TEMA 08 Células T y repertorio PDF

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Este documento presenta información sobre la generación del repertorio de células T. Se describen aspectos como la migración, proliferación y diferenciación, así como los mecanismos de tolerancia central y periférica, la ontogenia de las células T gd y su función.

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TEMA 8. Generación del repertorio de células T Introducción Migración, proliferación y diferenciación de cT en el timo Estructura y organización génica del TCR Selección positiva y negativa de timocitos CD4+CD8+ Papel de las células del estroma en la sele...

TEMA 8. Generación del repertorio de células T Introducción Migración, proliferación y diferenciación de cT en el timo Estructura y organización génica del TCR Selección positiva y negativa de timocitos CD4+CD8+ Papel de las células del estroma en la selección Mecanismos de tolerancia central Mecanismos de tolerancia periférica Ontogenia de cT gd Función de cT gd Durante la maduración de cT se dan tres procesos INTRODUCCION Migración y proliferación Las c pre-T originadas en la m ósea migran al timo donde son estimuladas para diferenciarse o mueren Diferenciación El fenotipo maduro de las cT (CD4+ ó CD8+) surge en el timo a partir de células DP que han reordenado su TCR El fenotipo maduro de la células NKT (CD4+ ó CD4-) surge en la periferia a partir de células DP que en el timo han reconocido vía su TCR glicolípidos propios en el contexto de CD1. Este TCR en humanos es siempre Va24-Ja18, Vb11 Seleccción Repertorio maduro de cT (108 especificidades) restringidas por el MHC propio y específicas frente a ags extraños Nature Reviews Immunology 7, 505-512. 2007 (513) Nature Reviews Inmmunol 24, 103-117 (2024) (718) MIGRACION, PROLIFERACION Y DIFERENCIACIÓN DE CELULAS T EN EL TIMO INVOLUCION TIMICA Organo totalmente desarrollado antes del nacimiento. Antes de la pubertad: tasa más alta de producción de cT. Involución tímica. 20 años: 80% tejido linfoide. 40 años: 5% de tejido linfoide. Infiltración de tejido no-linfoide especialmente grasa. Islas de tejido linfoide funcionales en la zona cortical y medular. MIGRACION Y RETENCION EN EL TIMO DE PRECURSORES T Células madre de médula ósea migran al timo ¿Por qué? (embebidos en el estroma tímico esencial para la diferenciación celular). Retenidas en la zona paracortical gracias a moléculas de superficie aun no identificadas (30, 33) MIGRACION, PROLIFERACION Y DIFERENCIACIÓN DE CELULAS T EN EL TIMO DISTINTOS TIPOS CELULARES NO LINFOIDES MEDIAN LA DIFERENCIACIÓN Y SELECCIÓN DE CT EN EL TIMO CORTEZA TÍMICA: Timocitos más inmaduros en contacto con Macrófagos corticales (MHC II) Células epiteliales corticales (cTECs) (MHC II) El 95% de los timocitos muere antes de llegar a la médula. MEDULA: Los timocitos se encuentran con Células epiteliales medulares (mTECs, MHC I y II) Macrófagos medulares (MHC I) Células dendríticas (MHC I y II) Las células estromales del timo producen hormonas (llamadas timosina, timopoyetina o factor humoral del timo) y citoquinas. Las primeras inducen la aparición en membrana de marcadores de cT; las segundas estimulan la proliferación y maduración de timocitos. ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN GÉNICA DEL TCR (a, b, g, d) ESTRUCTURA Cadena a: V (70-80; funcionales ??; péptido líder) + J (61) + C (1; varios exones). Similar a la CL de Igs Cadena b: V (52) + [D (1) + J (6 ó 7) + C(1)]2. Similar a la CH de Igs. Reordenamientos posibles: VDJ Cadena d: V (entremezclados con Va; > 4) + [D (3) + J (3) + C(1)]. Similar a la CH de Igs Cadena g: V (12) + [J (2 ó 3) + C(1)]2. Similar a la cadena b. LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA En humanos TCR b y g en el cromosoma 7 TCR a y d en cromosoma 14 El locus de cadena a se halla interrumpido entre Va y Ja por el locus de la cadena d de TCR. Cualquier reordenamiento de a inactiva los genes d. ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN GÉNICA DEL TCR (a, b, g, d) REORDENAMIENTO: En el timo durante la maduración de los timocitos o cT inmaduras REORDENAMIENTO SOMÁTICO DE GENES a,b Mediado por recombinasas (RAG1 y RAG2) y secuencias de reconocimiento (RSS) Similares a las que guian el reordenamiento de Igs. Se desconoce el mecanismo por el cual en cB se reordenan unos genes y en cT otros. SECUENCIAL Primero: reordenamiento de b. Segundo: reordenamiento de a VARIABILIDAD Multiples segmentos V, D, J Diversidad de unión (nucleótidos N y P) Emparejamiento ab NO EXISTE Switching Hipermutación somática ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN GÉNICA DEL TCR (a, b, g, d) EXPRESION DIFERENCIAL ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN GÉNICA DEL TCR (a, b, g, d) CURIOSIDAD!!! La ausencia de pre-TCRa debería cursar con defectos inmunológicos graves debido a la alteración de la generación de cTab maduras Se han descrito 10 pacientes con alteraciones en la síntesis de pre- TCRa debido a alteraciones en el gen PTCRA (variantes de splicing, deleciones, stop codons). No se detecto cadena pre-TCRa. 6 pacientes asintomáticos 4 pacientes con fenotipos de mayor susceptibilidad a infecciones, enf autoinmunes… SELECCIÓN POSITIVA Y NEGATIVA DE TIMOCITOS CD4+CD8+ (DP). SELECCIÓN NEGATIVA EN CÉLULAS B Y T Nature Reviews Inmmunol 24, 103-117 (2024) (718) SELECCIÓN POSITIVA Y NEGATIVA DE TIMOCITOS CD4+CD8+ (DP). RESUMEN: COMPARTIMENTALIZACIÓN DEL TIMO ADULTO Cortical-medullary junction. Entrada de precursores T y la salida de células T (SP) maduras está mediada por moléculas de adhesión precursor o SP-célula endotelial, quimiocinas que se expresan en las células epiteliales del timo y sus receptores en el precursor T o la SP. APCs en la zona medular: DCs, BCs, mTECs Nature Inmmunol 7, 338-343. 2006 (489) Desarrollo de células T en el timo Nature Reviews Inmmunol 24, 103-117 (2024) (718) SELECCIÓN POSITIVA Y NEGATIVA DE TIMOCITOS CD4+CD8+ (DP). LOCALIZACION Selección positiva (corteza) Selección negativa (corteza y frontera corticomedular) = TOLERANCIA CENTRAL Durante la maduración y selección las c DP pasan a ser SP y migran de la corteza a la médula Salida de las c SP desde la médula a la circulación periférica a través de vasos linfáticos y vénulas CARACTERÍSTICAS DE LA SELECCIÓN TÍMICA Antes de que la selección comience las cT deben expresar TCR Todas las especificidades por el ag y el MHC deben estar presentes Aunque no hay evidencias directas se entiende la selección positiva (selección de timocitos que reconocen el MHC propio) como previa a la negativa (eliminación o anergia clonal de linfocitos que reconocen ags propios asociados a moléculas de MHC propio) SELECCIÓN POSITIVA Y NEGATIVA DE TIMOCITOS CD4+CD8+ (DP) SELECCIÓN NEGATIVA: MEDIADA PRALMENTE POR C EPITELIALES MEDULARES, Y APCs DERIVADAS DE LA M ÓSEA (C DENDRITICAS Y MACROFAGOS) TEJIDOS REPRESENTADOS POR GENES QUE SE EXPRESAN EN C EPITELIALES MEDULARES DEL TIMO (mTECs) expresión génica desregulada- presentación antígenos Expression of tissue-restricted genes in medullary thymic epithelial cells (mTECs) AIRE mediated (417) En mTECs SE EXPRESAN todo tipo de genes: Específicos de tejido Específicos de desarrollo Genes masculinos en hembras… SE CONOCEN COMO TRAs (TISSUE RESTRICTED ANTIGENS) Se calculaba que se expresaban unos 3000 genes (5-10% genes totales del genoma) incluso durante la involución tímica. Hoy sabemos que unos 19.000 genes (90% aprox del genoma) se expresan en mTECs. 4000 de ellos dep de AIRE Modelos de cómo las mTE

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