Virus de la inmunodeficiencia humana VIH PDF

Virus de la inmunodeficiencia humana VIH Leticia del Río Medel Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica Universidad Católica San Antonio de Murcia ESTRUCTURA/CARACTERÍSTICAS VIH VIRUS VIH VIRUS VIH ESTRUCTURA VIH Las cepas del VIH-1 se han clasificado en tres grandes grupos según...

Virus de la inmunodeficiencia humana VIH Leticia del Río Medel Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica Universidad Católica San Antonio de Murcia ESTRUCTURA/CARACTERÍSTICAS VIH VIRUS VIH VIRUS VIH ESTRUCTURA VIH Las cepas del VIH-1 se han clasificado en tres grandes grupos según su homología genética y se piensa que representan diferentes episodios de salto inter-especies. Estos son el grupo M (main o principal), el grupo O (outlier), y el grupo N (no M, no O). El grupo M se ha dividido en 9 subtipos (A, B, C, D, F, G, H, J, K)  PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS VIH TERMOSENSIBLE INACTIVACIÓN POR : ESTERILIZACIÓN POR CALOR SECO (180°C,1H) POR VAPOR (AUTOCLAVE: 121°C,1ATMÓSFERA,20 MIN) EXPOSICIÓN A 56°C,30 MIN DESINFECTANTES MÁS EFICACES: HIPOCLORITO DE SODIO CON 0,1-0,5% DE CLORO DISPONIBLE ETANOL AL 70% GLUTARALDEHÍDO AL 2% YODO-POVIDONA AL 2,5% RELATIVAMENTE RESISTENTE A LAS RADIACIONES IONIZANTES Y A LA LUZ ULTRAVIOLETA SE REPRODUCE RÁPIDAMENTE GRAN CAPACIDAD DE MUTACIÓN CICLO REPLICATIVO VIH CICLO REPLICATIVO VIH FUSIÓN CICLO REPLICATIVO VIH Las 2 moléculas de la envoltura del VIH, gp120 y gp41, forman las espículas del virión. 1) La proteína gp120 se une a la membrana de las células inmunes, mediante unión al receptor CD4. 2) El virus se une a los receptores de quimioquinas (CCR5 y CXCR4) que actúan como co-receptores, generando un cambio conformacional que hace que gp41 se inserte en la membrana de la célula, formando un poro con lo que el core viral ingresa al citoplasma de la célula. TRANSCRIPCIÓN INVERSA El core se desensambla, el RNA se transforma en DNA por la transcriptasa reversa viral. INTEGRACIÓN Este DNA se inserta en el genoma del huésped mediante la enzima integrasa TRANSCRIPCIÓN Luego el DNA proviral integrado al genoma del huésped comienza a producir proteínas, dando lugar a la transcripción y traducción. ENSAMBLAJE Estas proteínas se ensamblan para formar virus inmaduros. Los viriones inmaduros producen la proteasa viral. Gracias a ella, se producen viriones maduros infectantes. GEMACIÓN Los viriones maduros salen por gemación, completándose el ciclo viral PATOGENIA VIH CD4 Principal receptor para el VIH. Glicoproteína monomérica que es detectada en la superficie celular de cerca del 60% de los LT, en precursores de LT en la médula ósea y en el timo, en monocitos y macrófagos, en eosinófilos, en células dendríticas (CD) y en células de la microglia del sistema nervioso central. Durante la viremia que se produce en la primoinfección, los viriones son atrapados por los tejidos linfoides. Tanto macrófagos, como LTCD4 son los blancos principales de la infección. Durante todo el curso de la infección por VIH, el tejido linfoide representa el principal sitio de replicación del virus TROPISMO SELECTIVO CD4 RECEPTOR DE ALTA AFINIDAD UNIÓN INSUFICIENTE PARA LA INFECCIÓN LA gp120 DEBE UNIRSE A LOS CORRECEPTORES RECEPTORES DE QUIMIOCINAS CCR5/CXCR4 2 CEPAS: M-TRÓPICAS: CCR5 (MONOCITOS-MACRÓFAGOS Y CÉL.T) T-TRÓPICAS: CXCR4 (SOLO CEL.T)  PATOGENIA VIH 1. Fase eclipse: dura de 1-2 semanas. El virus se disemina desde su sitio de ingreso (mucosa anal o vaginal) al sistema monocito/macrófago y a todo el tejido linfoide donde se divide libremente en las células blanco (CD, CD4+, monocitos/macrófagos). No se evidencian manifestaciones clínicas, la viremia es indetectable y no hay aún respuesta inmune. 