Antidépresseurs Cours - 4ème Année Pharmacie PDF

UNIVERSITÉ DE MONASTIR FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR COURS DE PHARMACOTHÉRAPIE 4ÈME ANNÉE PHARMACIE LES ANTIDÉPRESSEURS MCA Dora CHERIF 2024/2025  Objectifs  Connaître les concepts biologiques qui sont à la base des trait...

UNIVERSITÉ DE MONASTIR FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR COURS DE PHARMACOTHÉRAPIE 4ÈME ANNÉE PHARMACIE LES ANTIDÉPRESSEURS MCA Dora CHERIF 2024/2025  Objectifs  Connaître les concepts biologiques qui sont à la base des traitements antidépresseurs (AD).  Savoir distinguer les différents types d’AD.  Connaître les mécanismes d’action des différentes classes d’AD.  Pour chaque classe d’AD (ou le cas échéant pour un médicament donné) connaître les propriétés pharmacocinétiques utile en prescription.  Déduire les principaux effets indésirables.  Connaître les contre-indications (par intéractions médicamenteuses ou de prescription). LA MALADIE DEPRESSIVE  Définition La dépression est un état de souffrance psychique qui s’exprime par les symptômes suivants:  Tristesse de l’humeur  Douleur morale  Inhibition psychomotrice  Anxiété  Autres troubles: troubles de sommeil, troubles digestifs  Idées suicidaires Episode dépressif: Présence d’un nombre minimum de symptômes (critère de sévérité) durant les 15 derniers jours (critère de durée).  Définition Le déprimé est en permanence triste:  Se sentant dévalorisé, coupable, sans espoir, anxieux et éprouvant un désir de mort.  Se désintéressant de son travail et de ses loisirs.  S’agitant sans rien faire ou bien figé, ralenti, replié sur lui-même et sur son passé, s’ennuyant partout.  Se plaignant de fatigue mais ne dort plus.  Epidémiologie  OMS: 264 millions de personnes dans le monde.  1/5 présentera une dépression caractérisée au cours de sa vie.  10% femmes  5,2% hommes  Prés de 800.000 personnes meurent en se suicidant.  Le suicide est la 2ème cause de mortalité chez les 15-29 ans.  C’est la 1ère cause d’incapacité dans le monde (coût) Les formes cliniques de la dépression A. Les dépressions endogènes: D’origine interne sans circonstance extérieure décelable. Elles regroupent: Les dépressions mélancoliques: les symptômes dominants sont: ❖ Douleur morale intense: le malade désire parler de son malheur. ❖ Inhibition psychomotrice: inertie, concentration sur les idées mélancoliques. ❖ Conduite suicidaire: 1/3 des mélancoliques font des tentatives de suicide. Les dépressions masquées: la symptomatologie dépressive est au 2ème plan. Les symptômes dominant sont psychosomatiques : fatigue, douleur physique, céphalées.. Mais la personne ne souffre pas de douleur morale et continu à se battre. Les formes cliniques de la dépression B. Les dépressions psychogènes: Les facteurs psychologiques sont prédominants dans ce type de dépressions. Elles regroupent:  Les dépressions réactionnelles: basculement du psychisme d'un état de tristesse normale vers un état pathologique déclenché par un événement spécifique ou par l'accumulation d'une tension psychique.  Les dépressions d’épuisement: burn out  Dépressions névrotiques: d’intensité modérée due à des traits de personnalité fragile. ETHIOLOGIE DE LA DEPRESSION 1. Théorie génétique 1. Théorie génétique:  Plusieurs études ont démontré qu’il existe des « gènes de prédispositions », préférant donc raisonner en termes de « vulnérabilité », c'est-à- dire de gènes qui exposeraient à un risque d’apparition de dépression en intéraction avec l’environnement. ETHIOLOGIE DE LA DEPRESSION 2. Théorie neurobiologique 2. Théorie neurobiologique:  L’étiologie neurobiologique de la dépression repose sur le fait que l’humeur est régulée par l’activité cérébrale. Différentes théories ont été explorées dont celle d’un dysfonctionnement des neurotransmetteurs cérébraux impliquant le système monoaminergique et celle impliquant les systèmes neuroendocriniens.  