Tóxicos y neurodesarrollo PDF (Actualización en neurología infantil IV)

TÓXICOS Y NEURODESARROLLO ISSN 0025-7680 93 ACTUALIZACIÓN EN NEUROLOGÍA INFANTIL IV...

TÓXICOS Y NEURODESARROLLO ISSN 0025-7680 93 ACTUALIZACIÓN EN NEUROLOGÍA INFANTIL IV MEDICINA (Buenos Aires) 2013; 73 (Supl. I): 93-102 TÓXICOS AMBIENTALES Y SU EFECTO SOBRE EL NEURODESARROLLO HUGO A. ARROYO1, MARÍA CRISTINA FERNÁNDEZ2 1 Servicio de Neurología Infantil, 2Salud Ambiental Infantil y Hospital Sostenible, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan, Buenos Aires Resumen Los trastornos del neurodesarrollo son consecuencia de un disturbio de la función cerebral. Son frecuentes, se manifiestan con sintomatología variada, en distintos momentos de la vida y suelen ser persistentes con repercusión a nivel individual, familiar y social. La asociación de estos trastornos del desa- rrollo con entidades genéticas neurológicas es baja. Aunque las investigaciones apoyan un modo de herencia genética los factores epigenéticos y ambientales pueden jugar un rol importante. En los últimos años hubo un llamativo incremento de estos trastornos, especialmente del trastorno por déficit de atención con hiperactivi- dad y del trastorno generalizado del desarrollo y se comenzó a comprender y profundizar que la exposición a sustancias tóxicas ambientales puede provocar alteraciones en el neurodesarrollo y en la salud. Dentro de los factores ambientales se reconocen que la intoxicación del feto por metales pesados, especialmente plomo y mercurio, son los responsables en algunos niños de estos trastornos. Otras sustancias de amplio uso, escasa degradación y mantenimiento en la cadena alimenticia como los pesticidas, los bifenilos policlorados y ahora el reciclado de residuos electrónicos pone especialmente a lactantes y niños a riesgo y aún más en los países subdesarrollados. Palabras clave: metales, compuestos metálicos, pesticidas, organofosforados, organoclorados, bifenilos poli- clorados, residuos electrónicos Abstract Environmental toxic and its effect on neurodevelopment. Neurodevelopmental disorders are the result of a disturbance of brain function. They are frequent, with varied symptomatology, manifest themselves at different times of life and tend to be persistent with impact at the individual, family and social level. The association of these disorders with genetic entities is low. Although the research supports a mode of genetic inheritance, epigenetic factors and environmental factors can play an important role. In recent years there was a striking increase of these disorders especially attention deficit hyperactivity disorders and pervasive develop- ment disorder. Environmental factors such as the intoxication of the fetus by especially heavy metals lead and mercury are to blame in some children, of these disorders. Other substances of wide use, little degradation and maintenance in the food chain as pesticides, polychlorinated biphenyls and now the recycling of electronic waste put especially infants and children at risk, and even more so in the developing countries. Key words: metals and metal compounds, pesticides, organophosphates, organochlorine, polychlorinated biphenyls, e-waste Desde la antigüedad se reconoce que numerosas sus- inadvertidos y no ser relacionados con el tóxico ya que tancias tóxicas son capaces de alterar el funcionamiento en algunas ocasiones los síntomas se manifiestan años del sistema nervioso. Estas pueden producir sus efectos después de la exposición al agente tóxico. Este novedoso en forma aguda, ocasionando un espectro de síntomas y especial comportamiento de ciertos tóxicos se reconoce y signos que incluyen convulsiones, confusión, trastorno como neurotoxicidad silente. Ejemplo de esta toxicidad de la atención y coma1. Los tóxicos también dependiendo silente se describió con algunos plaguicidas y enfermedad de la edad del paciente, del período del desarrollo, del de Parkinson2, y del plomo con el Alzheimer3. Diversas tipo y dosis del tóxico, pueden