Taller Toxicología PDF

UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA IA...

UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA IA G I. DEFINICIONES LO Toxicología (Del griego toxikon, arco, flecha) Ciencia que estudia las sustancias químicas y los agentes físicos capaces de producir alteraciones patológicas en los seres vivos, evalúa los mecanismos de producción de tales alteraciones y los medios para contrarrestarlos, así como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes y valorar su grado de toxicidad. Tóxico. Cualquier agente (físico o químico) que puede producir algún efecto nocivo sobre un ser vivo, o sistema O biológico, alterando sus equilibrios vitales. Agentes cuyo origen deviene de la actividad antropogénica o subproductos. C Toxina. Sustancias tóxicas que son producidas por sistemas biológicos tales como las plantas, animales, hongos y bacterias. Una diferencia se establece con el concepto de veneno, la cual es una sustancia empleada en forma A intencional. Paracelso: Todas las sustancias son tóxicas, no hay ninguna que no lo sea, M es la dosis la que determina la toxicidad “la dosis hace el veneno.” Efecto tóxico. Corresponde a cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposición a sustancias R tóxicas. Solo se consideran como desviaciones significativas los cambios irreversibles o los cambios que permanecen por un período prologado FA después que la exposición ha cesado. Efectos adversos. Corresponden a cambios morfológicos, fisiológicos y en el desarrollo del crecimiento en la vida de un organismo que resulta en una disminución en la supervivencia o normal funcionamiento de un individuo. IA Intoxicación. Conjunto de trastornos que derivan de la presencia en el organismo de un tóxico o un veneno Tolerancia. Disminución gradual de los efectos de una droga, de forma que se requieren dosis cada vez mayores para obtener el mismo efecto. Puede existir tolerancia cruzada entre drogas. G 1 O  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Dependencia física. Estado fisiológico alterado que requiere la provisión continua de la droga para evitar la aparición de un síndrome de abstinencia. Adicción. Hábito de quien se deja dominar por el uso de alguna o algunas drogas tóxicas. Reforzador positivo. Estímulo que favorece la ejecución de comportamientos destinados a su propia presentación (p. ej. Las drogas adictivas). IA Reforzador negativo. Estímulo que favorece la ejecución de comportamientos destinados a su evitación (p. ej. Los síntomas de abstinencia de drogas) Adsorción. Fusión de un tóxico con la superficie de otra sustancia, para que el tóxico esté menos disponible para ser absorbido. G II. GENERALIDADES LO La toxicología es una disciplina que a lo largo de los últimos dos siglos se ha ido desarrollando de manera exponencial, ampliando tanto sus conocimientos como sus campos de acción. Es importante mencionar que dentro del campo de la toxicología es igual de importante los efectos de las sustancias a nivel individual como a nivel colectivo o de grupos, debido a que de estos estudios se desprenden conceptos que ayudan a determinar la letalidad de un tóxico o de los potenciales efectos nocivos que este puede producir, no solo en las personas, sino también en los ecosistemas. O A diferencia de la relación entre dosis-efecto individual que es gradual o en escala continua, la relación entre dosis y respuesta en una población se caracteriza por seguir la ley de todo o nada, es decir, para una dosis determinada, C un individuo de la población responderá o no responderá. El conocimiento de la toxicidad de las sustancias solo puede conocerse (aparte de las previsiones teóricas) por los A estudios retrospectivos de casos de intoxicación y por la experimentación con plantas y animales. En el estudio de la M toxicidad aguda se definen términos como la dosis letal 50 (DL50), que corresponde a la dosis capaz de producir la muerte en condiciones determinades, de la mitad de los animales (de una misma especie) sometidos a la R experiencia. Otro concepto importante en la relación ente dosis y FA respuesta es el de dosis umbral, que es la dosis mínima que provoca una respuesta de todo o nada aun cuando no pueda calcularse experimentalmente. En el caso de la relación entre dosis y respuesta es cierto que existen umbrales para la mayoría de los efectos tóxicos, aunque la variabilidad interindividual de la respuesta y los cambios cualitativos que provocan la dosis en el patrón de respuesta hacen difícil establecer una verdadera dosis inefectiva carente de efectos para cualquier sustancia. La naturaleza de los efectos tóxicos de un producto químico depende de la concentración en los órganos objetivo. IA La concentración depende no solo de la dosis administrada sino también de otros factores: la absorción, unión a proteínas transportadoras y excreción. G 2 O  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA La absorción se define como el pasaje de un tóxico a través de una membrana hacia la circulación sanguínea. La absorción depende de ciertas características de las sustancias químicas como pueden ser el grado de ionización, la liposolubilidad y el área en la cual se absorbe. El orden de eficacia descendente aproximado para las vías de administración es: inhalatoria > intraperitoneal > subcutánea > intramuscular > IA intradérmica > oral > dérmica. Después que una sustancia química entra en la sangre, se distribuye rápidamente por todo el cuerpo. La velocidad de distribución en cada órgano está relacionada con el flujo sanguíneo a través del órgano, la facilidad con que el producto atraviesa la pared capilar local, la membrana celular y la afinidad de componentes del órgano con el G xenobiótico. LO Muchos productos sufren biotransformaciones mientras están en órganos y tejidos. La biotransformación se define como la suma de procesos por el cual los compuestos químicos extraños son sujetos a cambios químicos por los organismos vivos; en términos generales, consiste en la conversión de sustancias O químicas endógenas y exógenas en compuestos más hidrofílicos para facilitar su excreción. El sitio más importante para que ocurran las biotransformaciones es C el hígado; otros órganos donde la biotransformación ocurre son pulmones, estómago, intestino, piel, riñones, glándulas adrenales, testículos, ovarios, placenta, etc. La capacidad hepática para biotransformar tóxicos reside fundamentalmente en las células epiteliales. El proceso de biotransformación tiene importancia crucial en la A manifestación tóxica de un xenobiótico. En la mayoría de los casos, este puede disminuir la toxicidad de los compuestos, pero en otros casos puede aumentarla. Muchas veces el compuesto original no es tóxico, pero sí lo M es su producto de transformación. Las reacciones de biotransformación se llevan a cabo en dos etapas, siendo la fase uno (funcionalización) las que exponen o introducen un grupo funcional por reacciones de oxidación, reducción o procesos de hidrólisis. En las R reacciones de fase dos (biosíntesis) se producen reacciones de conjugación que llevan a la formación de glucurónidos, acetamidas, ácidos mercaptúricos, ácidos hipúricos, metil aminas, etc. PRINCIPALES CÉLULAS INVOLUCRADAS EN FA Dentro de las enzimas con mayor relevancia LA BIOTRANSFORMACIÓN toxicológica que catalizan reacciones oxidativas se pueden nombrar la alcohol deshidrogenasa, aldehído Órgano Células deshidrogenasa, monoaminoxidasa, la cooxidación Hígado Hepatocito (célula parenquimatosa) dependiente de peroxidasas y flavinmonoxigenasas Riñón Células del túbulo proximal (segmento (sistema ubicado en hígado, riñones y pulmones) y el S3) citocromo P-450 (ocupa el primer lugar en términos Pulmón Células claras, tipo II, células nasales IA de versatilidad catalítica). Intestino Mucosa Piel Células epiteliales Testículos Células de Sertoli, túbulos seminíferos Los principales tejidos extrahepáticos donde ocurre la biotransformación se encuentran involucrados en la G absorción y excreción de químicos. Estos tejidos son: pulmón, riñón, piel y mucosa gastrointestinal. La velocidad 3 O  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA de biotransformación puede no ser tan rápida como en el hígado y la capacidad total es generalmente baja. En los tejidos extrahepáticos, las enzimas de la biotransformación son generalmente concentradas en una o dos células. Las células microbianas presentes en la flora intestinal presentan un potencial de biotransformación semejante al hígado e influyen en la modificación de los xenobióticos. Las biotransformaciones en el intestino generalmente producen metabolitos menos solubles en agua y debido al estado anaerobio del intestino se producen reacciones de reducción y por