2. Théorie neurobiologique: a) Hypothèse monoaminergique: 1960 : avec la découverte des AD tricycliques (ADT) et des IMAO la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine régissent les émotions, le stress, le sommeil, l’appétit et la sexualité. L’hypothèse monoaminergique postule que la dépression correspond à un déficit des transmissions noradrénergiques (NA) et sérotoninergiques (5HT) Le système noradrénergique est impliqué dans la régulation de différentes fonctions au niveau : - du cortex frontal : régulation de l’humeur, - du cortex préfrontal : régulation de la cognition, de l’attention, de la mémoire, - du cortex limbique : régulation des émotions, de la fatigue et de l’agitation, - du cervelet : régulation de la motricité, -du tronc cérébral : régulation de la pression artérielle. une dégradation de la transmission noradrénergique au niveau central va entraîner l’apparition de symptômes de la dépression, comme une altération de l’attention, des problèmes de concentration, un ralentissement psychomoteur, de la fatigue, de l’apathie. Le système sérotoninergique : dans le système nerveux central, les corps cellulaires des neurones sérotoninergiques sont situés au niveau : - du cortex frontal : régulation de l’humeur, - des ganglions de la base : régulation de la motricité, obsessions, compulsions, - du cortex limbique : régulation de l’anxiété, troubles paniques, - de l’hypothalamus : régulation de l’appétit et du comportement alimentaire, - du tronc cérébral : régulation du sommeil. une altération de la transmission sérotoninergique au niveau central contribue également à l’apparition de symptômes de la dépression comme l’anxiété, les troubles du sommeil, les compulsions, les obsessions, les troubles alimentaires, les troubles de l’humeur b. Hypothèse des récepteurs des monoamines  La diminution de la concentration de neurotransmetteur entraîne une augmentation du nombre des récepteurs monoaminergiques ainsi qu’une hypersensibilité anormale de ces récepteurs (up-régulation) conduisant à une mauvaise propagation du signal de transduction Hypersensibilisation des récepteurs par manque de neurotransmetteurs LES ANTIDEPRESSEURS  Les antidépresseurs  Les antidépresseurs (AD) (aussi appelés thymoanaleptiques) sont des médicaments qui, moyennant un délai de quelques semaines, réduisent les principaux symptômes de la dépression représentée par : la mélancolie, la douleur morale, le ralentissement de l’activité psychique, l’anxiété, l’insomnie et le risque suicidaire.  La classe pharmacologique des AD reste très hétérogène (chimie, mécanismes d ’action et effets indésirables) Le rapport efficacité/tolérance reste l’élément principal dans le choix d’un antidépresseur.  Les propriétés pharmacologiques des premiers AD ont contribué à la mise en place d’une théorie biochimique de la dépression. Les antidépresseurs: historique  Jusqu’à l’avènement des AD (fin 1950):  Séjour au soleil pour les patients fortunés !  Substances sédatives : ◼ Laudanum (à base d’opium) ◼ Hydrate de chloral ◼ Barbituriques  1er traitement efficace : la sismothérapie = électro- convulsivo-thérapie (ECT) (Cerletti et Bini en 1938)  A partir de 1960 :  Imipraminiques (ADT)  IMAO Les antidépresseurs: actuellement  La prise en charge des maladies dépressives se fait par :  Antidépresseurs (AD)  Anxiolytiques  Psychothérapie  Multiplication du nombre d’AD depuis 40 ans :  Place prépondérante des imipraminiques pendant + de 20 ans.  Tendance actuelle à l’utilisation des nouvelles classes d’AD (ISRS, ISRSNA).  Abandon des IMAO.  Malgré l’efficacité incontestable des AD disponibles, des progrès restent à faire en terme de :  Augmentation de l’efficacité: 30 à 50 % de dépressions sont résistantes  Amélioration de la tolérance  Diminution du délai d’action  Classification La classification des AD peut se faire selon :  La structure chimique : oppose les IMAO aux ADT,  Le mode d’action biochimique,  Le spectre thérapeutique : utile pour adapter l’AD à la sémiologie de la dépression  1. Classification chimique ❑ ADT réunis par une structure chimique identique. ❑ IMAO définis par une action biologique commune ❑ AD de seconde génération ou « nouveaux antidépresseurs » : apparentés aux tricycliques, atypiques et les ISRS. ❑ AD potentiels: propriétés antidépressives non établies clairement ❑ Les sels de lithium, la carbamzépine, l’acide valproique , la lamotrigine, les bêta-stimulants noradrénergiques, les précurseurs des monoamines (L.dopa, tryptophane, 5-hydroxytryptamine (5HTP)), Les agonistes dopaminergiques.  