2. Infección aguda o primaria (síndrome retroviral agudo) Dura de dos a cuatro semanas. Se caracteriza por altas cargas virales (>106 copias /ml) y grandes cantidades de CD4+ infectados en sangre y en el tejido linfático. Las manifestaciones clínicas son generalmente leves y autolimitadas pero están presentes en >75% de los pacientes e in- cluyen fiebre, adenomegalias dolorosas cervicales, síntomas similares a la influenza, diarrea leve, raramente meningitis aséptica y síndrome de mononucleosis, pero pasan desapercibidas. La respuesta inmune aparece, se detectan los anticuerpos específicos por medio del ELISA y también la respuesta inmune celular se manifiesta por la activación de los CD8+ para actuar contra antígenos expresados en células infectadas. Las altas cargas virales representan la ausencia de una respuesta inmune humoral efectiva así como de la generación de gran- des cantidades de CD4+, células blanco para VIH, como respuesta del organismo a la infección. Al final de esta fase la viremia disminuye como resultado de un control parcial de la infección por el sistema inmune (humoral y celular) y un agotamiento de CD4+ activados. Los conteos de CD4+ disminuyen levemente, aunque en algunos pacientes se han comprobado conteos muy bajos y la apari- ción de enfermedades oportunistas en esta etapa.  INFECCIÓN AGUDA O PRIMARIA (SÍNDROME RETROVIRAL AGUDO) INDIVIDUO SE HA SEROCONVERTIDO Seroconversión no ocurre hasta las 3-4 semanas Periodo de ventana:Desde que te infectas hasta que se produce la seroconversión(aparición de anticuerpos contra el VIH)  PATOGENIA VIH 3. Infección crónica o latencia clínica mas no virológica ni inmunológica (infección asintomática o sintomática) dura de 2 a 20 años. Se caracteriza por un aumento lento pero constante de la viremia con una disminución sostenida de los CD4+ lo que implica una alteración de la red de regulación inmunológica. Generalmente los pacientes están asintomáticos (periodo de latencia clínica) o con manifestaciones leves como linfadenopatías generalizadas crónicas (infección asintomática), desconocen de su condición clínica y serológica pero pueden presentar, en estadios avanzados (infección sintomática), linfadenopatías persistentes, pérdida de peso leve, síntomas constitucionales, candidiasis persistente rebelde al tratamiento, trombocitopenia, fiebre prolongada.  INF.CRÓNOCA FASE ASINTOMÁTICA (FASE DE LATENCIA CLÍNICA) INDIVIDUO APARENTEMENTE SANO NO HAY MANIFESTACIONES CLÍNICAS VIRUS CONTINUA REPLICÁNDOSE CAUSANDO DESTRUCCIÓN PROGRESIVA DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO RECUENTO DE LINFOCITOS CD4 NORMAL PÉRDIDA DE PESO (20%) MNIFESTACIONES CUTÁNEAS MENORES Y DE LAS VÍAS AÉREAS  INF.CRÓNOCA FASE LINFADENOPÁTICA O SINTOMÁTICA LEVE DETERIORO DE LA INMUNIDAD  PATOGENIA VIH 4. Estadío Sida: finalmente el conteo de CD4+ disminuye a menos de 200 cels/μl, la viremia aumenta, la afectación de la red de regulación inmunológica es severa (la arquitectura funcional de los ganglios linfáticos arquitectura resulta finalmente destruida por completo) y aparecen las enfermedades oportunistas (infecciosas y cáncer) Es a partir de este momento cuando el individuo infectado es considerado como enfermo de SIDA, existe una disminución drástica de los CD4+, aumento de la carga viral y aparecen las enfermedades marcadoras y generación de virus mutantes más agresivos. Finaliza en 1-2 años con la muerte del paciente. ESTADIO SIDA LINFOCITOS TCD4 (MENOR 200 CEL/MM3) EL VIRUS SE REPRODUCE MUY ACTIVAMENTE PRESENTA MÚLTIPLES INFECCIONES QUE DETERIORAN  PRINCIPALES INFECCIONES OPORTUNISTAS Y TUMORES ASOCIADOS CON EL SIDA