enzimas de conjugación se favorece la circulación enterohepática. El proceso de toxicidad más complejo consta de varios pasos. El tóxico se distribuye hasta el lugar de acción IA (primer paso) donde interactúa con la molécula blanco endógena (segundo paso), la cual altera, ya sea, la estructura o la función o ambas (tercer paso). Esta alteración dispara los mecanismos moleculares, celulares y tisulares de reparación (cuarto paso). Primer paso: El tóxico final. La interacción entre el tóxico y la molécula diana provoca alteraciones estructurales G o funcionales que dan origen a la respuesta tóxica. A los procesos de absorción, distribución hasta el lugar de acción, reabsorción y activación metabólica se contraponen la distribución hacia lugares diferentes al sitio de LO acción, la excreción y la inactivación. Si la inactivación no ocurre eficientemente y si el tóxico fue biotransformado en el tóxico final, ocurrirá la interacción entre el tóxico final y la molécula diana. Segundo paso: interacción entre el tóxico final y la molécula diana. Las moléculas blanco más importantes son los ácidos nucleicos, las proteínas y las membranas. La interacción entre el tóxico y la molécula blanco puede ocurrir mediante diferentes tipos de unión. Estos pueden ser enlaces covalentes, no covalente, reacciones de O sustracción de hidrógeno, transferencia de electrones y reacciones enzimáticas. Algunos tóxicos bloquean los transportes de iones, otros inhiben el transporte de electrones en las mitocondrias y otros inhiben enzimas. Otros xenobióticos se unen a la tubulina o actina y afectan al ensamblaje y/o desmontaje de estas proteínas del C citoesqueleto. Pueden modificar fracciones críticas de algunas proteínas que son esenciales para la actividad biológica y dar lugar a una transducción aberrante de la señal y deterioro de la homeostasis energética y metabólica de la célula. También pueden dañar el ADN produciendo una replicación errada. Puede haber interacciones entre A el xenobiótico y proteínas que puede provocar la formación de nuevos antígenos (penicilina). Algunos xenobióticos alteran el microambiente biológico y generan una respuesta tóxica. Entre estos encontramos M sustancias químicas que alteran la concentración de hidrógeno, solventes y detergentes que alteran la composición fisicoquímica de la fase lipídica de las membranas y destruyen los gradientes en las membranas. Tercer paso: alteración de la función celular. Las características de la disfunción celular primaria causada por R tóxicos depende de la función diana afectada. Si la molécula dañada interviene en la regulación celular (señalización), podrá ser alterada la función genética, la función celular o ambas funciones. Si la molécula blanco forma parte de un proceso que involucra la conservación del medio interno de la célula, la alteración de la función FA puede ser letal para la célula. Una desregulación de la expresión génica pude ocurrir en elementos que son directamente responsables de transcripción o en la vía de la transducción de señal intracelular, es decir, en la síntesis, almacenamiento o liberación de moléculas de señalización celular. IA G 4 O  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Receptor/Canal/Bomba Agonistas/Activador Antagonistas/Inhibidores Nivel Localización Sustancia Efecto Sustancia Efecto Receptor Musculo Fibrilación muscular, luego Toxina botulínica Nicotina, anatoxina Parálisis muscular nicotínico esquelético parálisis Plomo Acetilcolina Neuronas Activación neuronal Anestésicos Inhibición muscular Disminución de la Inhibidores de la Atropina, fármacos Músculo cardíaco frecuencia y Aumento de la frecuencia cardíaca colinesterasa (indirecto) pseudoatropínicos contractibilidad cardíaca Receptor Inhibidores de la Espasmos del músculo liso, muscarínico de Músculo liso Atropina colinesterasa (i) salivación, lagrimeo acetilcolina Fármacos Relajación del músculo liso → Parálisis Oxotremonina Activación neuronal → pseudoatropínicos intestinal, disminución salivación Neuronas del SNC Inhibidores de la Convulsión Antidepresivos tricíclicos colinesterasa (i) Receptor α Adrenalina, Vasoconstricción, isquemia Efectos antídotos de intoxicación por Músculo liso → Hipertensión arterial Prazosina adrenérgico noradrenalina, cocaína, agonistas receptor α Receptor β tiramina, anfetamina, Aumento de la excitabilidad Efectos antídotos de intoxicación por Músculo cardíaco antidepresivos tricíclicos Atenolol, metoprolol adrenérgico y contractibilidad cardíaca receptor ß Sedantes, bartúricos, Inhibición neuronal → benzodiacepinas, Sedación, anestesia general, Picrotoxina, insecticidas, Activación neuronal → Temblores, Receptor GABA Neuronas del SNC anestésicos, alcohol coma, depresión de centros ciclodienos, isoniacida (i) convulsiones (etanol) vitales Receptor de Neuronas SNC, Inhibición de neuronas Estricnina Desinhibición de las neuronas motoras → Anestésicos generales glicina motoneuronas motoras Toxina tetánica (i) Convulsión tetánica Inhibición neuronal → Neuronas SNC, Anestesia, depresión Efectos antídotos de intoxicación por Receptor opiáceo neuronas Morfina y análogos Naloxona respiratoria, retención opiáceos viscerales urinaria, estreñimiento Acónita, toxinas de Canal de Na+ Neuronas, células escorpión, batracotoxina, Activación neuronal → Anestésicos locales, Inhibición neuronal → Parálisis dependiente de musculares ciguatoxina, DDT, Convulsión fenitoína, quinidina anestpesica, acción anticonvulsiva voltaje piretoides Canal de Ca+2 Neuronas, células Activación neuronal y dependiente de Atrotoxina, latrotoxina Plomo Inhibición neuronal → Parálisis voltaje musculares muscular, lesión celular Canal de K+ Neuronas, células Bario, apanina (veneno de Activación neuronal y musuclar → dependiene de Plomo Inhibición neuronal musculares abeja) Espasmos, convulsiones voltaje Muchos xenobióticos alteran la actividad neuronal o muscular mediante su acción sobre la transducción de señales. 5  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Cuarto paso: reparación o reparación anómala. Las macromoléculas alteradas por los xenobióticos pueden no ser reparadas y producir daños en el organismo, que influye en la progresión de la toxicidad. Como ejemplo se puede citar el caso del paratión, un pesticida organofosforado, quien sufre una modificación metabólica del enlace P=S a P=O generando paraoxón, principal responsable de los efectos tóxicos de la intoxicación por este pesticida, al ser un inhibidor más potente de la acetilcolinesterasa que el paratión. IA Una posibilidad frecuente es que los metabolitos resultantes de la activación presenten en su molécula ciertas características que los hagan particularmente reactivos, de manera que reaccionen rápidamente con macromoléculas que contengan grupos funcionales susceptibles. Dentro de esta situación encontramos sustancias electrofílicas, nucleofílicas, radicales libres o activadores de procesos redox. Los radicales libres G son moléculas que presentan un electrón desapareado, en estos procesos juegan un papel importante las reductasas, quienes transfieren un electrón a la molécula, generando un radical libre. Luego este electrón extra es transferido a una molécula de oxígeno dando el radical superóxido y regenerando el compuesto LO xenobiótico original. Uno de los tóxicos que sufren este tipo de procesos es el paraquat. Este conjunto de reacciones constituye lo que se conoce como “ciclo redox” ya que a la vez que se genera un potente compuesto radicalario, como el radical superóxido, el tóxico está nuevamente en condiciones de aceptar un nuevo electrón y generar más especies radicalarias. La importancia del radical superóxido radica en que es el compuesto involucrado en reacciones que dan origen a otros radicales libres. O Los efectos tóxicos, por tanto, serán el resultado de interacciones que ocurren entre las especies reactivas y las moléculas o estructuras blanco presentes en las células, y la intensidad de estos dependerá, entre otras C cosas, de las características de las moléculas blanco, de las reacciones que se producen y de los efectos que generan estas interacciones sobre las moléculas o estructuras. Por ello las moléculas blanco más interesantes desde el punto de vista toxicológico son las macromoléculas (ADN y proteínas) y los lípidos de membrana. A III. RAMAS DE LA TOXICOLOGÍA Toxicología forense o médico legal. M Rama de la toxicología que queda ligada a la medicina legal. Hasta bien entrado el siglo XX, la toxicología era fundamentalmente analítica y su campo de acción, el cadáver. En la actualidad sus funciones son más extensas y se proyectan sobre el vivo (cuando el tóxico se considera un agente lesivo, cuando pueda producir R una alteración psíquica capaz de