2. Classification biochimique 2) ADT en fonction de la puissance d’inhibition de la recapture de NA et la 5-HT AD à activité monoaminergique non spécifique AD à activité monoaminergique spécifique aux doses thérapeutiques  2. Classification biochimique 3) En référence à leur effet spécifique en pré- et en post-synaptique: Pré-synaptique Post-synaptique - Recaptage - Antagoniste des R muscariniques - Autorécepteurs NA et 5- - Antagoniste des R histaminergiques H1 HT - Antagoniste des R adrénergiques alpha 1 - Antagoniste des R sérotoninergiques (5- HT2)  2. Classification biochimique 4) En fonction du mécanisme d’action sur les systèmes monoaminergiques : ❑ les inhibiteurs de la recapture présynaptique des monoamines ❑ les inhibiteurs du catabolisme : les IMAO ; ❑ les stimulants de la recapture présynaptique (turnover): la tianeptine ; ❑ les stimulants de la synthèse : les précurseurs ; ❑ les stimulants directs des récepteurs ; ◼ présynaptiques : miansérine, mirtazapine, ◼ post-synaptiques : viloxazine, bêtastimulants noradrénergiques  3. Classification thérapeutique ❑ Les AD psychotoniques : IMAO, viloxazine, désipramine, bupropion, L-dopa et les agonistes dopaminergiques ; ❑ Les AD intermédiaires : imipramine, clomipramine, tianeptine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), venlafaxine, milnacipran. ❑ Les AD anxiolytiques sédatifs : doxépine, amitriptyline, maprotiline, trimipramine, miansérine et mirtazapine.  A. Les Antidépresseurs tricycliques: l. Structure chimique Les ADT: imipraminiques sont les seuls AD qui constituent une famille homogène au plan structural, ils sont apparentés aux phénothiazines. Le chef de file est l’imipramine. On distingue dans cette classe:  Les dérivés de l’iminodibenzyle: Imipramine (Tofranil®), Clomipramine (Anafranil®) Désipramine (Pertofran®), Trimipramine (Surmontil®)  Les dérivés de la dibenzocycloheptadiène: Amitriptyline (Elavil®, Laroxyl®), nortriptyline (Motival®)  Les dérivés de la dibenzoxépine: Doxépine (Quitaxon®) Parmi ces dérivés, certains sont des amines tertiaires diméthylées: Imipramine, clomipramine, amitriptyline, doxépine D’autres sont des amines secondaires monométhylées: désipramine, nortryptiline  A. Les ADT: structure chimique Les dérivés de l’iminodibenzyle Imipramine Désipramine Trimipramine Clomipramine Les dérivés de la dibenzocycloheptadiène Les dérivés de la dibenzoxépine Amitriptyne Nortriptyline Doxépine  Les Antidépresseurs tricycliques ❖ Imipramine (Tofranil®) découverte en 1955 ❖ Découverte du mécanisme d’action par Axelrod (Prix Nobel de Médecine en 1970) ❖ Action directe sur la recapture pré-synaptique de la Noradrénaline (NA) et de la Sérotonine (5-HT) ❖ AD de référence en terme de puissance antidépressive (imipramine et clomipramine)  II. Pharmacologie A. Mécanisme d’action: Les ADT inhibent la recapture présynaptique de la NA et de la 5-HT et faiblement celle de la DA, augmentant ainsi les cc intrasynaptiques de ces NT. Action par compétition au niveau du système de transport membranaire. Les ADT affectent aussi plusieurs autres types de récepteurs: Atg des récepteurs cholinergiques (action responsable des effets indésirables de type atropinique) Atg des récepteurs histaminiques H1 (action responsable de l’effet sédatif des ADT) Atg des récepteurs a2 postsynaptiques (action responsable d’un effet hypotenseur) II. Pharmacologie  En plus de l’action principale présynaptique, certains suggèrent que les ADT pourraient produire une hyposensibilisation des récepteurs postsynaptiques. Cette action pourrait expliquer, en partie, le temps de latence constaté, au cours d’un traitement avec un ADT, avant d’obtenir les effets thérapeutiques.  Inhibition de la recapture de la NA et de la 5-HT par les ADT et leurs métabolites Molécule/métabolite Recapture/NA Recapture/5-HT Imipramine +++ ++ Desméthylimipramine ++++ + Clomipramine ++ +++ Desméthylclomipramine +++ + Amitriptyline ++ ++ Nortriptyline +++ ++ (Desméthylamitriptyline)  II. Pharmacologie B. Propriétés Pharmacologiques: 1. Amélioration de l’humeur: Les ADT rehaussent l’humeur dépressive et peuvent même parfois provoquer une inversion de l’humeur avec euphorie maniaque et excitation motrice. Cette action est en relation avec l’inhibition de la recapture de la 5-HT. 2. Levée des inhibitions: Cette activité se manifeste par la reprise de l’activité psychomotrice: * Sur le plan psychique: activité intellectuelle, communication * Sur le plan moteur: amélioration de l’activité générale et levée de prostration. Cette action est en