afectar al sistema nervioso explicaciones han sido consideradas para esta forma en forma insidiosa produciendo síntomas inespecíficos retardada de toxicidad4. como disturbios del estado de ánimo, fatiga, disfunción Dentro de este concepto de toxicidad silente se incluye cognitiva. Estos síntomas pueden inicialmente pasar los efectos tóxicos de diversos agentes sobre el sistema nervioso en desarrollo o sea durante la vida embrionaria/ fetal/postnatal y se denomina toxicidad sobre el neuro- desarrollo. Los síntomas son variados y se manifiestan en diversos períodos de la vida (recién nacido, infancia, Dirección postal: Dr. Hugo A. Arroyo, French 3542, 1425 Buenos Aires, Argentina adolescencia, adultez). Los efectos observados se re- e-mail: [email protected] lacionan con el momento de exposición, ventanas de 94 MEDICINA - Volumen 73 (Supl. I), 2013 vulnerabilidad en períodos críticos del desarrollo (orga- El SNC de alguna manera está protegido por la nogénesis e histogénesis del cerebro) que se extiende barrera hematoencefálica, aunque puede ser vulnera- desde la etapa embrionaria a la adolescencia, el tiempo ble a ciertas neurotoxinas11. A diferencia de lo que se de exposición y la sensibilidad individual, afectando el creía, la barrera hematoencefálica es activa en el feto neurodesarrollo de manera específica y permanente. La y recién nacido permitiendo o no el ingreso de ciertas exposición a un tóxico ambiental puede producirse por sustancias12. exposición directa o más frecuentemente por el pasaje Cuando nos referimos a los trastornos del neurodesa- transplacentario de sustancias tóxicas que la madre le rrollo hacemos mención a un grupo amplio de trastornos transfiere, las que a su vez pueden o no, ser tóxicas motores y/o de la comunicación y/o cognitivos y/o psicoló- para ella. Se incluye también a la lactancia como un gicos, sensoriales y que se manifiestan en algún momento período y vía de contaminación. Por lo tanto la toxicidad del desarrollo. Ejemplos de estos son el autismo, el déficit sobre el neurodesarrollo implica alteraciones cognitivas de atención, los trastornos del aprendizaje, el retardo y en la conducta asociadas a alteraciones a nivel de la mental, los trastornos del desarrollo del lenguaje, etc. Es- neurohistología, neuroquímica, neurofisiología y cambios tos trastornos tienen graves consecuencias individuales, dismorfológicos del SNC que ocurren en la progenie familiares, sanitarias y socioeconómicas. como resultado de la exposición a sustancias químicas Es interesante conocer que la frecuencia de varios de la madre durante el embarazo o la lactancia. Este de estos trastornos del desarrollo ha aumentado en los aspecto de la neurotoxicología ha tenido un especial últimos años13. Teniendo en cuenta los conceptos de interés e impacto en los últimos años4-6. toxicidad silente y toxicidad del neurodesarrollo, una de Estudios epidemiológicos y clínicos sugieren que esta los preguntas aún no resuelta es ¿cuál es el papel de los forma de neurotoxicidad ha sido subestimada7. En rela- contaminantes ambientales en el incremento de estos ción con esto, de especial interés son los efectos sobre trastornos? el sistema nervioso en desarrollo de los xenobióticos, El déficit de atención con o sin hiperactividad (TDAH), palabra que deriva del griego xeno (‘extraño’) y bio el retardo mental, los trastornos del espectro autista (TEA), (‘vida’) y que se aplica a los compuestos cuya estructura los trastornos del aprendizaje, y la parálisis cerebral son química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente los más importantes trastornos del neurodesarrollo. debido a que son compuestos sintetizados por el hombre Alrededor de 16% de la población menor de 18 en el laboratorio. Más de 80 000 productos químicos años padece al menos uno de estos trastornos14. Es sintéticos han sido desarrollados en los últimos 50 años llamativo que varios de estos trastornos del desarrollo y registrados en la Agencia de Protección Ambiental han mostrado