modificar la responsabilidad criminal, la intoxicación como circunstancia cualificadora de delito, la intoxicación como delito o la intoxicación como estado peligroso), sobre el cadáver (por considerarse muertes violentas) y sobre la actividad laboral y el medio ambiente (el uso de FA tóxicos como conducta que pone en riesgo la salud de los trabajadores o de las poblaciones, la alteración fraudulenta de los alimentos, medicamentos o despacho de los mismos, etc.). Toxicología industrial y ambiental. Rama de la toxicología que estudia muy particularmente las sustancias químicas utilizadas en la industria, su objeto es la identificación, el análisis y el estudio del mecanismo de acción de los cuerpos químicos industriales, así como la prevención y el tratamiento de los efectos tóxicos que engendran. Esta rama se encuentra situada dentro de la Medicina del trabajo y, más concretamente, dentro de la Higiene industrial; asumiendo compro principal papel el de la prevención. Esta profilaxis de la intoxicación industrial exige actuar a cuatro niveles: el lugar de trabajo, el individuo (en dos fases, primero, el reconocimiento previo al ingreso en trabajaos expuestos a riesgo, buscando aquellas alteraciones que hacen que el trabajador en cuestión no puede ser considerado trabajador estándar a los efectos de los límites tolerables de exposición, y la segunda, que corresponde a los reconocimientos periódicos), la ley y la investigación 6  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Toxicología alimentaria. Íntimamente relacionada con las regulaciones sanitarias y problemas de Salud Pública. Por tanto, a esta rama no interesa únicamente la adición fraudulenta de un determinado agente en cantidades que produzcan una intoxicación aguda, sino que también interesan los aditivos propiamente dichos y la contaminación alimentaria como una consecuencia concreta de la contaminación ambiental general. Los problemas toxicológicos que de ellos se derivan son de tres tipos: intoxicaciones agudas (cuando se ingieren productos IA que tienen altas concentraciones de contaminante); intoxicaciones crónicas (cuando una dieta monótona en especia y origen pone al consumidor en contacto con esta fuente durante algún tiempo) y efectos cumulativos (a muy largo plazo, cuyas consecuencias biológicas son impredecibles). G Toxicología del desarrollo. Rama de la toxicología encargada del estudio de las sustancias que alteran las distintas etapas del desarrollo de un organismo vivo en crecimiento. Las alteraciones observadas incluyen malformaciones, alteraciones LO en la función, crecimiento y/o muerte del organismo. Esta variante de la toxicología se encuentra precedida históricamente por la teratología. En épocas tempranas de la teratología, los primeros estudios de causa y efecto lograron establecer una relación entre la exposición a agentes físicos o sustancias químicas y la aparición de defectos en el desarrollo de los embriones. La conclusión más importante fue que el tiempo en que se aplicó el daño era más importante que el tipo e intensidad de este. O Toxicología clínica. Tiene por objetivo el diagnóstico y tratamiento de las intoxicaciones agudas y crónicas, además de asesorar C al clínico para establecer el pronóstico y evaluar la eficacia de las medidas terapéuticas. El cómputo del número de intoxicaciones y tipos varía mucho de unos centros a otros y de unos lugares a otros; ello depende, con frecuencia, de que en el registro se incluyan o no las drogas de abuso y el alcohol. A Otra circunstancia que influye en la discrepancia de las cifras y en el inexacto conocimiento del problema radica en la falta de coincidencia en el concepto de intoxicación aguda, urgencia toxicológica, tentativa de suicidio, etc. M Se distinguen tres formas de intoxicación según la rapidez de aparición, severidad y duración de los síntomas, lo que suele estar en relación con la rapidez de absorción de las sustancias tóxicas. R Intoxicación aguda. Se debe a la exposición de corta duración, con absorción rápida del tóxico. Obedece a una dosis única o a dosis múltiples, pero en un período breve, que puede fijarse arbitrariamente en 24 FA horas. Las manifestaciones clínicas de la intoxicación se manifiestan con rapidez, y la muerte o la curación tienen lugar en un plazo corto. Intoxicación subaguda. Suele ser debida a exposiciones frecuentes o repetida en un período de varios días o semanas antes de que aparezcan los síntomas. Intoxicación crónica. Es aquella que se debe a una exposición repetida al tóxico durante mucho tiempo. El mecanismo puede obedecer a dos causas: El tóxico se acumula en el organismo porque su velocidad de eliminación es menor que la absorción. La concentración en los tejidos irá aumentando hasta alcanzar una cifra que ya produce lesiones. Es el caso del saturnismo crónico. Los efectos engendrados por las exposiciones se adicionan sin necesidad de acumulación. Por ese mecanismo actúan la mayoría de las sustancias cancerígenas. 7  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA IV. ETIOLOGÍA DE LAS INTOXICACIONES. Pueden mencionarse diversos tipos según diversos autores: Ø Intoxicación criminal. Empleo intencional del tóxico con fines criminales, en la actualidad siendo poco frecuente su uso como método homicida, pero mostrando una amplia variedad de otros usos: eróticos (delitos sexuales), abortivos, inmovilizar en la cama al enfermo molesto, obtener evidencia delictiva, represiones de manifestaciones, dopaje sin conocimiento de la víctima, etc. IA Ø Intoxicaciones voluntarias. Puede obedecer a tres motivaciones fundamentales: autolesión, satisfacción en el curso de la drogadicción y terapéutica (evitación del dolor, angustia o la ansiedad). Ø Accidentales. Suelen ser las más frecuentes, principalmente en los niños. Algunos autores las desglosan en medicamentosas o yatrogénicas (causadas por el mismo médico, por auto prescripción, confusión G en el producto o ingestión en la infancia), laboral y ocupacional (adquiridas en el trabajo como el saturnismo de los trabajadores de fábricas de baterías, clasificándose la intoxicación aguda como accidente laboral y la intoxicación crónica como enfermedad profesional); alimentarias (por comida LO contaminada); hídricas (por aguas contaminadas, como el hidrarsenicismo endémico en zonas donde la tierra contiene una elevada concentración de arsénico que se difunde por el agua); por picaduras por animales. V. ENFOQUE DEL PACIENTE INTOXICADO O El manejo inicial de un paciente en coma, convulsiones o estado mental alterado debe seguir el mismo enfoque independientemente del tóxico involucrado: las medidas de apoyo son los aspectos básicos (“ABCD”) del tratamiento para la intoxicación. Una vez que se han instituido las intervenciones ABCD C iniciales esenciales, se puede comenzar una evaluación más detallada para hacer un diagnóstico específico. Esto incluye recopilar cualquier historial disponible y realizar un examen físico orientado toxicológicamente. Deben buscarse y tratarse otras causas de coma o convulsiones, como traumatismo A craneoencefálico, meningitis o anormalidades metabólicas. La comprensión de los mecanismos comunes de muerte por intoxicación puede ayudar al cuidador a para tratar a los pacientes de manera efectiva. M Órgano/sistema Efecto Mecanismo Fármaco/Tóxico Depresión del Obnubilación, coma, pérdida de Sobredosis de narcóticos e sistema nervioso reflejos protectores de las vías hipnóticos sedantes (p. ej. central respiratorias. Barbitúricos y alcohol). R Depresión de la Hipotensión. contractilidad cardíaca. Hipotermia o hipertermia Efedrina, anfetaminas, cocaína, digitálicos, Vómitos, diarreas, retención FA Toxicidad Hipovolemia. teofilina, antidepresivos de líquidos. cardiovascular tricíclicos, antihistamínicos y Bloqueo del tono vascular algunos análogos de los Colapso vascular periférico. periférico por el alfa adrenoceptor. opioides. Arritmias cardíacas Taquicardia, hipotensión, acidosis Cianuro, sulfuro de Alteración del transporte o Hipoxia celular láctica severa, signos de isquemia hidrógeno, monóxido de utilización del oxígeno. en el ECG. carbono. Antidepresivos, isoniacida, Excitación del SNC Convulsiones. difenhidramina, cocaína y anfetaminas. Efectos diferidos Fibrosis pulmonar. Paraquat Necrosis y encefalopatía hepática. Acetaminofén Alcohol, fármacos sedantes Lesiones Alteraciones del estado de hipnóticos, fenciclidina Hechos de tránsito, riñas, caídas. traumáticas consciencia. (PCP), dietilamida de ácido lisérgico (LSD) 8  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA VI. PROCEDIMIENTOS DE LABORATORIO Y RADIOGRAFÍAS Ø Gases arteriales: Medición de la PO2 y de la PCO2. Ø Electrolitos: Interesan principalmente el sodio, el potasio, el