relation avec l’inhibition de la recapture de la NA. 3. Action psychotonique ou sédative: * Certains ADT sont psychotoniques (désinhibiteurs/stimulants), utilisés préférentiellement chez les sujets inhibés: imipramine, désipramine * D’autres sont sédatifs, utilisés chez les déprimés agités, anxieux ou insomniaques: amitriptyline, trimipramine  Les Antidépresseurs tricycliques Sédatifs Intermédiaires Psychotoniques Amitriptyline (Laroxyl®) Imipramine (Tofranil®) Desipramine (Pertofran®)* Clomipramine (Anafranil®) * Arrêt de commercialisation La posologie efficace des ADT est au moins de 75 à150 mg/j  III. Pharmacocinétique 1. Résorption et distribution: Bien résorbés par le TD Forte liaison aux protéines plasmatiques Passent la BHE (forte affinité pour le SNC) et la barrière placentaire 2. Métabolisme: N-déméthylation (au niveau hépatique) puis hydroxylation Métabolites actifs Les métabolites hydroxylés sont éliminés sous forme de dérivés glucuroconjugués Imipramine (amine tertiaire) N-déméthylation Désipramine (amine secondaire) Amitriptyline (amine tertiaire) N-déméthylation Desméthylamitriptyline (amine secondaire) NB: les amines secondaires monométhylées inhibent préférentiellement la recapture de la NA 3. Elimination: L’élimination est essentiellement rénale sous forme de dérivés inactifs La t1/2 est variable: ◼ 10 à 20h (imipramine, désipramine) ◼ 80h (protriptyline)  IV. Utilisations thérapeutiques 1. Indications et produits utilisés : a) Indications psychiatriques: les ADT sont utilisés dans les états dépressifs de toute nature, principalement dans les dépressions endogènes, en particulier de type mélancolique. ◼ Les ADT stimulants psychotoniques sont prescrits le matin dans les dépressions inhibées ou ralenties (Imipramine) ◼ Les ADT sédatifs sont prescrits à dose unique le soir dans les dépressions anxieuses, agitées ou insomniaques (Amitriptyline) Les ADT peuvent être utilisés dans le traitement préventif des attaques de panique ou des crises d’angoisse aigue (ADT stimulants) b) Indications non psychiatriques: ◼ Algies rebelles (amputations), douleurs d’origine neurologique (neuropathie): Clomipramine ◼ Enurésie (Amitriptyline) ◼ Phobies et névroses obsessionnelles (Clomipramine)  IV. Utilisations thérapeutiques 2. Conduite du traitement : ❖ La mise en place d’un traitement devra être progressive et la posologie standard, variable suivant les substances, est de 100 à 200 mg/j per os. ❖ Pour les formes graves de dépressions, on a recours à un traitement d’attaque en milieu hospitalier par voie parentérale. ❖ Il faut compter 8 à 12 jours pour obtenir une amélioration clinique (2 à 3 semaines pour les IMAO). ❖ Comme pour tous les AD, la surveillance du risque suicidaire doit être spécialement attentive au début du traitement. ❖ Si un échec est constaté lors d’un premier traitement AD, le changement pour un autre ne doit être envisagé qu’après 3 à 4 semaines de traitement. ❖ Lors d’un traitement AD, on a fréquemment recours à d’autres psychotropes (BDZ, NL) (Prévenir le syndrome de levée d’inhibition) et à des correcteurs des effets indésirables périphériques des AD (Héptaminol par exemple). ❖ L’arrêt du traitement ne doit être envisagé qu’après 2 à 3 mois de guérison totale du syndrome dépressif et doit se réaliser de façon progressive malgré qu’il n’y a pas de syndrome de sevrage ou de dépendance aux AD. B. Les antagonistes alpha 2 adrénergiques  Mirtazapine (de 15 à 45mg/j)  Mianserine (de 30 à 90mg/j) Mécanisme d’action:  L’activité antidépressive s’effectue via une augmentation de la neurotransmission noradrénergique par blocage des autorécepteurs alpha2.  bloquent aussi les récepteurs 5-HT2A/C et 5-HT3.  possèdent également une activité antagoniste du récepteur H1 mais pas ou peu d'effet atropinique aux doses utilisées. B. Les antagonistes alpha 2 adrénergiques Propriétés pharmacocinétiques:  Rapidement résorbés après administration orale.  La biodisponibilité est d’environ de 20% pour la mianserine et > à 50 % pour la mirtazepine.  forte liaison aux protéines plasmatiques (85 %)  la demi-vie d’élimination est de 20 à 40 heures pour la mirtazapine et 40 heures pour la mianserine.  Métabolisés par déméthylation et oxydation, suivies de la conjugaison.  