Parte 3 Cap. 17 Biología PDF

su estructura y también interactúa con las proteínas B7 de la 689 17.12 Los linfocitos se activan APC. Sin embargo, a diferencia de la interacción CD28-B7, el con- por señales de superficie celular tacto entre CTLA4 y B7 c...

su estructura y también interactúa con las proteínas B7 de la 689 17.12 Los linfocitos se activan APC. Sin embargo, a diferencia de la interacción CD28-B7, el con- por señales de superficie celular tacto entre CTLA4 y B7 conduce a la inhibición de la respuesta de las células T, en lugar de la activación. Se cree que CTLA4 desem- Los linfocitos se comunican con otras células a través de una serie 17.13 Vías de transducción de señales en la activación de linfocitos peña un papel en el mantenimiento de la tolerancia de las células de proteínas de superficie celular. Como se analizó anteriormen- T periféricas. La necesidad de equilibrio entre la activación y la te, la activación de las células T requiere una interacción entre el inhibición es más evidente en ratones que han sido diseñados TCR de la célula T y un complejo MHC-péptido en la superficie genéticamente para carecer del gen que codifica CTLA4. Estos de otra célula. Esta interacción proporciona especificidad, lo que ratones mueren como resultado de la sobreproliferación masiva garantiza que solo se activen las células T que se unen al antíge- de células T. Tal como se indica en la página 670, la comprensión no. La activación de las células T también requiere una segunda sobre la función de CTLA4 se ha puesto recientemente en uso señal, llamada señal coestimuladora, que se administra a través de clínico. un segundo tipo de receptor en la superficie de una célula T. Este receptor es distinto y está espacialmente separado del TCR. A Activación de las células B por las células TH diferencia del TCR, el receptor que entrega la señal coestimulado- ra no es específico para un antígeno particular y no requiere una Las células TH se unen a las células B cuyos receptores reconoce molécula de MHC para unirse. La interacción mejor estudiada el mismo antígeno. Inicialmente, el antígeno se une a la inmuno- ocurre entre las células T cooperadoras y las células presentado- globulina (BCR) en la superficie de las células B. Los antígenos ras de antígenos profesionales (p. ej., células dendríticas y ma- captados por las células B pueden ser proteínas solubles del me- crófagos). dio extracelular o proteínas unidas a la membrana plasmática de otras células. En este último caso, la célula B obtiene el antígeno Activación de células T cooperadoras al extenderse sobre la superficie externa de la célula blanco y re- colectar los complejos de antígeno-BCR en un conjunto central. por APC profesionales El antígeno unido se captura luego en la célula B, donde se pro- Las células TH reconocen los fragmentos de antígeno en la super- cesa enzimáticamente, y sus fragmentos se muestran en combi- ficie de las células dendríticas y los macrófagos que se alojan en nación con moléculas MHC de clase II (véase figura 17-26b). La la hendidura de unión de las moléculas MHC de clase II. Una célula B con péptidos antigénicos desplegados recluta una célula señal coestimuladora se envía a una célula TH como resultado de TH con el TCR apropiado (cognado). El reconocimiento del frag- una interacción entre una proteína conocida como CD28 en la mento peptídico por el TCR conduce a la activación de la célula superficie de la célula TH y un miembro de la familia de proteínas TH, que responde activando la célula B. La activación de una cé- B7 en la superficie de la APC (véase FIGURA 17-26a). La proteí- lula B sigue la transmisión de varias señales de la célula TH a la na B7 aparece en la superficie de la APC después de que el fago- célula B. Algunas de estas señales se transmiten directamente de cito ingiera antígeno extraño. Si la célula TH no recibe esta segun- una superficie celular a otra a través de una interacción entre da señal de la APC, en lugar de activarse, la célula TH no respon- proteínas complementarias, como las moléculas CD40 y CD40 de (se anergiza) o se estimula para provocar la apoptosis. Debido ligando (CD40L) (véase figura 17-26b). La unión entre CD40 y a que las APC profesionales son las únicas células capaces de CD40L genera señales que ayudan a mover la célula B del estado entregar la señal coestimuladora, son las únicas células que pue- de reposo G0 al ciclo celular. Otras señales son transmitidas por den iniciar una respuesta de TH. Como resultado, las células nor- las citocinas liberadas por la célula T en la sinapsis inmunológica males del cuerpo que contienen proteínas capaces de combinarse que lo separa de la célula B cercana. Este proceso no es diferente con los TCR de una célula T no pueden activar las células TH. Por