INFECCIONES VIRALES CMV (NEUMONÍA,CEGUERA,ENCEFALITIS) HSV(PULMONES,SNC) EBV(LEUCOPLASIA VELLOSA) INFECCIONES MICÓTICAS PNEUMOCYSTIS CARINII (NEUMONÍA) CANDIDA ALBICANS (ESOFAGITIS,INFECCIÓN PULMONAR) CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS (LOCALIZACIÓN PRINCIPAL EN SNC O MENINGITIS CRIPTOCÓCICA) HISTOPLASMOSIS (DISEMINADA EXTRAPULMONAR) COCCIDIOIDES (DISEMINADA EXTRAPULMONAR) TUMORES SARCOMA DE KAPOSI LINFOMA DE CÉLULAS B  Mecanismos de linfopenia CD4 1. Destrucción de linfocitos T-CD4(+) por efecto citopático directo por DAÑO DE LAS CÉLULAS CD4 (INFECTA PRINCIPALMENTE LINFOCITOS TCD4 Y el VIH CÉLULAS DE LA ESTIRPE DE LOS MACRÓFAGOS (MONOCITOS,MACRÓFAGOS, CÉLULAS DENDRÍTICAS,CÉLULAS DE LA MICROGLIA, CÉLULAS DE LANGERHANS) 2. Destrucción por mecanismos inmunomediados (NK,linfocititos T INVERSIÓN DE LA RELACIÓN CD4/CD8 citotóxicos…) INVERSIÓN DE LA RELACIÓN CÉLULAS T COLABORADORAS Y SUPRESORAS ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN DE LINFOCITOS T Y DE LOS MACRÓFAGOS 3. Apoptosis inducida por proteínas virales INFECCIÓN LÍTICA DE LOS LINFOCITOS T CD4 4. Bloqueo en la regeneración linfocitaria en la fase crónica INCOMPETENCIA INMUNITARIA MEDIADA POR CÉLULAS 5. Hiperactivación y agotamiento del sistema inmunitario LOS CAMBIOS DEL ARN DEL VIH-1 EN PLASMA PREDICE LA PROGRESIÓN CLÍNICA 6. Alteraciones en la redistribución linfocitaria Mecanismo de escape viral 1. Variabilidad genética 2. Enmascaramiento de epítopos de neutralización 3. Rapidez en el establecimiento de infección 4. Latencia y reactivación 5. Establecimiento de reservorios poco accesibles al sistema inmunitario y/o tratamiento antivirales TRANSMISIÓN VIH  VIRUS VIH CADENA EPIDEMIOLÓGICA AGENTE CAUSAL (VIH) RESERVORIO (LINFOCITOS) PUERTA DE SALIDA (FLUIDOS Y SECRECIONES) VÍA DE TRANSMISIÓN (FLUIDOS Y SEXUAL) PUERTA DE ENTRADA (PARENTERAL Y SEXUAL) HUESPED  VIRUS VIH TRANSMISIÓN 3 CONDICIONES: PUERTA DE SALIDA (SANGRE,SECRECIONES SEXUALES O LM) EL VIRUS EN CANTIDAD SUFICIENTE EN EL FLUIDO CORPORAL PUERTA DE ENTRADA POR DONDE EL VIRUS PUEDA ENTRAR SI FALTA UNA,EL VIH NO PUEDE TRANSMITIRSE VIRUS VIH TRANSMISIÓN DIAGNÓSTICO VIH  VIRUS VIH PRUEBAS DE LABORATORIO DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN DEL VIH ▪ Detección de AC: SCREENING (TAMIZAJE) (ELISA/EIA) ▪ Detección de Proteinas del VIH: CONFIRMATORIO (PRUEBA DE WESTERN BLOT (WB)) PRUEBAS COMPLEMENTARIAS PARA EL SEGUIMIENTO DE PACIENTE CON LA INFECCIÓN ▪ RECUENTO DE LINFOCITOS CD4/CD8 ▪ CARGA VIRAL (PCR) LEUCOPENIA PRUEBAS DE RUTINA LINFOPENIA TROMBOCITOPENIA ▪ HEMOGRAMA VSG ELEVADA ▪ ORINA ▪ BACILOSCOPIA ▪ PARASITOLOGÍA ▪ OTROS  MARCADORES VIROLÓGICOS ANTÍGENO p24 PRINCIPAL PROTEÍNA ESTRUCTURAL DEL VIH-1 APARECE EN SUERO A LOS 11-13 DÍAS TÉCNICA DE MÁXIMA SENSIBILIDAD HASTA APROXIMADAMENTE DURANTE 1 MES Y MEDIO ANTICUERPOS SE DETECTAN EN SUERO A LAS 3-4 SEMANAS DE LA INFECCIÓN, CON UNA MEDIA DE 22 DÍAS ALCANZAN SU CONCENTRACIÓN MÁXIMA A LAS 10-12 SEMANAS ARN-VIH SE PUEDE DETECTAR POR TÉCNICAS DE AMPLIFICACIÓN APROXIMADAMENTE A LAS DOS SEMANAS DE LA INFECCIÓN,GENERALMENTE 10-12 DÍAS ADN DE VIH INTEGRADO EN EL GENOMA CELULAR (ADN PROVIRAL) SU DETECCIÓN HA PERMITIDO DEMOSTRAR LA MODIFICACIÓN QUE REALIZA LA TARV SOBRE LA HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN VIH SE EXPRESA EN COPIAS DE ARNv/ml  DIAGNÓSTICO DE VIH 1. PRUEBA SCREENING: Inmunocromatografia Principio de la prueba: inmunocromatografía que detecta los anticuerpos que se producen tras la infección por el VIH (anticuerpos anti-VIH-1 y anti- VIH-2) en la sangre humana.  