La mirtazapine est métabolisée par les CYP 1A2, 2D6 et 3A4. La mainsérine par CYP 3A4. B. Les antagonistes alpha 2 adrénergiques Indication  La miansérine et la mirtazépine sont indiquées chez les patients présentant des épisodes dépressifs majeurs  Chez le sujet âgé, la dose recommandée est la même que chez l’adulte pour la mirtazapine et initiée à demi-dose pour la miansérine.  B. Les antagonistes alpha 2 adrénergiques Effets indésirables: mianserine  La prise de miansérine expose les patients à des risques d’effets indésirables potentiellement graves, en particulier dans la population âgée de plus de 65 ans dont notamment :  des cas exceptionnels d'agranulocytose.  de somnolence très fréquents et susceptibles d'avoir des conséquences importantes notamment chez les patients âgés,  des hépatites,  des convulsions,  des risques d’apparition de comportements de type suicidaire chez les patients dépressifs ou chez les patients ayant des antécédents de comportement de type suicide. B. Les antagonistes alpha 2 adrénergiques Effets indésirables: mirtazepine  nausées, diarrhées, vomissements, constipation, tremblements, hypotension orthostatique, sensation vertigineuse, rougeur cutanée, douleurs articulaires ou musculaires, œdème, confusion, anxiété, insomnie C. Les Antidépresseurs sérotoninergiques: Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) ❑ Apparition des IRS (fin des années 1980), dont le premier l’indalpine a été retiré en raison d’agranulocytose en 1985 ❑ Cette nouvelle classe d’AD regroupe les médicaments suivants :  Fluoxétine (Prozac®)  Fluvoxamine (Floxyfral®)  Paroxétine (Deroxat®)  Sertraline (Zoloft®)  Citalopram (Seropram®)  Escitalopram (Seroplex®) ❑ Succès en terme de prescription en raison de :  Bonne maniabilité (prise unique à posologie fixe)  Nette amélioration de la tolérance (pas d’effet anticholinergique, pas de toxicité cardiaque)  Efficacité globalement comparable aux imipraminiques, hormis dépressions sévères (hospitalières) Toutefois il y a persistance d’effets indésirables par rapport aux ADT (voir pharmacovigilence des AD) Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) 1. Mécanisme d’action : Les IRS sont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de de la 5-HT. 2. Pharmacocinétique : L’absorption des IRS semble être moins rapide que les ADT Leur élimination est essentiellement urinaire La ½ vie est très variable: 1. Paroxétine: 21 h 2. Fluoxétine: 48 h Les IRS sont des inhibiteurs du système cytochrome P450 (risque d’interactions médicamenteuses). Le Citalopram est le plus faible inhibiteur du CYP P450 de son groupe 3. Utilisations thérapeutiques : Indications:  Les états dépressifs majeurs chez l’adulte  TOC, troubles anxieux généralisés, les états de panique, phobies sociales  Etat de stress post traumatique  Les désordres des comportements alimentaires (Boulimie).  D. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)  Agissent sur la sérotonine et la noradrénaline (inhibition de la recapture)  Les médicaments disponibles :  Milnacipran  Venlafaxine  Duloxétine  Mais profil d’efficacité différent entre ces deux AD :  Milnacipran a montré une efficacité limitée dans les dépressions sévères  Venlafaxine possède une efficacité dose dépendante intéressante dans les dépressions sévères, notamment hospitalières  La tolérance est similaire à celle des IRS avec quelques particularités dues à des effets adrénergiques périphériques :  dysurie avec milnacipran  augmentation de la PA avec la venlafaxine  D. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)  Mécanismes d’action  Les IRSNa sont des inhibiteurs puissants du recaptage de la sérotonine (inhibition du SERT) et de la noradrénaline (inhibition du NET). L'inhibition du NET augmente également la dopamine dans le cortex préfrontal.  Pas d’affinité pour les récepteurs muscariniques, alpha-1 adrénergiques et histaminergiques.  La venlafaxine inhibe la recapture de sérotonine de façon puissante et à faible dose, tandis que l'inhibition de la recapture de noradrénaline est modérément puissante à fortes doses.  La duloxétine induit une inhibition du SERT légèrement plus puissante que celle du NET.  Le milnacipran est un inhibiteur plus puissant du NET que du SERT.  D. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)  Propriétés pharmacocinétiques  Les IRSNa Bien résorbés par le TD, subissent l’effet du premier passage.  