a la forma en que los neurotransmisores actúan a través de una tanto, el requerimiento de una célula TH para dos señales de acti- sinapsis neural (véase Sección 4.18). Las citocinas liberadas por vación protege a las células normales del cuerpo del ataque au- las células T en la sinapsis inmunológica incluyen IL-4, IL-5, IL-6 toinmune que involucra a las células TH. e IL-10. Se piensa que la interleucina 4 estimula a las células B a Antes de su interacción con una APC, una célula TH puede pasar de producir la clase IgM a producir las clases IgG o IgE. describirse como una célula inactiva, es decir, una que se ha reti- Otras citocinas inducen la proliferación, diferenciación y activida- rado del ciclo celular (una célula G0, página 542). Una vez que des secretoras de las células B. recibe las señales de activación dual, una célula TH se estimula para volver a entrar en la fase G1 del ciclo celular y, finalmen- te, para progresar a través de la fase S hacia la mitosis. Por tanto, REPASO la interacción de las células T con un antígeno específico conduce 1. Describa los pasos entre la etapa cuando una bacteria es in- a la proliferación (expansión clonal) de aquellas células capaces de gerida por un macrófago y la etapa cuando las células plasmá- responder a ese antígeno. Además de desencadenar la división ticas producen anticuerpos que se unen a la bacteria y neutra- celular, la activación de una célula TH provoca la síntesis y secre- lizan su infectividad. ción de citocinas (especialmente IL 2). Las citocinas producidas por las células TH activadas actúan sobre otras células del sistema inmune (incluidas las células B y los macrófagos) y también sobre las células TH secretadas por las moléculas. El origen y la función de varias citocinas son expuestas en la tabla 17-1. 17.13 Vías de transducción de señales Hemos visto en este capítulo cómo las respuestas inmunes en la activación de linfocitos son estimuladas por los ligandos que activan las vías de señaliza- ción del receptor. Pero muchos de estos eventos también están Vimos en el capítulo 15 cómo las hormonas, los factores de cre- influenciados por estímulos inhibitorios, de modo que la respues- cimiento y otros mensajeros químicos se unen a los receptores ta final de la célula está determinada por un balance de influen- en las superficies exteRNA de las células blanco para iniciar un cias positivas y negativas. Por ejemplo, la interacción entre CD28 proceso de transducción de señales, que transmite información y una proteína B7 transmite una señal positiva a la célula T que a los compartimientos internos de una célula. En ese capítu- lleva a su activación. La activación de la célula T conduce a la lo, pudimos observar cómo una gran variedad de moléculas circulación de una proteína llamada CTLA4 desde las membranas mensajeras extracelulares transmite información a lo largo de un intracelulares a la superficie celular. CTLA4 es similar a CD28 en pequeño número de vías de transducción de señales comparti-  690 Célula dendrítica CAPÍTULO 17 La respuesta inmune Célula TH Antígeno Célula B entero Célula TH CD40 BCR CD40L Proteína CD28 TCR MHC II B7 TCR Lisosoma MHC II Péptido Citocina Receptor de Fragmento citocina de antígeno a) b) FIGURA 17-26 Activación de linfocitos. a) Dibujo esquemático que ilustra la interacción entre un APC profesional, en este caso una célula dendrítica ma- dura y una célula TH. Específicamente esta interacción célula-célula se deriva del reconocimiento por el TCR en la célula TH del complejo MHC clase II- péptido exhibido en la superficie de la célula dendrítica. La interacción entre CD28 de la célula T y la proteína B7 de la célula dendrítica provee una señal coestimuladora no específica que es requerida para la activación de la célula T. (Insertada) Micrografía electrónica de barrido de una célula dendrítica ma- dura (naranja) presentando antígeno a un número de células T(verde). b) Dibujo esquemático de la interacción entre una célula TH activada y una célula B. Específicamente, esta interacción célula-célula se deriva del reconocimiento por el TCR en la célula TH del complejo MHC clase II-péptido exhibido en la superficie de la célula B. El péptido exhibido por la célula T está derivado de moléculas de proteína que, en principio, se habían unido a las BCR en la superficie de la célula. Estas uniones de antígenos son iniciadas por endocitosis, fragmentadas en lisosomas y unidas a moléculas MHC clase II, como en la figura 17.23b. FUENTE: a,b) E. Lindhout et al; Immunol Today 18:574, 1997. Immunology Today by Elsevier Sci Ltd/U. K. Reproducido con permiso de Elsevier Sci Ltd/U.K. en el formato reutilizado en libro/libro de texto via Copyright Clearance Center. Foto insertada; de Peter Friedl, Nature Revs. Immunology 5:533, 2005, Fig. 