosis aumentan los síntomas digestivos), y disminuyen con el uso mantenido. De ahí que haya que administrar estos fármacos de forma progresiva con dosis iniciales bajas. 10 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA La disfunción sexual y el aumento de peso son los efectos secundarios más frecuentes a largo plazo. Los producen la Paroxetina en ambos casos o el Citalopram en cuanto a la disfunción sexual. Estas son las principales causas de abandono del fármaco junto con las náuseas y vómitos. Tambien la Paroxetina debido a su efecto anticolinérgico secundario puede producir boca seca o somnolencia junto con la Fluvoxamina (efecto sedativo). INDICACIONES Depresión TOC Trastorno Fobia TAG TEP de pánico social FLUVOXAMINA Mínima: 100 mg SÍ SÍ Máxima: 300 mg FLUOXETINA Mínima: 20 mg SÍ SÍ SÍ* Máxima: 80 mg PAROXETINA Mínima: 20 mg SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ SÍ Máxima 60 mg SERTRALINA Mínima: 50 mg SÍ SÍ SÍ SÍ Máxima: 200 mg CITALOPRAM Mínima: 20 mg SÍ SÍ SÍ Máxima: 60 mg ESCITALOPRAM Mínima: 10 mg SÍ SÍ SÍ SÍ Máxima: 30 mg En general todos los ISRS pueden ser utilizados en el tratamiento de la depresión y también en el del TOC. En cuanto a los tratamientos de los cuadros de ansiedad, la Paroxetina está indicada en todos. Además, según las últimas guías de práctica clínica, la Fluoxetina a dosis elevadas puede utilizarse en el tratamiento del trastorno de pánico. La Fluoxetina también tiene indicación en la bulimia (ya que bloquea lo impulsivo disminuyendo los atracones). En niños solo tienen indicación la Sertralina (TOC en > 6 años) y la Fluoxetina y Escitalopram (depresión en >8 años). Existe un menor riesgo de interacciones con Escitalopram y Sertralina (polimedicados). Cardiópatas: Sertralina. Hepatópatas: Citalopram y Sertralina. 11  Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA 3. INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (No se usan desde que salieron prácticamente así que si vais a descartar algo descartad este punto) IRREVERSIBLES (IMAO) Y REVERSIBLES (RIMA) Fenelzina (IMAO), moclobemida (RIMA) Los inhibidores de la monoaminooxidasa actúan inhibiendo al enzima monoaminooxidasa de forma irreversible (IMAO) o reversible (RIMA), pero tanto unos como otros no son utilizados en la actualidad a pesar de aparecer en todas las guías de práctica clínica. INDICACIONES A pesar de estar indicados en la depresión atípica o resistente o incluso en cuadros de ansiedad resistente como el trastorno de pánico, la fobia social o el TOC, no se suelen utilizar. INTERACCIONES Y EFECTOS ADVERSOS GRAVES Los inhibidores de la monooaminoxidasa (IMAO/RIMA) no tienen uso debido a que interaccionan con fármacos simpaticomiméticos y alimentos ricos en tiramina, lo que produce una reacción tiramínica que puede llegar a ser grave (sobre todo con IMAO), con grandes crisis hipertensivas, cefalea, náuseas/vómitos, sudoración, midriasis e incluso IAM y hemorragia cerebral. * En cuanto a las dos tablas siguientes ha dicho que era algo anecdótico pero os pongo lo que ella ha recalcado de cada una por si acaso. 12 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA En la primera tabla se muestran los fármacos que interaccionan más con los inhibidores de la MAO, sobre todo en cuanto a los reversibles, que son los que aparecen actualmente en las guías, ya que los irreversibles como su propio nombre indica tienen un efecto irreversible y son los que sobre todo no se utilizan. Los RIMA interaccionan sobre todo con los ISRS y con la Clomipramina y la Venlafaxina (los más serotoninérgicos). En la segunda tabla se muestran los alimentos que contienen más tiramina y que por lo tanto pueden desencadenar una reacción tiramínica en caso de tratamiento con ADs inhibidores de la MAO. Los más destacables son las conservas de pescados y carnes, arenques, caviar, paté, plátano y chocolate. Estas interacciones dietéticas-tiramina son absolutas con IMAO, por lo que debemos evitar estos alimentos en caso de tratamiento con estos fármacos. * Lo siguiente no lo ha dicho pero lo pongo también por si acaso porque viene en la diapositiva (ESTE AÑO 2022 NO VIENE NI EN LAS DIAPOSITIVAS): Moclobemida (RIMA): no se recomienda con ISRS (periodo de lavado de 4-5 semanas). IMAO: riesgo de interacción→ hasta 2 semanas después (periodo de lavado de 15 días). 4. INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN) Los inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina (IRSN) actúan inhibiendo también a nivel de la proteína transportadora de la membrana la recaptación de serotonina y noradrenalina (NA). Los tipos de IRSN son la venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina. Los tres tienen el efecto mencionado anteriormente, pero la venlafaxina presenta una diferencia y es que a dosis bajas (75 mg) produce el efecto serotoninérgico, a dosis intermedias (>150 mg) se suma el efecto noradrenérgico y a dosis más elevadas (>300 mg) probablemente se sume el efecto dopaminérgico. Ninguno de los tres bloquea los receptores alfa-1, los colinérgicos ni los de la histamina, por lo que no presentan los efectos secundarios de otros antidepresivos. 13 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA VENLAFAXINA 1º: serotonina → dosis terapéuticas bajas (75 mg). 2º: serotonina + NA → dosis intermedias (>150 mg). 3º: serotonina + NA + probablemente dopamina → dosis altas (>300 mg). VENLAFAXINA INDICACIONES: - Depresión: respuesta rápida; depresiones resistentes. También en depresiones melancólicas y depresiones ansiosas, ya que es muy útil en el control de la ansiedad. - TAG, fobia social, segunda opción en TOC, y TA (trastorno de angustia), e incluso puede llegar a ser la tercera opción en el tratamiento de pacientes con TDAH. PRECAUCIONES ESPECIALES: - Antecedentes de manía (no administrar en trastorno bipolar tipo I y tener precaución en los tipo II, se puede intentar si no tienden a manía) y crisis epilépticas (baja el umbral convulsivo). - Hipertensos → monitorizar la PA, sobre todo con dosis > de 200 mg/día (5-7% incremento de la TA). Sin embargo, en los últimos años se ha dicho que el aumento de la TA aparecía también con dosis incluso menores, llegando a la conclusión de que podía producirse de forma idiosincrática, es decir, la hipertensión podía aparecer independientemente de la dosis de fármaco administrada. - Se recomienda retirada gradual del fármaco en 2-4 semanas. EN COMPARACIÓN CON LOS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: - Su potencia y eficacia son tan altas como los tricíclicos sin tener sus efectos adversos, relativa seguridad en sobredosis, inicio de acción más rápido y escasas interacciones significativas. DESVENLAFAXINA (POCO IMP.) Principal metabolito activo de la venlafaxina: succinato de desvenlafaxina. Mayor afinidad por el transportador de NA. La diferencia que presenta la Desvenlafaxina con la Venlafaxina es que produce el efecto noradrenérgico y serotoninérgico desde el principio, al igual que la Duloxetina. Menor incidencia de interacciones farmacológicas. Sin necesidad de ajuste de dosis en insuficiencia hepática. DULOXETINA INDICACIONES: - Trastorno depresivo. - Dolor neuropático. - Fibromialgia. - TAG. - Incontinencia urinaria. 14  Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA PRECAUCIONES: - Antecedentes de manía y/o convulsiones. - PIO elevada o riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho. - No en insuficiencia hepática. 