FALSOS POSITIVOS en las pruebas de detección de FALSOS NEGATIVOS en las pruebas de anticuerpos anti-VIH detección de anticuerpos anti-VIH Relativas al suero Período ventana que precede a la aparición Congelaciones y descongelaciones repetidas de anticuerpos Almacenamiento a temperatura subóptima Aspecto lipídico o turbio del suero Infección por tipos de VIH no detectables por los antígenos incluidos en la prueba Contaminación microbiana Tratamiento inmunosupresor prolongado Sueros tratados con calor (>= 60ºC) Trasplante de médula ósea Errores de extracción o identificación Disfunciones de los linfocitos B Relativas a la presencia de autoanticuerpos Personas con anticuerpos anti-HLA-DR4, DQw3 Plasmaféresis, exanguinotrasfusión Neoplasias Enfermedades reumatoideas Errores de extracción o identificación Polimiositis Fallos en el principio técnico o en el Lupus eritematoso proceso de fabricación del equipo Multitrasfundidos Trasplantados renales diagnóstico Respuestas anómalas ante la infección VIH Multíparas Relativas a otras condiciones Hemodializados, fracaso renal crónico Síndrome de Stevens-Johnson Administración previa de inmunoglobulinas Sueros postvacunales (gripe, hepatitis B) Infecciones agudas por virus DNA Enfermedad hepática alcohólica grave  DIAGNÓSTICO DE VIH 2. Técnica ELISA de cuarta generación, que detecta a la vez la presencia de anticuerpos (anti-VIH-1 y anti-VIH-2) así como del propio virus (de antígeno p24 del VIH-1).  DIAGNÓSTICO VIH 3. PRUEBA CONFIRMATORIA Western -Blot  Los sueros se consideran positivos cuando cumplen el criterio de positividad adoptado por el laboratorio, negativos cuando no se observa ninguna banda de reactividad, e indeterminados cuando se observan reactividades distintas a las del criterio de positividad. Detecta anticuerpos frente a glicoproteínas de envoltura gp160, gp120 y gp41 Prueba rápida (SCREENING) ELISA 4ª GENERACIÓN Western blot Dudoso Repetir en 4 ó 6 semanas Carga viral - - ALGORITMO DIAGNÓSTICO VIH TRATAMIENTO VIH  TRATAMIENTO VIH: 1. PROFILAXIS DE INFECCIONES OPORTUNISTAS,CÁNCER Y OTRAS COMPLICACIONES 2. TRATAMIENTO DE INFECCIONES OPORTUNISTAS,CÁNCER Y OTRAS COMPLICACIONES 3. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN MISMA CON TERAPIA ANTIRETROVIRALES INDICACIONES PARA INICIAR TRATAMIENTO TERAPIA Anti-retrovirales a) Inhibidores de la transcriptasa inversa viral I. Análogos de nucleosidos: Zidovudina (AZT), Didanosina (ddl), Zalcitabina (ddC), Estavudina (d4T), Lamivudina (3TC), Abacavir, Emtricitabina y Tenofovir II. No análogos de nucleósidos: Neviparina, Efavirenz b) Inhibidores de la proteasa : indi-, saqui-, rito-, ampre- y lopi- NAVIR c) Inhibidores de la fusión virus-célula: enfuvirtide  Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosidos ACTIVOS CONTRA VIH-1 Y VIH-2  Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos Sólo activos frente a VIH-1 Inhibidores de la integrasa Raltegravir Pacientes con VIH resistente al resto de fármacos antiretrovirales de alta eficacia (TARGA) Politerapia Inhibidores de la fusión FÁRMACO REACCIONES ADVERSAS ENFUVIRTIDA REACCIONES LOCALES EN EL PUNTO DE INYECCIÓN MARAVIROC (MVC) BIEN TOLERADO (SOLO PARA VIRUS VIH CON TROPISMO SELECTIVO CCR5) Combinaciones (TARV) CONSIDERACIONES VIROLOGICAS E INMUNOLOGICAS Carga Viral = Cuantifica la viremia. Magnitud de la carga viral se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Permite inicio precoz de TARV y su monitoreo. Objetivo del TARV es disminuir la carga viral al mínimo.  C.V.   progresión enfermedad y  muerte x VIH.  C.V. Durante el tratamiento  obliga a cambio de tratamiento. Carga viral moderadas tienen replicación viral tejido linforreticular (tejidos santuarios).  