1ª, imagen del medio; reimpreso con permiso de Macmillan Publishers Limited. das. La estimulación de los linfocitos ocurre por un mecanismo 3. Activación de PI3K, que cataliza la formación de mensajeros similar y utiliza muchos de los mismos componentes empleados lipídicos de unión a membrana teniendo diversas funciones por las hormonas y los factores de crecimiento que actúan sobre en las células (véase página 612). otros tipos de células. Cuando una célula T es activada por una célula dendrítica, o La transmisión de señales a lo largo de estas diversas vías, y una célula B es activada por una célula TH, las señales son trasmi- otras, conduce a la activación de varios factores de transcripción tidas de la membrana plasmática al citoplasma por tirosinas cina- (p. ej., NF-!B y NFAT) y la transcripción resultante de docenas de sas, de manera similar a las señales descritas en el capítulo 15 genes que no se expresan en la célula T o en la célula B restante. para la insulina y los factores de crecimiento. A diferencia de los Como se señaló anteriormente, una de las respuestas más im- receptores para la insulina y los factores de crecimiento (véase portantes de un linfocito activado es la producción y secreción de página 604), los receptores de antígeno de linfocitos carecen de citocinas. Algunas de estas citocinas pueden actuar como parte una actividad inherente de tirosina cinasa. En cambio, la unión de un circuito autocrino al unirse a los receptores en la célula que del ligando a los receptores de antígeno conduce al reclutamiento los liberó. Como otras señales extracelulares; las citocinas se de moléculas de tirosina cinasa citoplásmica a la superficie inter- unen a los receptores en la superficie externa de las células diana, na de la membrana plasmática. Este proceso puede ser facilitado generando señales citoplásmicas que actúan sobre varios dianas por la agrupación de receptores activados. Se han implicado va- intracelulares. Las citocinas utilizan una nueva vía de transduc- rias tirosina cinasas diferentes en la transducción de señales du- ción de señales conocida como vía JAK-STAT, que funciona sin la rante la activación de los linfocitos, incluidos los miembros de las implicación de segundos mensajeros. La parte “JAK” del nombre familias Src y Tec. Src fue la primera tirosina cinasa en identifi- es un acrónimo de Janus cinasas, una familia de tirosina cinasas carse y es el producto del primer oncogen causante de cáncer en citoplásmicas cuyos miembros se activan luego de la unión de ser descubierto (véase página 633). una citocina a un receptor de superficie celular. (Janus es un dios La activación de estas tirosina cinasas conduce a una cascada romano de dos caras protector de las entradas y las puertas.) de eventos y la activación de numerosas vías de transducción de “STAT” es un acrónimo de “transductores de señales y activado- señales, que incluyen: res de la transcripción”, una familia de factores de transcripción que se activan cuando uno de sus residuos de tirosina se fosforila 1. Activación de la fosfolipasa C, que conduce a la formación de por una JAK (véase figura 15.19c). Una vez fosforiladas, las molé- IP3 y DAG. Como se analizó en la página 598, el IP3 causa una culas STAT interactúan para formar dímeros que se translocan 2+ elevación marcada en los niveles de Ca citosólico, mientras desde el citoplasma al núcleo donde se unen a secuencias especí- que DAG estimula la actividad de la proteína cinasa C. ficas de DNA, como un elemento de respuesta estimulada por 2. Activación de Ras, que conduce a la activación de la cascada interferón (ISRE). Los ISRE se encuentran en las regiones regu- de MAP cinasa (véase Sección 15.11). ladoras de una docena más o menos de genes que se activan cuando una célula está expuesta al interferón α de las citocinas resistencia a la infección viral inducida por interferones (véase 691 (IFN-α). página 665) está mediada a través de la fosforilación de STAT1. La Al igual que con las hormonas y factores de crecimiento ana- fosforilación de otras STAT puede conducir a la progresión de la lizados en el capítulo 15, la respuesta específica de una célula célula blanco a través del ciclo celular. 17.13 Vías de transducción de señales en la activación de linfocitos depende del receptor de citocinas particular comprometido y las JAK y STAT particulares que están presentes en esa célula. Por ejemplo, se señaló anteriormente que IL-4 actúa para inducir el REPASO cambio de clase de Ig en las células B. Esta respuesta sigue la 1. Describa la vía de señalización en los linfocitos que es desen- fosforilación inducida por IL-4 del factor de transcripción STAT6, cadenada en respuesta a la unión de citocinas. que está presente en el citoplasma de las células B activadas. La