5. OTROS ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA REBOXETINA No se usa en monoterapia, siempre combinado con otros antidepresivos. INDICACIONES: - Depresión (melancólicos, letárgicos). - Puede combinarse con ISRS en casos refractarios (depresión resistente). EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES: - Anticolinérgicos. - Taquicardia. - Ansiedad. - Sudoración. - Insomnio (por eso es mejor administrarla por la mañana o si acaso al mediodía). CONTRAINDICACIONES: - IAM reciente. - Manía. Inhibidores no selectivos de la recaptacion de serotonina 15 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TRAZODONA MECANISMO DE ACCIÓN (círculo amarillo de la imagen anterior): - Principalmente antagonista de los receptores 5-HT2 postsinápticos. - Inhibe débilmente la recaptación de serotonina. - Bloqueante α-adrenérgico → hipotensión postural y sedación (síntomas que forman parte de sus efectos secundarios, sobre todo la sedación, por lo que la trazodona suele utilizarse fundamentalmente como hipnótico). EFECTOS SECUNDARIOS: - Ortostatismo. - Sedación. - Priapismo. - Náuseas-vómitos. - Mareos, etc. USO CLÍNICO: - Fundamentalmente como hipnótico sin desarrollar tolerancia (aumento del tiempo total de sueño y disminución de despertares nocturnos). - Agitación/inquietud psicomotriz/alteración de la de conducta en ancianos con demencia. FACILITADORES DE LA LIBERACIÓN DE NA Y SEROTONINA MIRTAZAPINA MECANISMO DE ACCIÓN (circulo blanco de la imagen de la página 15): - Aumento de la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica (receptores presinápticos). - También bloquea receptores H1. EFECTOS SECUNDARIOS: - Somnolencia. A mayor dosis más activación de NA, por lo que paradójicamente duerme más la dosis de 15 que la de 30 - Aumento de peso. Estos efectos secundarios pueden ser útiles en la clínica en pacientes que tienen cuadros depresivos con una pérdida del apetito y del peso muy intensa y con problemas de sueño. INDICACIÓN: - Trastornos depresivos con alteración del sueño significativa. - Depresión con insomnio acusado en ancianos. Debemos tener cuidado ya que por la propia sedación a veces estos pacientes se pueden despertar por la noche con cuadros confusionales que lleven a caídas. - Puede utilizarse asociada a ISRS o Venlafaxina en caso de trastornos depresivos no respondedores a otros ADs. 16  Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE LA DOPAMINA- NORADRENALINA (Dpa-NA) BUPROPION Se usa bastante en la actualidad. MECANISMO DE ACCIÓN: - Inhibidor de la recaptación de NA y DA a nivel de la proteína transportadora de la membrana, bloqueándola. - No efecto 5-HT, H1, M1, alfa-A. INDICACIONES: - Depresión mayor. - Deshabituación tabáquica. EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES: - Boca seca. - Insomnio (el principal efecto secundario según su práctica clínica, por eso es mejor administrarlo por la mañana o si acaso al mediodía). - Inquietud. - Cefaleas (más al inicio). - Mayor riesgo de convulsiones → contraindicado epilépticos. - No efectos adversos serotoninérgicos: no disfunción sexual, no aumento de peso, no somnolencia. No síndrome de discontinuación. Por ello el bupropion es una muy buena opción en pacientes jóvenes con cuadros depresivos. 6. NUEVOS ANTIDEPRESIVOS AGOMELATINA No es eficaz, no se usa apenas porque su efecto como antidepresivo es muy bajo. Además, al ser melatoninérgico puede estar inquieto y es complicado de usar. MECANISMO DE ACCIÓN: - Agonista MT1/MT2 y antagonista 5-HT2C (serotoninérgico), liberando NA y DA en la corteza prefrontal. - Activa los receptores melatoninérgicos, lo que resincroniza los ritmos circadianos, regulando el ritmo de temperatura corporal y el ciclo vigilia-sueño (aparte de mejorar el estado de ánimo, la Agomelatina hace que la calidad del sueño sea mucho mejor, sin sensación de resaca). EFECTOS SECUNDARIOS: - Bien tolerada. - Insignificante afinidad por otros receptores/transportadores. - Inquietud, cefaleas. - Incremento de transaminasas, precisa control. 