cloruro y el bicarbonato. Además, el cálculo de la brecha aniónica: (Na+ + K+) – (HCO3- + Cl-). Los medicamentos que pueden inducir una acidosis metabólica aniónica elevada incluyen aspirina, metformina, metanol, etilenglicol, isoniacida y hierro. Los fármacos que pueden causar hiperkalemia a pesar de la función renal normal son el IA potasio mismo, los betabloqueadores, los glucósidos digitálicos, los diuréticos ahorradores de potasio y fluoruro. Los fármacos asociados con la hipokalemia incluyen el bario, los betaagonistas, la teofilina, la tiazida y los diuréticos de asa. Ø Pruebas de función renal: Medición de niveles de nitrógeno ureico en sangre y de creatinina y realizarse G análisis de orina, además de monitorización de la creatina cinasa. Ø Pruebas de función hepática: Medición en sangre de las principales encimas marcadoras de daño celular hepático y de marcadores que puedan indicar alteraciones en las funciones metabólicas del LO hígado y la regulación de las vías biliares: TGO, TGP, Lactato deshidrogenasa, albúmina sérica. Ø Osmolalidad sérica: La osmolalidad sérica calculada depende principalmente del sodio, la glucosa sérica y del nitrógeno ureico en sangre, y se puede estimar a partir de la siguiente fórmula: (2 x Na+) + (Glucosa/18) + (NU/3). Las sustancias que a menudo están asociadas con una brecha osmol a normal incluyen acetona, etanol, etilenglicol, alcohol isopropílico, metanol y propilenglicol. O Ø Electrocardiograma. Ø Hallazgos en radiografías. C VII. INTOXICACIONES ACCIDENTALES MÁS FRECUENTES 1. INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS. A ACETAMINOFÉN Valoración del riesgo. Se hará Fases clínicas de la sobredosis aguda de acetaminofén referencia únicamente a la ingesta M Fase 1 Pacientes usualmente asintomáticos, pero pueden única o múltiple de acetaminofén de (1,000 U/L. El TP y el INR dosis umbral para la lesión hepática se encuentran mayormente alterados horas posteriores FA inducida por acetaminofén en adultos al aumento de TGO/TGP. La hiperbilirrubinemia suele ser variable, pero usualmente se también se puede presentar y la función renal puede verse alterada. estima que es >10g o >200mg/kg. Los En casos muy severos, la hepatotoxicidad progresa a pacientes que se presentan >8 horas falla hepática fulminante con coagulopatía, ictericia, posterior a la sobredosis con niveles Fase 3 encefalopatía y FMO. elevados de transaminasas, se asume La muerte puede ocurrir en esta fase, pudiendo (3 – 4 días) presentarse acidosis metabólica con aumento del que presentan hepatotoxicidad precoz lactato, falla renal, aumento de la coagulopatía (TP inducida por acetaminofén. El riesgo >100 seg.) y encefalopatía de daño hepático con la terapia con N- Fase 4 Fase de recuperación en la cual la estructura y función (4 días – 2 hepáticas regresan a la normalidad. acetil cisteína está determinado por el semanas) tiempo que transcurre desde la sobredosis hasta el inicio del tratamiento: v La supervivencia el del 100% cuando la terapia se inicia en las primeras 8 horas posterior a la ingesta. 9  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA v El beneficio se ve reducido cuando el tratamiento se inicia 8 – 24 horas posteriores a la intoxicación. v El beneficio no está establecido si el tratamiento se inicia >24 horas posterior a la ingesta, excepta en insuficiencia hepática fulminante, donde la administración EV de N-acetil cisteína disminuye el edema cerebral, los requerimientos inotrópicos y la mortalidad. Mecanismo tóxico. El aumento en la producción de N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) debido a la sobredosis de acetaminofén condiciona la depleción de los depósitos hepáticos de glutatión. Una vez que IA los niveles de glutatión alcanzan el umbral crítico (30% de los niveles normales), el NAPQI empieza a unirse a otras proteínas, provocando lesión hepática. La característica de la lesión hepática inducida por el acetaminofén es la necrosis centrolobulillar. G Exámenes de laboratorio y gabinete. Los principales estudios de laboratorio que se indican para el diagnóstico y monitorización de la evolución del paciente incluyen: LO Niveles séricos de acetaminofén. Transaminasas hepáticas. Tiempos de coagulación. La elevación del INR es un marcador importante de lesión hepática. Recuento total de plaquetas, función renal y estado ácido-base. Útil para evaluar y monitorizar el estado O clínico y pronóstico de una hepatotoxicidad ya establecida. Manejo. Reanimación, tratamiento de soporte y monitorización. La reanimación se requiere únicamente en C casos raros de coma por ingesta masiva aguda y en presentación retardada en la unidad de emergencias con falla hepática establecida. En dichos casos, la aplicación del ABD sumado a la corrección de la hipoglicemia es requerido. A los pacientes que presentan niveles de transaminasas en aumento e INR >2.5 deben A monitorizársele signos vitales, glucosa sérica y balance hídrico estricto. Descontaminación. El carbón oral activado no es terapia salva vidas. Puede ser administrado en adultos que M se presentan a la unidad de urgencias en la primera hora de la sobredosis. No está indicado en los casos de ingesta aguda de acetaminofén en niños. Antídoto. La N-acetil cisteína EV está indicada en todos los pacientes en los que la valoración del riesgo R sugiere potencialmente pobre pronóstico y en pacientes que se presentan de forma tardía con evidencia clínica o bioquímica de lesión hepática. FA SALICILATOS Valoración del riesgo. La severidad de las manifestaciones clínicas producidas por la sobredosis de aspirina está relacionada con la dosis y el progreso a lo largo del tiempo. La intoxicación crónica presenta un riesgo aumentado de resultado adverso. Mecanismo tóxico. Los salicilatos causan una inhibición irreversible de las enzimas ciclooxigenasas, lo que resulta en disminución de la síntesis de prostaglandinas. La estimulación de los centros respiratorios causa hiperventilación y alcalosis respiratoria. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa resulta en el acúmulo de ácido láctico, lo que contribuye a la acidosis metabólica. El favorecimiento del metabolismo de los ácidos grasos y la generación de cuerpos cetónicos también contribuye a la acidosis metabólica. Los niveles altos de salicilatos en el SNC se asocian con muerte. 10  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Manifestaciones clínicas y exámenes de gabinete. Dentro de los exámenes en la sobredosis Intoxicación Intoxicación aguda provocada se incluyen la toma de un ECG crónica Difícil de 12 derivaciones, glicemia y nivel de Instauración progresiva; toxicidad acetaminofén. diagnóstico evidente hasta pasadas 6-12 horas, a clínico. Más partir de este punto, deterioro progresivo Dentro de los exámenes específicos se frecuente en IA adultos mayores. mencionan: Gastrointestinal Náusea y vómitos. Se presenta con Niveles séricos de salicilatos. Tinnitus, síntomas Gases arteriales. disminución de la inespecíficos G audición, vértigo, como confusión, Pruebas de función renal. estimulación del delirio, Manejo. Reanimación, manejo de soporte SNC SNC, agitación, deshidratación, y monitorización. Medidas básicas de LO convulsiones, fiebre y acidosis reanimación (ABCD). Si la intubación y puede progresar a metabólica ventilación son requeridas por coma o edema cerebral y inexplicable. insuficiencia respiratoria, asegurar que la muerte. El edema cerebral hiperventilación controlada sea Alcalosis respiratoria, y pulmonar son implementada para mantener la alcalosis Alteración respiratoria. Control de las convulsiones O acidosis metabólica más comunes que ácido-base con benzodiacepinas endovenosas. con aumento del en la intoxicación anión gap. aguda Descontaminación. Administración de C Hipertermia, carbón activado en las primeras 8 horas Otros hiper/hipoglicemia, posteriores a la sobredosis aguda, hipokalemia. posterior a asegurar la vía respiratoria. A Una segunda dosis de carbón activado está indicada si luego de 4 horas los niveles de salicilatos séricos continúan aumentando. M Aumento de la eliminación. La alcalinización de la orina está indicada en pacientes con intoxicación sintomática por salicilatos. La hemodiálisis remueve efectivamente los salicilatos, pero rara vez es requerida si la descontaminación y la alcalinización son implementadas. R Antídoto. No se dispone de antídoto específico al momento. FA BENZODIACEPINAS Valoración del riesgo. Involucradas en aproximadamente un tercio de las intoxicaciones autoprovocadas. Presentan un buen pronóstico con tratamiento adecuado de la depresión del SNC. La sobredosis de benzodiacepinas por si solas usualmente causan únicamente una sedación leve, independientemente de la dosis ingerida, puede