A quién va dirigido Profilaxis pre-exposición Usuarios con el VIH negativo, con edad igual o mayor de 16 años y que cumplan los siguientes criterios: Hombres que tienen Sexo con Hombres (HSH) y personas transexuales y que presenten al menos dos de los siguientes criterios: Más de 10 parejas sexuales diferentes en el último año. Practica de sexo anal sin protección en el último año. Uso de drogas relacionado con el mantenimiento de relaciones sexuales sin protección en el último año. Administración de profilaxis post-exposición en varias ocasiones en el último año. Al menos una ITS bacteriana en el último año. Mujeres en situación de prostitución que refieran un uso no habitual del preservativo. Mujeres y hombres cisexuales, y usuarios de drogas inyectadas con prácticas de inyección no seguras, que refieran un uso no habitual del preservativo y que presenten al menos dos de los siguientes criterios: Más de 10 parejas sexuales diferentes en el último año. Practica de sexo anal sin protección en el último año. Uso de drogas relacionado con el mantenimiento de relaciones sexuales sin protección en el último año. Administración de profilaxis post-exposición en varias ocasiones en el último año. Al menos una ITS bacteriana en el último año Profilaxis pre-exposición La PrEP es una intervención biomédica dirigida a prevenir la transmisión del VIH en personas seronegativas para el VIH con alto riesgo de contraer la infección. Se basa en el uso de fármacos antirretrovirales: -Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF) y Emtricitabina (FTC) -Posologia diaria. La pauta diaria puede ser más fácil de seguir que la intermitente ( 2 comprimidos juntos entre 24 y 2 horas previas a la exposición, 1 comprimido a las 24 horas de la primera toma, otro comprimido diariamente mientras se mantenga la actividad sexual y otro, 24 horas después de la última relación sexual. La eficacia de esta posología sólo está demostrada en HSH por lo que no debería indicarse en otras situaciones clínicas -Cuándo: antes de la exposición al virus y debe acompañarse de un paquete de medidas preventivas para mejorar la adherencia e incidir en la adopción de comportamientos de menor riesgo, que son las siguientes: Uso del preservativo Actualización del estado vacunal (hepatitis A y B) Vacunación frente al Virus del Papiloma Humano (VPH). Diagnóstico precoz y tratamiento de la infección por el VIH Detección precoz y tratamiento de otras ITS Educación sexual y consejo asistido Evaluación del consumo de drogas Profilaxis pre-exposición Es fundamental el control y seguimiento de la población usuaria de PrEP, ya que su uso incorrecto, puede conducir no solo a infección por el VIH, sino también a desarrollar resistencia a los antivirales o complicaciones clínicas no deseadas. Administración: Bajo la supervisión de un/una farmacéutico/a especialista en farmacia hospitalaria y vinculadas, por tanto, a servicio de farmacia hospitalaria. EFECTOS ADVERSOS DE LA PrEP En las primeras semanas tras el inicio de la PrEP se pueden presentar algunos efectos adversos como molestias gastrointestinales, principalmente náuseas, diarrea, falta de apetito o dolor de cabeza, pero en general los síntomas son leves y suelen desaparecer en el primer mes. A largo plazo, la PrEP puede producir disfunción renal y osteopenia (disminución de la mineralización ósea). Por este motivo se recomienda efectuar controles semestrales de la función renal. CONTRAINDICACIONES La PrEP está contraindicada en los siguientes casos: - Personas infectadas por el VIH. - Usuarios de PrEP no adherentes - Deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 60ml/min) - Receptores de profilaxis post-exposición (PPE) en el último mes. Profilaxis prost-exposición Profilaxis pro-exposición Profilaxis post-exposición