La fixation aux protéines plasmatiques est plus faible que pour les ISRS (de 13 à 30%).  Le milnacipran donne un métabolite non actif,  la venlafaxine est métabolisée par le CYP 2D6 (et de façon moindre par le CYP 3A4) et son métabolite, le O- déméthylvenlafaxine (desvenlafaxine), est également actif avec une ½ vie supérieure au produit mère (11h contre 5h).  La venalafaxine est inhibiteur faible du CYP2D6. D. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)  La duloxétine est métabolisée principalement par le CYP1A2 et le CYP2D6.  La duloxétine est inhibiteur modéré du CYP2D6.  L’élimination des IRSNa s’effectue essentiellement par voie rénale.  D. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)  Tous les IRSNa sont contre-indiqués en association avec un traitement par inhibiteurs irréversibles de la monoamine-oxydase (IMAO).  Le milnacipran est contre-indiquée en cas d'allaitement, d'hypertension artérielle non contrôlée, de pathologie coronarienne, ou de rétention urinaire (obstacle sur les voies urinaires excrétrices, adénome prostatique, hypertrophie prostatique). Son utilisation est déconseillée chez l'enfant et l'adulte jeune ( 50 % des sujets dépressifs connaîtront une récurrence  Avec le temps, elles deviennent de + en + fréquentes, sévères, prolongées hospitalisation nécessaire  Résistance pharmacologique :  Autre ISR / autre IRSNA  Imipraminique  IMAO  ECT  Neuroleptiques / lithium  Minimum 6 mois de traitement AD chez enfant et adolescent  Chez enfant et adolescent, 1ère intention : psychothérapie  Prescription AD doit rester exceptionnelle, sous surveillance étroite  Sous traitement AD du risque de comportement suicidaire (idées suicidaires, tentatives de suicide) et de comportement hostile (agressivité, comportement d’opposition, colère)  L’arrêt traitement doit être progressif, programmé (risque de syndrome de sevrage : irritabilité, anxiété, troubles du sommeil, vertiges)  Fluvoxamine (Floxyfral®), sertaline (Zoloft®) : indiqués dans TOC Intoxications aiguës par les AD (1)  AD imipraminiquesles + toxiques: urgence vitale  Dose 0,5 g potentiellement toxique  Dose 1 g avec conséquences graves  Dose 2 g met en jeu pronostic vital  Premiers signes cliniques entre 1 et 4 h après ingestion  Intensité maximale entre 4 et 12 h après ingestion  Complications neurologiques avec effets anticholinergiques, vertiges, ataxie, tremblements, dysarthries, agitation, état stuporeux, coma avec mydriase, convulsions, dépression respiratoire modérée  Complications cardiaques avec troubles du rythme, de la conduction, hypotension, choc cardiogénique Intoxications aiguës par les AD (2)  IMAO : intoxications graves Ataxie, stupeur, excitation, sécheresse buccale, sueurs profuses, tachycardie, fièvre, convulsions, hypo ou hypertension  IRS et IRSNA: intoxications «moins graves»  Nausées, vomissements, agitation avec crises comitiales possibles  Toxicité + élevée si intoxication polymédicamenteuse (syndrome sérotoninergique)  Electroconvulsivothérapie (ECT)  Principe : provoquer une crise comitiale généralisée au moyen d’un courant électrique à administration transcrânienne  Modalités : sous AG et curarisation, plusieurs séances espacées dans le temps  Efficacité curative à court terme démontrée sur dépressions majeures  Efficacité comparable aux antidépresseurs  En 1ère intention, si pronostic vital engagé (risque suicidaire, altération état général)  En 2ème intention, si traitement pharmacologique inefficace ou mal toléré  Phase de consolidation nécessaire (médicaments ou ECT) FIN PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DU TROUBLE BIPOLAIRE  Introduction Le trouble bipolaire est un problème de santé mentale qui affecte l’humeur, l’énergie, l’activité et les pensées d’une personne et qui se caractérise par des épisodes maniaques (ou hypomaniaques) et dépressifs. On estime que 40 millions de personnes dans le monde sont atteintes d’un trouble bipolaire. Le trouble bipolaire entraîne un handicap important et des difficultés majeures dans de nombreux aspects de la vie. Beaucoup de cas sont mal diagnostiqués ou non traités.  Introduction  Le trouble bipolaire est un état pathologique défini par la fluctuation de l’humeur, oscillant entre des périodes d'élévation de l'humeur et des périodes de dépression.  