ser fácilmente manejada con tratamiento de soporte. La sobredosis con alprazolam usualmente se asocia con mayor grado de depresión del SNC y es más propensa a requerir intubación y ventilación asistida. La ingestión conjunta con otros depresores del SNC (p. ej. Alcohol, opioides, antidepresivos) aumenta el riesgo de complicaciones, aumento del tiempo de hospitalización y muerte. Los adultos mayores y pacientes con comorbilidades cardiorrespiratorias pueden sufrir más complicaciones. Mecanismo tóxico. Las benzodiacepinas actúan al aumentar la neurotransmisión mediada por GABA. Se unen al complejo de receptores GABAA aumentando la frecuencia de apertura de los canales de cloro. Zolpidem y zopiclona son sedantes hipnóticos no benzodiacepínicos que también actúan a nivel del 11  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA complejo de receptores GABAA. La duración del efecto posterior a la sobredosis depende de la tolerancia del SNC y de la redistribución más que de la velocidad de eliminación. Las manifestaciones clínicas de la intoxicación se relacionan pobremente con los niveles séricos de benzodiacepinas. Manifestaciones clínicas y exámenes de gabinete. Los síntomas suelen aparecer entre 1 – 2 horas posterior a la ingesta del medicamento. La ataxia, letargia, disartria y somnolencia evolucionan a disminución de la respuesta a estímulos. El coma profundo es raro, excepto con alprazolam o combinación con otras IA sustancias. La apnea resulta como complicación de la obstrucción de las vías aéreas. En la ingesta de cantidades muy abundantes puede presentarse hipotermia, bradicardia e hipotensión. La resolución de la depresión del SNC usualmente ocurre en un lapso de 12 horas. El coma suele ser más prolongado en adultos mayores. G En casos de intoxicación autoinfligida se indican la toma de electrocardiograma de 12 derivaciones, glicemia y niveles de paracetamol. LO Manejo. Reanimación, tratamiento de soporte y monitorización. El ABC resulta clave. La evaluación continua para detectar retención urinaria y colocación de catéter de drenaje si es necesario. Descontaminación. La administración de carbón activado no está indicada debido a que la aparición de la sedación ocurre en las primeras horas y el manejo de soporte asegura un buen resultado. O El aumento de la eliminación no es clínicamente útil. Antídoto. Flumazenil. Antagonista competitivo de las benzodiacepinas con un rol limitado en la sobredosis C por benzodiacepinas. Sus indicaciones incluyen: Manejo de la vía aérea y respiración cuando no se dispone de los recursos necesarios para intubar y ventilar de manera segura al paciente; utilidad como prueba A diagnóstica. Es importante mencionar que no se debe administrar cuando existen contraindicaciones como el riesgo de convulsiones por ingesta combinada de benzodiacepinas con otras sustancias o cuando existe dependencia a las benzodiacepinas. M BARBITÚRICOS Valoración del riesgo. La sobredosis de barbitúricos es poco frecuente, pero puede causar un coma profundo y prolongado que simula la muerte cerebral. La sobredosis de barbitúricos es potencialmente letal R pero el diagnóstico oportuno y la instauración de medidas adecuadas de soporte pueden asegurar un resultado favorable. La autoadministración de tiopental o fenobarbital por vía intravenosa puede llegar a ser letal a menos que la rápida instauración del coma evite la administración completa de la dosis. En los FA niños la mayoría de los casos se presentan en el contexto de administración terapéutica. Mecanismo tóxico. Los barbitúricos causan depresión del SNC al aumentar la inhibición de la neurotransmisión mediada por GABA. Se unen al complejo de receptores GABAA produciendo un aumento en la duración de la apertura de los canales de cloro (en contraposición a las benzodiacepinas, que aumentan la frecuencia de apertura). Los barbitúricos también antagonizan los efectos del neurotransmisor excitador glutamato al causar bloqueo de sus receptores en el SNC. La inhibición de los centros respiratorios medulares y de los núcleos autonómicos hipotalámicos produce hipotensión, hipotermia y paro respiratorio. La semivida de eliminación del fenobarbital es larga, con variaciones entre individuos considerables (35 – 140 horas) y, como resultado de presentar una cinética saturable, la semivida de eliminación puede prolongarse aún más en los casos de sobredosis. 12  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Manifestaciones clínicas y exámenes de gabinete. Las pruebas indicadas en casos de intoxicación o Toxicidad por barbitúricos sobredosis intencionales incluyen la toma de un Puede desarrollarse toxicidad con administración terapéutica de electrocardiograma de 12 derivaciones, glicemia fenobarbital o primidona. Los síntomas son leves y y niveles de acetaminofén. predominantemente neurológicos y resuelven con la suspensión de la administración La sobredosis está caracterizada por coma profundo, prolongado y Dentro de las pruebas de laboratorio más depresión potencialmente fatal del SNC y del sistema IA específicas se enlistan: cardiovascular El inicio de la toxicidad se da de segundos a minutos de la Niveles séricos de fenobarbital. sobredosis intravenosa de tiopental o fenobarbital, o dentro de 1 – 2 horas de la ingesta de fenobarbital o primidona. Electroencefalograma SNC Ataxia, letargia, disartria, somnolencia, vértigo y G nistagmo seguidos de coma, hipotonía y paro respiratorio a dosis mayores. Manejo. Puede desarrollarse coma profundo con pérdida Reanimación, tratamiento de soporte y completa de la función neurológica. Clínicamente LO monitorización. Todos los pacientes deben ser simula muerte cerebral (ausencia de respuesta pupilar, reflejos óculo-vestibulares y reflejos tendinosos manejados en un área equipada para profundos). El coma por barbitúricos de corta acción (p. monitorización y reanimación cardiopulmonar. ej. Pentobarbital) no suele superar las 24 – 48 horas. En Aplicar medidas del ABC es prioritario. La contraste, la intoxicación con barbitúricos de acción prolongada (p. ej. Fenobarbital, primidona) puede durar necesidad de intubación se puede anticipar y días o semanas, necesitando cuidados intensivos O realizar de manera precoz en los pacientes con prolongados. disminución progresiva del estado de Depresión respiratoria profunda, con respiración de Cheyne-Stokes que progresa a apnea. consciencia. CV Taquicardia. C Descontaminación. La administración de carbón En ingestas abundantes, la hipotensión ocurre como activado se realiza por sonda nasogástrica a los resultado de depresión de los núcleos vasomotores medulares como por vasodilatación periférica y pacientes inconscientes una vez se ha asegurado depresión directa del miocardio A la vía aérea por intubación endotraqueal. Otros Hipotermia, disminución de los ruidos peristálticos, bullas cutáneas sobre zonas de presión pueden Aumento en la eliminación. Se consideran producirse. M aplicables únicamente para la intoxicación con barbitúricos de acción prolongada con baja velocidad de eliminación. La administración de múltiples dosis de carbón activado aumenta sustancialmente la velocidad de eliminación del fenobarbital al interrumpir la circulación enterohepática y enteroentérica. La hemodiálisis, hemoperfusión y hemodiafiltración remueve eficientemente el fenobarbital; sin embargo, R estas técnicas invasivas se reservan para los casos más graves. FA Antídoto. No cuenta con antídoto específico al momento. 2. INTOXICACIONES NO MEDICAMENTOSAS (AMBIENTALES) ORGANOCLORADOS Valoración del riesgo. La intoxicación por organoclorados ocurre el marco de tres modalidades principales: Autointoxicación deliberada por ingesta. Con rápida manifestación de síntomas neurológicos, convulsiones y coma. Aplicación dérmica excesiva o ingesta accidental de lindano. Agitación y convulsiones Exposición ocupacional por vía dérmica o inhalación accidental. No se presentan síntomas agudos. 