17  Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA VORTIOXETINA También prometía muchísimo, pero se quedó en nada. Es un antidepresivo más, tiene menos efectividad que los demás. No es importante. MECANISMO DE ACCIÓN: - Inhibidor de la recaptación de serotonina. - Modulador de receptores serotoninérgicos. Comparte una acción agonista, agonista parcial y también antagonista en función de las concentraciones de serotonina. A través de este doble mecanismo modula las concentraciones de serotonina a nivel sináptico. - Libera 5HT, NA, DA, acetilcolina e histamina. ESKETAMINA * Le parece muy interesante comentarlo ya que se trata de una nueva forma de abordar el tratamiento de la depresión porque utiliza una vía completamente diferente de investigación de las causas bioquímicas de la depresión que es la vía glutamatérgica. MECANISMO DE ACCIÓN: - Modulación de receptores de GLUTAMATO. - Restauración de las conexiones sinápticas entre grupos neuronales. CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS: - La mayoría de los ADs clásicos no actúan sobre este sistema. - Vía inhaladora, dos veces a la semana. - FDA: Depresiones resistentes. * El problema de la Esketamina es que tiene unas indicaciones precisas. No se usa de forma ambulatoria ya que actualmente en España solo está aprobada en el ámbito hospitalario. Además, su forma de administración puede dar lugar a una serie de efectos secundarios, por lo que el paciente debe permanecer un par de horas en observación. 18 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA Hipótesis GLUTAMATÉRGICA: en la neurona “depresiva”, además de la hipótesis monoaminérgica, encontramos la hipótesis glutamatérgica, según la cual existe una disregulación del glutamato y un déficit de BDNF (Brain derived neurotrophic factor = factor neurotrófico derivado del cerebro) que va a dar lugar a una atrofia de las dendritas y de la sinapsis neuronal. El uso continuado de ADS (antidepresivos) facilita: - Un aumento de las catecolaminas y, con ello, un aumento de la sinapsis. - Un aumento de la producción de BDNF por parte de la neurona postsináptica. Con todo se producen cambios neurotróficos regenadores en las neuronas postinápticas 19 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA 35.3. USOS CLÍNICOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS USOS CLÍNICOS EN GENERAL Trastornos depresivos. Trastorno de ansiedad. Trastornos somatomorfos, hipocondría (antidepresivos tricíclicos). Bulimia nerviosa. Insomnio. Enuresis nocturna, terrores nocturnos (antidepresivos tricíclicos tipo imipramina). Síndrome de Gilles de la Tourette (ISRS de perfil antiobsesivo como sertralina o fluoxetina). Fibromialgia, síndromes dolorosos crónicos: dolor neuropático, cefalea (fluoxetina o antidepresivos tricíclicos). Síndrome disfórico premenstrual (fluoxetina). Síndrome de Prader-Willi: hiperfagia, alteraciones de la conducta. Conducta de autolesiones / Síndrome de Lesch-Nyhan (trazodona o fluoxetina). Eyaculación precoz (ISRS, que tienen como efecto secundario un retraso de la eyaculación que puede ser utilizado para contrarrestar la eyaculación precoz). Cefalea. 1. TRASTORNOS DEPRESIVOS: - Trastornos depresivos leves y moderados (trastornos adaptativos). - Trastorno depresivo mayor: o Sin y con síntomas psicóticos. o Recurrente. - Distimia (trastorno depresivo persistente con características distímicas): ADs + psicoterapia. 