un aumento de la prevalencia; por ejem- de los Estados Unidos, pero llamativamente solo 200 plo, entre 1997 y 2008 se incrementó la prevalencia del han tenido una evaluación sobre su probable neuro- THAD en un 30%15. El diagnóstico de THAD aumentó toxicidad y pocos productos químicos de uso corriente un 3% por año entre 1997 y 2006 y un 5.5% entre 2003 han sido examinados en relación a los efectos sobre el y 200716. Algo similar, pero quizás más inquietante, es neurodesarrollo8. el incremento de niños con TEA que ha demostrado un Recientemente se ha reconocido que 201 productos incremento del diagnóstico de más de 10 veces desde químicos son neurotóxicos en humanos y alrededor del el año 198017, 18. 45% de éstos son pesticidas. Además, muchas sustan- Diversos factores como criterios de diagnóstico más cias químicas utilizadas diariamente no requieren ser amplios, inclusión de casos que tenían otro diagnóstico, evaluadas para su utilización comercial5. De 2 000 a 3 mayor conocimiento del trastorno y mayor disponibilidad 000 nuevos productos químicos son presentados para su de servicios pueden ser responsables de este llamativo revisión cada año, y además hay productos químicos de aumento de esta patología en la población infantil. Debemos amplia utilización con producciones de 5 a 500 toneladas mencionar que los criterios diagnósticos según el DSM IV no por año. Estos productos tienen la posibilidad de disper- se han modificado desde 1995-2000, o sea que en los últi- sarse en el aire, agua, cultivos y en las casas. mos 13-18 años hemos utilizado herramientas diagnósticas Durante la vida prenatal el cerebro humano se de- similares. Explicar que este incremento sea la consecuencia sarrolla a partir de células del ectodermo formando un de criterios diagnósticos más amplios parecería ser un argu- complejo órgano constituido por billones de células alta- mento de relativo peso19. La asociación de estos trastornos mente especializadas, intensamente interconectadas y del desarrollo con entidades genéticas neurológicas es específicamente localizadas. Los numerosos procesos baja. Diversas investigaciones apoyan un modo de herencia que esto implica se producen dentro de un determinado genética, sin embargo factores epigenéticos y ambientales período de tiempo y las distintas etapas se cumplen en pueden contribuir a este llamativo incremento así como a plazos y secuencias establecidos. Si uno de estos proce- la variable expresividad de los trastornos20. sos es detenido o inhibido hay pocas posibilidades para Desde que los mecanismos epigenéticos son modifi- que se repare9, 10. cables se incrementa la posibilidad de nuevas terapias, TÓXICOS Y NEURODESARROLLO 95 aunque siempre habrá que considerar su eficacia y segu- Tóxicos y neurodesarrollo ridad. Más específicamente se considera que el 3% de estos trastornos puede ser consecuencia de exposición El plomo y el mercurio son los agentes más reconocidos a tóxicos ambientales y que un 25% puede ser producto por su acción tóxica sobre el sistema nervioso y especial- de la interacción de una predisposición genética con un mente sobre el sistema nervioso en desarrollo. insulto ambiental21. Por lo tanto, la prevención de los efec- El concepto sobre el plomo fue cambiando desde tos de tóxicos ambientales deberá ser considerado como mediados del siglo XX, diferentes investigaciones permi- un punto trascendente en el abordaje de estos trastornos. tieron conocer los efectos de la exposición crónica a bajas Un aspecto que debemos considerar es que todas dosis, a largo plazo. El esfuerzo hoy está puesto en que estas investigaciones de los efectos ambientales sobre los riesgos a su exposición son prevenibles. Actualmente el neurodesarrollo encuentran diferentes dificultades para sabemos que no existe límite de seguridad en lo que se llegar a conclusiones no rebatibles, tales como: rol de la refiere a este metal pesado. El metilmercurio es el que exposición prenatal vs. postnatal; co-exposición; factores más se relaciona con