13  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Mecanismo tóxico. El lindano y los ciclodienos son antagonistas no competitivos que actúan a nivel de los canales de ion cloro en los receptores GABAA. El DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) actúa inhibiendo el cierre de los canales de sodio que siguen a la despolarización. Ambos mecanismos son neuro excitatorios. Manifestaciones clínicas y exámenes de gabinete. Intoxicación por organoclorados Las pruebas indicadas en casos de intoxicación o Las manifestaciones clínicas se desarrollan de 1 – 2 horas sobredosis intencionales incluyen la toma de un posteriores a la ingesta aguda y de horas a días posterior a la electrocardiograma de 12 derivaciones, glicemia y IA aplicación dérmica excesiva. SNC Ansiedad, agitación y confusión. Parestesia perioral, niveles de acetaminofén. fasciculaciones y movimientos mioclónicos. Convulsiones (usualmente cortas pero recurrentes). Sedación y coma. Dentro de los exámenes más específicos se enlistan: CV Hipotensión, arritmias y ectopias ventriculares son Gasometría arterial. (Hipoxemia y acidosis). G complicaciones raras de la intoxicación severa. Sensibilización miocárdica a las catecolaminas por EKG seriados. (Aumento de ectopia ventricular hipoxemia y acidosis puede anunciar la aparición de taquiarritmias Otros Hepatitis y disfunción renal. Náusea y vómitos que ventriculares). LO se pueden llegar a complicar con una neumonitis química severa por el vehículo hidrocarbonado en el Pruebas de función renal y pruebas de función que muchos de estos agentes son formulados. hepática. Niveles séricos y adiposos de organoclorados. (No disponibles de rutina y no ofrecen ayuda para determinar el manejo). O Manejo. Reanimación, tratamiento de sostén y monitorización. La intoxicación por organoclorados constituye una emergencia potencialmente mortal que debe ser manejada ne un área que permita C monitorización y reanimación cardiopulmonar. Las principales amenazas que ameritan intervención inmediata son el coma, las convulsiones y las arritmias ventriculares. Se debe manejar la agitación con dosis cuidadosamente tituladas de benzodiacepinas. Instaurar medidas de soporte general. A Descontaminación. La reanimación se vuelve prioritaria sobre la descontaminación y el carbón activado no está indicado hasta que la vía aérea sea asegurada. En casos de exposición cutánea excesiva, se debe lavar la piel con agua y jabón. M Aumento de la eliminación. No es clínicamente útil. Antídoto. No disponible. R ORGANOFOSFORADOS Valoración del riesgo. La autointoxicación deliberada por ingesta de organofosfatos casi siempre produce FA una toxicidad que pone en riesgo la vida; en cambio, la producida por carbamatos produce una toxicidad sería similar, pero usualmente de menos duración y con menos probabilidad de poner en riesgo la vida. La aparición de las manifestaciones clínicas puede ser retrasada hasta 12 horas por algunos agentes. La exposición dérmica o inhalatoria inadvertida o por accidentes ocupaciones puede causar toxicidad, pero rara vez pone en riesgo la vida. La intoxicación secundaria del personal hospitalario no ocurre. En los niños, la ingesta de cualquier organofosforado es potencialmente letal. Mecanismo tóxico. Los organofosfatos inhiben la enzima acetilcolinesterasa, aumentado la concentración de acetilcolina en los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos. Las manifestaciones clínicas son producto de los efectos globales por el aumento de la acetilcolina en el SNC, SNA y las sinapsis neuromusculares del músculo esquelético. La pérdida irreversible de un grupo alquil en la cadena lateral de la estructura y la unión permanente del organofosfato evita la reactivación de la acetilcolinesterasa por el antídoto, la pralidoxina; este efecto no ocurre con los carbamatos. Los organofosfatos y los carbamatos 14  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA frecuentemente se formulan con solventes hidrocarbonados. La inhalación de vapores del solvente puede producir cefaleas y mareos, pero esto no es signo de intoxicación por organofosforados. Los insecticidas tienen una presión de vapor bastante baja y solo son inhalados cuando forman aerosoles Manifestaciones clínicas y exámenes de gabinete. Intoxicación por organofosforados Las pruebas indicadas en casos de Diarrea, poliuria, miosis, intoxicación o sobredosis Efectos broncorrea, broncoespasmo, intencionales incluyen la toma de IA muscarínicos emesis, epífora (lagrimeo) sialorrea. un electrocardiograma de 12 Fasciculación, temblor, debilidad derivaciones, glicemia y niveles de Intoxicación aguda Efectos parálisis de músculos nicotínicos respiratorios. Taquicardia e acetaminofén. hipertensión. G SNC Agitación, coma, convulsiones Pruebas de laboratorio más Neumonitis química si el solvente Respiratorios hidrocarbonado es aspirado. específicas para la valoración del Retraso en la instauración de la parálisis que ocurre cuadro clínico incluyen: LO 2 – 4 días después de la recuperación de los síntomas muscarínicos iniciales. Este síndrome se Actividad de colinesterasa asocia con agentes particulares (p. ej. Malatión) Síndrome intermedio plasmática y de glóbulos rojos. El pero la fisiopatología no está clara. Las hipótesis incluyen que se produce una estimulación diagnóstico y manejo de la prolongada de la placa motora, redistribución intoxicación anticolinesterasa retardada desde los acúmulos adiposos y O aguda es inicialmente clínica, pero dosificación inicial inadecuada de pralidoxima. La neuropatía retardad las medidas de la actividad de la inducida por organofosfatos es rara y se presenta de 1 a 5 colinesterasa pueden ser útiles para Neurotoxicidad retrasada semanas posterior a la exposición aguda a agentes C particulares (p.ej. paratión). realizar el diagnóstico definitivo y Trastorno monitorizar la terapia. Trastorno neuropsiquiátrico de larga evolución, neuropsiquiátrico crónico que puede ocurrir posterior a una intoxicación La actividad de la colinesterasa A inducido por aguda o exposición crónica a niveles bajos de la organofosfatos sustancia plasmática es un biomarcador sensible de exposición a sustancias anticolinesterasa, pro no guarda relación con la severidad de la intoxicación. Disminuye más rápidamente M y se recupera más rápidamente que la actividad de la colinesterasa de los glóbulos rojos. La actividad de la colinesterasa de los glóbulos rojos se correlaciona mejor con la severidad de la intoxicación y tarda más en recuperarse. R Manejo. Reanimación, tratamiento de sostén y monitorización. Se debe ingresar al paciente en un área adecuada para monitorización y reanimación cardiorrespiratoria, asegurando la ventilación adecuada para FA minimizar las complicaciones derivadas de la inhalación del vapor hidrocarbonado. Las amenazas vitales tempranas que requieren intervención inmediata son el coma, la hipotensión, las convulsiones y la insuficiencia respiratoria. La reanimación no debe ser diferida por procedimientos de descontaminación externa, los cuales deben ser realizados de manera simultánea. No es necesaria la utilización de equipo de protección especial para el personal. Si se presenta miosis, sudoración excesiva, sibilancias, tos, bradicardia o hipotensión, se debe iniciar la atropinización. Se debe controlar la agitación con dosis controladas de titulación de benzodiacepinas. Descontaminación. Retirar ropa y lavar la piel con jabón y agua. El carbón activado no presenta beneficio y no está indicado. Aumento de la eliminación. No es clínicamente útil. 15  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Antídotos. Atropina. Se administra en dosis progresivas para controlar manifestaciones clínicas de exceso colinérgico. No tiene efecto sobre la unión neuromuscular y la debilidad muscular. Pralidoxima. Puede revertir el bloqueo neuromuscular al reactivar la acetilcolinesterasa inhibida antes que ocurra el envejecimiento. No es necesaria en la intoxicación por carbamatos. BIPIRIDILOS (PARAQUAT) IA Valoración del riesgo. El Paraquat es un herbicida ampliamente utilizado que es potencialmente letal posterior a la ingesta de una cantidad tan pequeña como un trago. La lesión corrosiva gastrointestinal es virtualmente universal posterior a la exposición al Paraquat. La supervivencia después de la intoxicación aguda de Paraquat se relaciona con la dosis y esto, consecuentemente, se ve fuertemente influenciado por G las circunstancias del envenenamiento (intencional versus accidental) y la formulación ingerida: El auto envenenamiento con formulaciones concentradas (solución al 20%) son casi siempre fatales; la ingesta accidental usualmente presenta mayor probabilidad de sobrevivencia, un trago puede ser tóxico, pero la LO simple cata es poco probable que cause alteraciones. La inhalación no causa intoxicación significativa. La exposición cutánea puede causar toxicidad si la exposición es prolongada o hay exposición en soluciones de continuidad de la piel. La descontaminación inmediata y evitar la administración de oxígeno suplementario son las bases del tratamiento. O Mecanismo tóxico. El paraquat es un herbicida tipo bipiridilo cuaternario catiónico hidrofílico. Se distribuye rápidamente a tejidos altamente vascularizados como los riñones, el hígado el corazón, el tejido muscular y los pulmones. Es un agente cáustico transportado específicamente a los neumocitos, donde C estimula la producción de superóxidos y causa depleción de la superóxido mutasa y el NADPH. Los radicales de oxígeno libres producen