2. TRASTORNO DE ANSIEDAD: Las vías que regulan las respuestas ansiosas son compartidas con las vías que regulan el estado de ánimo. Se ha visto que los antidepresivos sirven para prácticamente todos los trastornos de ansiedad, pero es fundamental en la mayoría de los casos que se asocie con psicoterapia. - Trastorno de angustia. - Agorafobia. - Trastorno de ansiedad generalizada (TAG), fobia social (+ psicoterapia). - TEPT / fobia específica → psicoterapia + ISRS. 3. TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO (TOC) (ISRS + psicoterapia). 20 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA TRASTORNOS DEPRESIVOS LEVES Y MODERADOS Los más frecuentes (40%) en consultas de atención primaria. Un porcentaje elevado presenta un acontecimiento vital estresante → TRASTORNOS ADAPTATIVOS DEPRESIVOS o mixtos (reactivos a estresor externo). La mayor parte de estos cuadros son adaptativos y en ellos existe un factor estresor externo o una personalidad con dificultades para adaptarse a una situación nueva o estresora. Son trastornos depresivos o ansioso-depresivos (mixtos). En estos cuadros no es necesario pautar antidepresivos de entrada, ya que estaríamos psiquiatrizando reacciones vitales que pueden ser normales. En cambio, si se mantiene el trastorno y/o hay deteriorio funcional significativo pautatíamos un ISRS. Actualmente en la sociedad hay una tendencia al hedonismo social, a no querer sufrir nada y poder resolver la sensación de malestar de manera inmediata, de manera que en numerosas ocasiones encontramos pacientes con trastornos adaptativos y antidepresivos prescritos. Sin embargo, en estos casos se trata de abordar el factor estresor para que la persona pueda adaptarse lomejor posible, lo cual se consigue con psicoterapia. CONCLUSIÓN: no siempre hay que poner antidepresivos. Psicoterapia (analizar factores de personalidad) → Terapia cognitivo-conductual. ¿Antidepresivos? → ISRS. TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR En el caso de los trastornos depresivos con características de depresión mayor (considerado así según los criterios del DSM-5), sí se recomienda un antidepresivo, ya sea leve, moderado o grave. * Esta clasificación puede ser liosa pero he buscado y en el DSM-5 están por un lado los trastornos de desregulación destructiva del estado de ánimo (que se corresponderían con los trastornos adaptativos o que ella llama leves y moderados) y por otro el trastorno de depresión mayor, que puede ser episodio único (con o sin síntomas psicóticos) o recurrente. A su vez, según lo que ella da a entender en las diapositivas, el trastorno de depresión mayor puede ser leve, moderado o grave. TRASTORNOS DEPRESIVOS LEVES/MODERADOS Inicio de tratamiento con antidepresivos (ISRS como primera opción). Debemos recordar el periodo de latencia que presentan estos fármacos, así como sus efectos secundarios. 21 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA A la hora de escoger el antidepresivo tendremos en cuenta los siguientes aspectos: Si el paciente ya tenía pautado un AD previamente y le ha ido bien, utilizaremos el mismo. Si no ha tenido ningún AD previo pero ha habido un familiar de primer grado que ha tenido un cuadro depresivo y ha ido bien con un determinado AD, al paciente en cuestión se le administrará el mismo debido a que probablemente le vaya bien también. En el caso de que el paciente haya tenido un cuadro depresivo y aparentemente no le haya ido bien con un determinado AD, no tenemos por qué despreciar ese fármaco sino que habrá que ver si la dosis y el tiempo eran adecuadas, ya que en muchas ocasiones no existe una buena adherencia terapéutica y podemos quitar una gran herramienta como es un AD pensando que no ha funcionado y en realidad lo que ocurría es que no había una buena pauta de adherencia al tratamiento. Antecedentes de respuesta a AD concreto: Buena → el mismo (incluso familiar de primer grado). Insuficiente → comprobar dosis/tiempo correcto. También es importante considerar: - Interacciones farmacológicas. - Enfermedades