Le trouble bipolaire se caractérise généralement par trois états :  un état d’euphorie ou d’agitation, appelé « manie »;  un état d’abattement, appelé « dépression »;  un état sans symptômes (appelé « euthymie ») pendant lequel la personne se sent équilibrée et fonctionne bien.  Introduction  Les traitements prescrits pour le trouble bipolaire sont appelés thymorégulateurs, normothymique ou régulateurs de l’humeur.  Ces traitements permettent de réduire la fréquence, la durée et l’intensité des épisodes maniaques et d’améliorer la qualité des intervalles libres.  Leur efficacité ne peut être évaluée qu’après au moins 6 mois de traitement.  Pour certains le traitement doit être maintenu à vie.  Une interruption de traitement ne peut en règle générale être envisagée avant une période de stabilité d’au moins 2 ans et doit être effectuée très progressivement sous surveillance médicale.  1. Le lithium  Chef de file des thymorégulateurs  prescrit en première intention dans la prophylaxie du trouble bipolaire et est utilisé pour son activité sédative dans les états d’excitation mais aussi en prévention des rechutes.  Le carbonate de lithium existe sous deux formes pharmaceutiques : Teralithe® 250 mg : comprimés à libération immédiate Téralithe® 400 mg : comprimés à libération prolongée  1. Le lithium Mécanisme d’action: En partie non encore élucidé…  Neurotransmission : diminue l’activité dopaminergique (inhibition de sa libération provoquée par la dépolarisation calcium-dépendante) et glutamatergique (action sur l’expression du récepteur NMDA, augmentation de la recapture du glutamate).  le lithium semble augmenter l’activité gabaergique et la libération de sérotonine (action sur les récepteur 5HT1B).  Neuroprotection : réduit le stress oxydatif cellulaire  1. Le lithium Propriétés pharmacocinétiques  Pour la forme conventionnelle la biodisponibilité est proche de 100%. En prise unique la biodisponibilité de la forme à libération prolongée est diminuée de 20 à 30 % par rapport à celle de la forme à libération immédiate.  Passage à travers la barrière hémato-encéphalique.  Elimination rénale prédominante (90%).  Compétition avec le Na+ au niveau du tubule proximal lors de la réabsorption 1. Le lithium  Une grande variation dans l’élimination du sodium va perturber la lithiémie. Lors d’un régime désodé ou lors d’une perte accrue de Na+ (diurétiques, déshydratation, vomissements, diarrhée), une augmentation de la réabsorption du lithium est observée entraînant une augmentation de la lithiémie qui peut être à l’origine d’une intoxication aigue grave parfois létale. 1. Le lithium Indications  Prévention des rechutes des troubles bipolaires et des états schizo-affectifs intermittents.  Traitement curatif des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque. Il n’existe pas de posologie standard pour la prise de lithium. Adaptation individuelle en fonction des concentrations plasmatiques cibles (entre 0,5 et 0,8 mEq/L) et de la réponse clinique. 1. Le lithium Contre indication:  L’insuffisance rénale  L'insuffisance cardiaque  La maladie d'Addison (une atteinte des glandes corticosurrénales conduisant à un déficit total en aldostérone et en cortisol)  Le syndrome de Brugada (une maladie génétique responsable de troubles du rythme cardiaque à l'étage ventriculaire) 1. Le lithium interactions médicamenteuses Médicaments Risque Commentaires AINS Augmentation de la lithiémie avec Association déconseillée : si Diurétiques risque de surdosage prise ne peut être évitée, Antagoniste de surveillance de la lithiémie l’angiotensine stricte et adaptation IEC posologique Antidépresseurs Risque d’apparition d’un syndrome Précaution d’emploi : sérotoninergiques, sérotoninergique surveillance clinique régulière tramadol, triptans, linézolide Carbamazépine Neurotoxicité : troubles cérébelleux, Association déconseillée confusion, somnolence Clozapine Risque de troubles neuropsychique Précaution d’emploi : (myoclonies, désorientation, surveillance clinique régulière tremblements) Methyldopa Augmentation de la lithiémie avec Précaution d’emploi : risque de surdosage surveillance clinique et adaptation posologique  Pharmacovigilance du lithium  Les effets toxiques aigus du lithium se manifestent au début par un tremblement important, une augmentation des réflexes ostéotendineux, des céphalées persistantes, des vomissements, une confusion et peuvent évoluer vers un état stuporeux et des troubles du rythme.  