peroxidación lipídica, mayor producción subsecuente de radicales libres y daño a la integridad de la membrana celular. El Paraquat no se metaboliza y se elimina A predominantemente por los riñones. La excreción biliar es mínima. Manifestaciones clínicas y exámenes de gabinete. M Intoxicación por Paraquat Los pacientes pueden estar inicialmente asintomáticos, pero manifestar quemaduras orales; la ulceración central de la lengua (“lengua del paraquat”) y síntomas gastrointestinales son universales. La lesión corrosiva puede ser severa. Se reportan casos de perforación esofágica y de mediastinitis. R Por cantidad ingerida Los efectos multiorgánicos se vuelven Puede no desarrollarse toxicidad sistémica en las aparentes en horas. La taquicardia y la primeras 48 horas, pero progresar a una insuficiencia taquipnea se asocian con acidosis renal aguda y daño pulmonar progresivo FA Ingesta metabólica con aumento del ácido láctico. Ingesta caracterizado por alveolitis temprana y fibrosis abundante El colapso cardiovascular y la falla moderada pulmonar secundaria. Los síntomas iniciales son la multisistémica pueden conducir a la disnea progresiva y la hipoxia, la cual progresa a la muerte en un lapso de 24 horas en casos muerte en días o semanas. El daño renal resuelve en severos. los sobrevivientes Progresión cronológica Tiempo Efecto Inmediato Vómito y síntomas de lesión gastrointestinal. Horas Lesión corrosiva de labios y cavidad oral. La acidosis metabólica se desarrolla en la ingesta abundante. Acidosis progresiva, inestabilidad cardiovascular, fallo renal, lesión hepática e hipoxemia progresiva en ingesta 48 horas Lesión pulmonar progresiva con desarrollo rápido de fibrosis pulmonar. Dentro de los parámetros de laboratorio que deben ser medidos y vigilados se encuentran: 16  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Saturación de oxígeno continua. Detecta el desarrollo de hipoxia y determina la necesidad de oxígeno suplementario. Pruebas de función pulmonar seriadas. Estudio del equilibrio ácido-base, lactato, hemograma completo, electrolitos y pruebas de función hepática. Para detección de signos de falla multiorgánica, desarrollo y progresión de acidosis y respuesta al tratamiento. IA Rayos X de tórax. Detecta fibrosis y aspiración. Niveles urinarios de Paraquat. Niveles séricos de Paraquat. G Manejo. Reanimación, tratamiento de sostén y monitorización. La intoxicación por paraquat es una emergencia que requiere actuación inmediata y es el único envenenamiento en que la descontaminación LO toma prioridad sobre la reanimación el transporte al hospital. Los pacientes deben ser manejados en un área equipada para monitoreo y reanimación cardiorrespiratoria. A los pacientes que se presentan descompensados a la unidad de emergencia posterior a una ingesta voluntaria de grandes dosis se les debe brindar cuidados paliativos tan pronto se haya realizado el diagnóstico. El objetivo de manejo en la ingesta moderada y accidental es mejorar el pronóstico, reduciendo la dosis que alcance los pulmones a través de descontaminación temprana y hemodiálisis. El manejo inmediato del ABC rara vez es requerido. Sin O embargo, el estridor, la disfagia y la disfonía indican lesión de la vía aérea y compromiso inminente de las vías aéreas. La intubación temprana o la confección quirúrgica de una vía aérea está indicada en estos casos. No se debe administrar oxígeno a menos que la SatO2 sea 91%. Descontaminación. En el escenario, administrar alimentos o tierra para adsorber el paraquat y reducir la A absorción gastrointestinal. Se deben administrar carbón activado a la llegada al hospital. Aumento de la eliminación. La hemodiálisis se considera de mayor urgencia en los pacientes que se presentan con concentraciones plasmáticas cercanas al umbral de la dosis letal si se realiza de forma M temprana, antes que se distribuya a los tejidos. El beneficio máximo se alcanza si se realiza en las primeras dos horas posteriores a la ingesta, pero esta intervención puede ser considerada hasta 4 horas post ingesta, a menos que los signos de toxicidad severa sean evidentes. No está indicada en exposición leve y no evita R el desenlace fatal producto de ingesta voluntaria de grandes cantidades. Antídoto. Ninguno disponible. FA FOSFURO DE ALUMINIO Valoración del riesgo. Sustancia utilizada como fumigante de granos, altamente tóxico contra los insectos en todos sus estadios. Cuando el producto entra en contacto con la humedad, libera un gas llamado gas fosfina, el cual es incoloro y un olor descrito como “ajo concentrado”. Es comúnmente utilizado con fines suicidas dado su fácil acceso y bajo costo. En casos accidentales se puede asociar a los trabajos agrícolas y al almacenaje de granos básicos en silos. Mecanismo tóxico. El gas fosfina es absorbido por la vía respiratoria, inhibe la fosforilación oxidativa a nivel de la mitocondria por inhibición de la enzima citocromo C oxidasa en el complejo IV de la cadena respiratoria mitocondrial, conllevando una disminución en la producción de ATP del 70% o incluso mayor. Debido a esto se produce hipoxia y fracaso de la respiración celular, como un síndrome de disfunción multiorgánica. Un mecanismo adicional lo constituye la hiperreactividad de la superóxido dismutasa y bajos niveles de catalasas con el consecutivo aumento de la formación de radicales libres y aceleración de la 17  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA peroxidación lipídica de las membranas celulares, desintegración de estas membranas, interrupción de la barrera iónica, daño irreparable de los ácidos ribonucleicos y finalmente, muerte celular. A nivel cardíaco produce necrosis miocárdica y cambios en el potencial de acción con aumento de la permeabilidad para el sodio, magnesio y calcio. Manifestaciones clínicas y exámenes. Intoxicación por fosfuro de aluminio En el paciente que ha sido expuesto al fosfuro de IA SNC Cefalea intensa, mareos, trastornos del estado de la aluminio, ya sea por vía oral o inhalada, el gas consciencia hasta el coma, convulsiones, encefalopatía, parestesias musculares fosfina será absorbido por la vía respiratoria y generalizadas, debilidad de las extremidades. distribuido a todos los tejidos. El cuadro se GI Dolor epigástrico, vómitos, ocasionalmente instaura de forma rápida de 2 a 3 horas, G hematemesis; puede haber lesiones corrosivas del esófago y estómago, erosiones gástricas severas, posteriormente seguida de una fase de shock y erosiones duodenales y fístula o estenosis del termina con el fallecimiento del paciente. esófago. De forma tardía puede haber hepatitis con LO falla cardíaca y diátesis hemorrágica. CV Falla cardíaca, hipotensión severa de difícil Dentro de los exámenes que se indican para el manejo, incluso refractaria; congestión cardíaca, estudio del caso clínico están: infarto subendocárdico o pericarditis y arritmias. Electrolitos, pruebas de función renal, pruebas Respiratorio Taquipnea, disnea, estertores y roncus, pudiendo de función hepática. llegar a un edema pulmonar agudo y un Síndrome de distrés respiratorio del adulto. Gases arteriales. O Renal Falla renal aguda por falla de la circulación. Electrocardiograma. Radiografía de tórax. C Prueba de embarazo. A Manejo. Reanimación, tratamiento de sostén y monitorización. Instaurar medidas del ABC de forma prioritaria, primordialmente asegurando la vía aérea. Monitorización de los signos vitales de manera continua, administración de aminas vasoactivas para mantener una presión arterial adecuada y la ventilación M mecánica para mantener constante el aporte de oxígeno a los tejidos Descontaminación. Se recomienda la realización de lavado gástrico y subsecuente administración de carbón activado hasta que se tenga asegurada la vía aérea. R Aumento de la excreción. Se indica la ventilación asistida con leve taquipnea para favorecer la eliminación del gas fosfina. En caso de utilizar bolsa máscara, el personal que brinda la ventilación debe utilizar equipo FA de protección para evitar inhalar el tóxico. Antídoto. Ninguno al momento. PLOMO Valoración del riesgo. La intoxicación aguda o subaguda ocurre predominantemente por ingesta o inhalación en el contexto de una exposición laboral. Se asocia con encefalopatía, edema cerebral y muerte. La exposición crónica ya sea ocupacional o ambiental conduce a una falla multisistémica con el riesgo potencial de daño neurológico permanente y secuelas neurológicas. El riesgo de secuelas neurológicas crónicas usualmente no se correlaciona con los niveles séricos de plomo. Los niveles sanguíneos de plomo elevados durante el embarazo se correlacionan con recién nacidos con malformaciones mayores. La exposición infantil al plomo es neurotóxica y se asocia con alteración del desarrollo intelectual. No parece existir un umbral por debajo del cual no existan efectos deletéreos durante el desarrollo infantil temprano. 