concomitantes. - Edad del paciente. Asegurar la adherencia terapéutica. EPISODIO DEPRESIVO GRAVE SIN SÍNTOMAS PSICÓTICOS. EXAMEN!!!!! Se trata de un episodio depresivo con criterios de depresión mayor grave. De elección serían los ISRS o los IRSN. Si el paciente tiene una buena tolerancia, valoraremos la respuesta a las 3-4 semanas: Si sigue habiendo una buena respuesta, continuaremos el tratamiento durante un mínimo de 9-12 meses (más bien 12). Si no hay respuesta, aumentaremos la dosis hasta alcanzar la dosis máxima, comprobando la evolución a las 2-3 semanas: - Si hay respuesta, continuaremos con el tratamiento. - En caso de no respuesta, nos planteamos otras opciones: o Mantener el antidepresivo inicial y combinarlo con otro de diferentes características farmacológicas (combinación). o Añadir otra sustancia (adición o potenciación). o Directamente sustituir por otro antidepresivo (sustitución). 22 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA La combinación consiste en añadir otro AD de perfil farmacológico diferente (por ejemplo, a un ISRS le añadimos Bupropion). A continuación, llegar a dosis terapéuticas de ambos y esperar 3-4 semanas: Si hay respuesta significativa, mantenemos el fármaco a la misma dosis alrededor de 12 meses. Si ha habido respuesta pero esta no ha sido significativa, aumentamos la dosis para buscar esa respuesta significativa (optimizar dosis si es necesario). Si no hay respuesta, pasamos a la sustitución de ese AD por otro. La adición/potenciación consiste en añadir al AD otra sustancia no AD como puede ser litio, hormonas tiroideas, metilfenidato o antipsicóticos de 2º generación. Estas sustancias se añaden de forma escalonada, es decir, añadimos litio y si a las 2-3 semanas no funciona, cambiamos este por las hormonas tiroideas, si estas no funcionan a los 10 días pasamos al metilfenidato y si este no funciona a los 10 días, cambiamos a antipsicóticos de 2º generación. Ella personalmente no lo hace así sino que lo hace de forma más flexible, si a lo mejor el litio no funciona pues pasa directamente a los antipsicóticos de 2º generación. Si no funciona ninguna de estas opciones, pasaremos a la sustitución. 23 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA La sustitución consiste en cambiar un AD que teóricamente no ha funcionado por otro AD de perfil bioquímico/farmacológico diferente o bien directamente cambiar por un antidepresivo tricíclico o bien, según las guías de práctica clínica, por un inhibidor de la monoaminooxidasa, aunque como ya sabemos estos no se utilizan debido a sus efectos secundarios y el riesgo de interacciones importantes (insiste mucho en que no se usan pero es lo que viene en las guias). Si aún así no existe mejoría, nos plantearemos la terapia electroconvulsiva (TEC). En el caso de episodio depresivo grave sin síntomas psicóticos, sí es cierto que la TEC se puede plantear en cualquier momento del tratamiento si el cuadro depresivo es tan grave que implica un riesgo para la vida del paciente. Por tanto, en caso de que haya riesgo elevado de suicidio, agitación muy intensa, inanición acusada con pérdida extrema de apetito y peso con necesidad de sonda nasogástrica, contraindicaciones para el uso de antidepresivos o incluso durante los 3 primeros meses de gestación, la TEC sería la primera opción incluso por delante de los AD. EPISODIO DEPRESIVO GRAVE CON SÍNTOMAS PSICÓTICOS En este caso a los antidepresivos les añadiremos antipsicóticos de 2ª generación (olanzapina, aripiprazol, quetiapina) a dosis bajas. Si no existe respuesta a las 6-8 semanas, nos plantearemos la TEC. Al igual que sucedía en el caso anterior, la terapia electroconvulsiva (TEC) es de primera elección en este caso si se cumplen las siguientes indicaciones: Riesgo aumentado de suicidio. Agitación