Les effets toxiques sont davantage susceptibles de se produire chez: Sujets âgés Patients qui ont une diminution de la clairance de la créatinine Patients qui présentent une perte de sodium (fièvre, vomissements, diarrhée utilisation de diurétiques)  Pharmacovigilance du lithium  Les effets indésirables à long terme du lithium comprennent L'hypothyroïdie, en particulier en présence d'antécédents familiaux d'hypothyroïdie Hypercalcémie et hyperparathyroïdie Des atteintes rénales impliquant le tubule distal qui apparaissent après ≥ 15 ans de traitement par le lithium Le taux de TSH doit être surveillé avant le début du traitement par lithium et au moins 1 fois/an 2. La lamotrigine  La lamotrigine est un antiépileptique bloquant de façon voltage-dépendante les canaux sodiques activés.  Indication : prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I et qui ont une prédominance d'épisodes dépressifs. Elle n'a pas d'effet curatif dans l'épisode maniaque. 2. La lamotrigine  rapidement et complètement absorbée au niveau intestinal avec un effet de premier passage hépatique négligeable.  Liaison aux protéines plasmatiques est de 55 %.  n'est pas métabolisée par les CYP 450 et n'est ni inducteur ni inhibiteur des enzymes de phase I.  Elimination urinaire sous forme de dérivés inactifs glucuronoconjugués, moins de 10 % sont excrétés inchangés dans les urines.  2. La lamotrigine Interactions médicamenteuses :  les contraceptifs oraux : diminution des concentrations de lamotrigine. Il est donc conseillé d’éviter l’association à des contraceptifs oraux  le millepertuis : diminution des concentrations plasmatiques et l’efficacité de la lamotrigine (contre-indication)  l’acide valproïque, et par extension le valpromide et le divalproate de sodium : augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine et de sa toxicité.  anti-épileptiques inducteurs enzymatiques (phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine et par extension oxcarbazépine) : augmentation du métabolisme de la lamotrigine, pouvant conduire à un éventuel manque d’efficacité  3. La Quétiapine  La quétiapine est un antipsychotique de seconde génération.  C’est un antagoniste à la fois des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et dopaminergiques D2. La norquétiapine, son métabolite actif agit sur la recapture de la noradénaline. Selon la posologie, la quétiapine est utilisée pour ses propriétés antidépressives ou antipsychotiques.  Elle est indiquée dans les psychoses schizophréniques, mais également les troubles bipolaires avec une efficacité à la fois sur les épisodes maniaques et dépressifs.  3. La Quétiapine  Absorption modifiée par l’alimentation : un repas riche en graisse augmente de 50% la Cmax et de 20% l’AUC. Il est donc recommandé de prendre la quétiapine en dehors des repas.  Distribution Liaison à 83% aux protéines plasmatiques.  Métabolisme fortement métabolisée au niveau hépatique par CYP3A4. Son métabolite actif est la norquétiapine.  Elimination La demi-vie d'élimination est de 7h environ et de 12h pour la norquétiapine. L’élimination est majoritairement urinaire. 4. Le divalproate de sodium et le valpromide  Divalproate de sodium (Depakote®)  Valpromide (Depamide®) sont indiqués dans le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire en cas d'intolérance ou d'échec à un traitement par sels de lithium. 4. Le divalproate de sodium et le valpromide  la physiopathologie du trouble bipolaire étant mal connue, le mécanisme d'action du valproate et ses dérivés dans le trouble bipolaire reste imprécis et envisagé par analogie à la maladie épileptique.  Ils ont une action antagonistes sur les canaux sodiques voltages-dépendants et augmentent les concentrations de GABA dans la fente synaptique. 5. La carbamazepine  Dans les troubles bipolaires (traitement de fond en cas de contre-indication, de résistance ou d'intolérance au lithium) et des crises maniaques (phases d'excitation).  La carbamazépine exerce son effet normothymique par un effet stabilisant de membrane en inhibant les canaux sodiques et calciques et peut-être en potentialisant l'activité inhibitrice GABAergique tout en réduisant l’action excitatrice du glutamate. Elle diminuerait également l'expression des récepteur à la dopamine D2.