18  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA Mecanismo tóxico. El plomo no tiene función fisiológica. Su efecto tóxico se debe a la interferencia con las funciones intracelulares, incluyendo la integridad de la pared celular, el grupo hemo, sistemas de neurotransmisión y la producción de esteroides. Los principales órganos diana son el SNC, los riñones y los sistemas reproductivo y hematopoyético. Manifestaciones clínicas y exámenes de gabinete. Intoxicación por plomo Exámenes de laboratorio y gabinete indicados para el IA Aguda Crónica Dolor abdominal, náusea, Síntomas constitucionales estudio específico incluyen: vómitos, anemia vahos y efectos Niveles sanguíneos de plomo. Indicador más hemolítica y hepatitis. multisistémicos incluyen importante de exposición al plomo. Edema cerebral, disminución de la Hemograma completo. G encefalopatía, concentración, anorexia, convulsiones y coma son dolor abdominal difuso, condiciones pre labilidad emocional, pérdida Electrolitos. terminales. Los efectos de peso, artralgia y Pruebas de función hepática. LO clínicos generalmente se alteración en la correlacionan con los coordinación. Protoporfirina eritrocitaria libre. Se encuentra en niveles séricos a pesar de Existe alteración de las existir variaciones entre funciones mentales niveles elevados en la intoxicación crónica por individuos. superiores, incluyendo el CI. inhibición de la síntesis de hemoglobina. Radiografía simple de abdomen. O Pruebas de conducción nerviosa y evaluación psicomotora. C Manejo. Reanimación, tratamiento de sostén y monitorización. La reanimación aguda rara vez se requiere. Descontaminación. En casos de ingesta de cuerpo extraño se recomienda la extracción endoscópica si este se encuentra por arriba de la unión gastroesofágica; si se encuentra por debajo y el paciente está A asintomático, se recomienda dieta que favorezca la catarsis y repetir la radiografía de abdomen cada 24 horas para confirmar la expulsión de cuerpo extraño en un plazo de 72 horas. La extracción quirúrgica de las esquirlas o balas adyacentes a tejido sinovial se recomienda únicamente en los pacientes con síntomas M o niveles de plomo en aumento. Aumento de la excreción. No presenta utilidad clínica. R Antídoto. Terapia de quelación en la intoxicación sintomática o cuando se prevea lesión nerviosa crónica. El EDTA (ácido etilen-diamida-tetraacético) es un quelante intravenoso indicado para el tratamiento de la encefalopatía aguda por plomo o con intoxicación aguda sintomática. El succimer (ácido FA dimercaptosuccínico) en un quelante oral que se administra en paciente intoxicados por plomo sin encefalopatía y pacientes asintomáticos con niveles sanguíneos de plomo correspondientes a una intoxicación moderada. METANOL Valoración del riesgo. El metanol es un alcohol tóxico y el envenenamiento frecuentemente ocurre por la ingesta de bebidas destiladas caseras o por la ingesta de bebidas comerciales adulteradas, particularmente en países con pobre control en la producción y distribución de bebidas alcohólicas. El auto envenenamiento deliberado es usualmente letal sin la intervención adecuada. Ingestas menores a un trago son benignas y no requieren atención hospitalaria a menos que se presenten síntomas. Mecanismo tóxico. La producción y acumulación de ácido fórmico produce una acidosis metabólica severa con aumento del anión gap y toxicidad celular directa por inhibición de la citocromo oxidasa. La lesión retiniana y el edema pueden conducir a la ceguera. En el encéfalo, usualmente se presentan hemorragias de 19  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA la materia blanca subcortical y edema del putamen. La hiperlactidemia ocurre por inhibición del metabolismo oxidativo. Manifestaciones clínicas y exámenes de gabinete. Se instaura una depresión leve del SNC similar a la de la intoxicación por etanol, la cual es evidente en la primera hora posterior a la ingesta. Puede presentarse vómito, náusea y dolor abdominal. Posterior a un período de latencia de 12 a 24 horas, se desarrollan síntomas de cefalea, mareo, vértigo, disnea, visión borrosa y fotofobia. Las manifestaciones de la IA intoxicación severa incluyen taquipnea, somnolencia y ceguera. La obnubilación que progresa al coma y las convulsiones son signo de edema cerebral. El papiledema es característico con desmielinización progresiva y hasta un tercio de los pacientes presentan complicaciones visuales irreversibles. En aquellos pacientes que presentan recuperación de neurotoxicidad severa, frecuentemente manifiestan alteraciones G extrapiramidales. Las pruebas indicadas en casos de intoxicación o sobredosis intencionales incluyen la toma de un LO electrocardiograma de 12 derivaciones, glicemia y niveles de acetaminofén. Los estudios indicados para un estudio más específico incluyen: Electrolitos y pruebas de función renal, lactato, osmolaridad y gasometría arterial. Niveles séricos de etanol en sangre o en aire espirado. Niveles séricos de metanol. O TC cerebral. Puede demostrar la lesión isquémica o hemorrágica característica de los ganglios basales en pacientes con secuelas neurológicas permanentes. C Manejo. Reanimación, tratamiento de soporte y monitorización. Instauración del ABC son prioritarios; los pacientes con intoxicación por metanol presentan acidemia con algún nivel de compensación respiratoria, A se debe considerar la intubación orotraqueal con hiperventilación; tratamiento de las convulsiones; detección y corrección de la hipoglicemia; monitorización del balance hídrico y la diuresis; terapia con M ácido fólico o ácido folínico. Descontaminación. La descontaminación gastrointestinal no está indicada. Aumento de la eliminación. La hemodiálisis constituye el manejo definitivo de la intoxicación por metanol R al remover tanto el metanol como el ácido fórmico y corrige la acidosis. Antídoto. Etanol y fomepizol. FA 3. DROGAS DE ABUSO ETANOL Valoración del riesgo. El etanol cusa una depresión rápida del SNC que está directamente relacionada con la dosis, presentando además una gran variabilidad entre individuos. La ingesta concomitante con otras sustancias depresoras del SNC aumenta el riesgo de depresión respiratoria. Las convulsiones pueden presentarse en el contexto de una intoxicación etílica o de un síndrome de abstinencia. Mecanismo tóxico. Los sitios de acción molecular aún son inciertos. Se cree que el aumento del complejo de receptores GABAA es el responsable de los efectos depresores del SNC. La glicina, el N-metil-D- aspartato, la serotonina, la adenosina y ciertos canales de calcio también parecen estar involucrados. Adicionalmente, el etanol causa una depresión cardiovascular dependiente de la dosis y disminuye la gluconeogénesis, provocando hipoglicemia en individuos susceptibles. El etanol se absorbe rápidamente 20  UNIVERSIDAD SALVADOREÑA “ALBERTO MASFERRER” FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA por vía oral y sigue una cinética de eliminación de orden cero. Debido a la producción de NADH, se disminuye la conversión de lactato a piruvato y se inhibe la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos. Manifestaciones clínicas y exámenes de gabinete. Manifestaciones clínicas según dosis Dentro de los exámenes que se Dosis de Concentración sérica indican para la investigación de la Manifestaciones clínicas etanol (g/Kg) de etanol (mg/dL) condición clínica del paciente IA 0.5 50 Desinhibición y euforia Disartria, alteración del juicio y de la intoxicado por etanol se incluyen coordinación. Depresión principalmente los niveles de alcohol 1 100 significativa del SNC en individuos no tolerantes, especialmente en en sangre y aire espirado. Los niños niveles de alcohol en plasma ayudan G Potencial para desarrollar coma, a valorar el riesgo de depresión del aunque los individuos tolerantes 2 200 usualmente mantienen la capacidad SNC aunque se importante tener en para deambular. cuenta que este puede no ser el único LO Coma, depresión respiratoria, causante de deterioro neurológico y >5 >400 hipotensión, excepto en pacientes otras casusas deben ser valoradas y con tolerancia marcada revisadas Manejo. Reanimación, tratamiento de soporte y monitorización. El cumplimiento del ABC es primordial; O las medidas de reanimación básicas aseguran la sobrevivencia de la mayoría de los pacientes. Evaluar la presencia de retención urinaria y colocación de catéter urinario de ser necesario. Descontaminación. El carbón activado no se une al alcohol y no está indicado. C Aumento de la eliminación. La eliminación del etanol se aumenta con la hemodiálisis; sin embargo, se ob