aumentada. Inanición acusada. Contraindicaciones de uso de ADs. Tres primeros meses de gestación. TRASTORNO DEPRESIVO RECURRENTE Como hemos dicho previamente, cuando se produce un episodio depresivo mantenemos el tratamiento alrededor de unos 9-12 meses (más bien 12). Es muy importante mantener el tratamiento incluso más tiempo ya que se ha visto que a los 3 años las recaídas sin tratamiento son del 80-90%, 24 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA pero con la administración de ADs disminuyen al 45-50%. Además, una descompensación depresiva no solamente produce un sufrimiento psíquico sino también un deterioro del funcionamiento neurológico del paciente. Por tanto, cuando hay un 1º episodio depresivo, se recomienda mantener el tratamiento 12-24 meses con los mismos fármacos y la misma dosis. Si durante ese periodo de tiempo se produce una recaída, aumentamos la dosis (optimizar) y si vemos que no responde pasamos a las opciones de no respuesta explicadas anteriormente. Si aparece un 2º episodio depresivo, mantenemos el tratamiento de 3-5 años. Si se trata de personas mayores de 65 años el tratamiento será indefinido. Por último, en el caso de un 3º episodio depresivo, llevaremos a cabo un tratamiento indefinido. CASO CLÍNICO Varón, 36 años. ANTECEDENTES PERSONALES Somáticos: - Obesidad (109 kg-174 cm → IMC: 36 kg/m2) - IQ: por malformación de pene en su infancia. - No alergias medicamentosas conocidas y niega hábitos tóxicos. Psiquiátricos: - Inicio de la enfermedad a los 8 años. - 3 ingresos psiquiátricos previos: a los 16 años, a los 30 y 32 años. Los 2 primeros con predominio de sintomatología obsesiva grave, el último por ideación autolítica. - Diagnóstico de TOC. 25 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA - Evolución: tórpida. Con deterioro funcional importante (marcado deterioro psicobiográfico). MOTIVO DE CONSULTA Suicidio frustrado (suspensión). ENFERMEDAD ACTUAL Ingreso por tentativa autolítica grave de nuevo en UHB tras estancia en UCI y estabilización física. Vivencia de tristeza en últimos meses, con perdida de interés y de disfrute por las actividades con las que disfrutaba, insomnio, crisis de angustia solapadas y atracones de comida ocasionales, aumento de peso, sentimientos de incapacidad y minusvalía para el funcionamiento diario con abandono de paseos con su perro, videojuegos, además de autocuidado. El empeoramiento progresivo con escasa respuesta a ajustes farmacológicos. Ideación autolítica en semanas previas, y búsqueda de métodos autolíticos en internet. PREGUNTAS 1. ¿Cuál puede ser el diagnóstico del paciente? a) Distimia. b) Trastorno depresivo mayor. c) Trastorno bipolar. d) TOC. 2. ¿Qué tratamiento le pautarías en el momento del ingreso? a) Un antipsicótico de 2ª generación. b) Un antidepresivo del grupo de los ISRS. c) Un antidepresivo “dual”, del grupo de los IRSN, como venlafaxina o duloxetina. d) Pautaría un antidepresivo sedativo como la trazodona ya que también tiene alterado el ciclo del sueño. RESPUESTAS 1. b) Trastorno depresivo mayor. Se trata de un trastorno depresivo mayor sin síntomas psicóticos. Ver criterios DSM-5 en la página siguiente, el paciente de este caso los cumple. 2. c) Un antidepresivo “dual”, del grupo de los ISRN, como venlafaxina o duloxetina. Se trata de un cuadro depresivo mayor GRAVE y se supone que ha estado ya con ISRS debido a su TOC, con evolución tórpida. 26 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA CRITERIOS CLÍNICOS DSM-5 DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR EPISODIO DEPRESIVO GRACE SIN SÍNTOMAS PSICÓTICOS: OPCIONES EN CASO DE NO RESPUESTA (NO MENCIONADO) 27 Sofía Núñez, Carmen Calvo y María Portillo PSIQUIATRÍA NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN (NO MENCIONADO) 28