los efectos tóxicos sobre la salud. de confusión (nivel intelectual de los padres, estímulo Excelentes revisiones sobre el tema han sido escritas por ambiental, ciertas dietas (ingesta de pescado), ingesta lo que estos neurotóxicos no serán desarrollados y nos de drogas o fármacos durante el embarazo); evaluación enfocaremos en aquellas sustancias menos reconocidas en distintas etapas del desarrollo; dominios del desarrollo que también pueden afectar el desarrollo del sistema a evaluar (CI, motricidad, funciones ejecutivas,) y segui- nervioso23-28. mientos prolongados22. Se reconocen actualmente numerosos tóxicos que Pesticidas afectan el desarrollo (Anexo 1) y un número aún mayor se sospecha que pueden también ser neurotóxicos Los pesticidas se usan ampliamente en agricultura para (Anexo 2). mejorar el rendimiento de los cultivos y también son uti- Anexo 1: Tóxicos que afectan el desarrollo basados en estudios animales y en estudios epidemiológicos. Metales y compuestos metálicos Plomo Metilmercurio Arsénico Manganeso Solventes y químicos industriales Pesticidas organofosforados (OF) Son un grupo de sustancias usadas como plaguicidas artificiales para controlar las plagas de insectos. Inicialmente aparecieron los organofosforados como desarrollo exclusivamente militar (gases neurotóxicos) y luego de la guerra, con un amplio uso agrícola. En la década de 1950 aparecieron el paratión y el malatión, organofosforados que se consolidaron como insecticidas principalmente agrícolas y su uso se incrementó enormemente con la prohibición del uso de los organoclorados. Pesticidas organoclorados (OC) Muchos pesticidas contienen cloro. Algunos ejemplos notables son: DDT, dicofol, hep- tacloro, endosulfán, clordano, aldrin, dieldrin, endrina, mirex y pentaclorofenol. Estos pueden ser hidrofílicos o hidrofóbicos en función de su estructura molecular. Muchos de estos agentes han sido prohibidos en varios países, por ejemplo, mirex y aldrin. Bifenilos policlorados (PCB) Fueron de uso común como aislantes eléctricos y agentes de transferencia de calor. Su uso en general ha sido eliminado debido a problemas de salud. Los PCB fueron reemplazados por los éteres de difenilo polibromados (PBDE), que poseen una toxicidad y problemas de bioacumulación similares. Etanol Además de usarse con fines culinarios (bebida alcohólica), el etanol se utiliza amplia- mente en muchos sectores industriales y en el sector farmacéutico, como excipiente de algunos medicamentos y cosméticos. Es un buen disolvente, y puede utilizarse como anticongelante. También es un desinfectante. Su mayor potencial bactericida se obtiene a una concentración de aproximadamente el 70%. Se emplea como combustible industrial y doméstico Tolueno Se adiciona a los combustibles (como antidetonante) y como disolvente para pinturas, revestimientos, caucho, resinas, diluyente en lacas nitrocelulósicas y en adhesivos y en la fabricación de colorantes. El tolueno es el producto de partida en la síntesis del TNT (2,4,6-trinitrotolueno), un conocido explosivo. Contaminantes del aire Humo de tabaco 96 MEDICINA - Volumen 73 (Supl. I), 2013 Anexo 2: Tóxicos que se sospecha afectan el desarrollo basados en estudios animales y en estudios epidemiológicos. Metales o compuestos metálicos Cadmio La exposición al cadmio en los humanos se produce generalmente a través de dos fuentes principales: la primera es la vía oral (por agua e ingestión de alimentos conta- minados). La segunda vía es por inhalación. La población fumadora es la más expuesta al cadmio. Tributilin estaño (TBT) Es un compuesto organometálico utilizado en las pinturas antiincrustantes (impiden que se adhirieran algas y otros organismos vivos sobre ellos).Tóxico para peces, moluscos y otros animales acuáticos. Solventes y químicos industriales Polibromodifenilos (PBBs) Son sustancias químicas manufacturadas. Los PBBs se agregan a plásticos usados en productos tales como monitores de computadoras, televisores, telas, espumas de plástico, etc. para hacer más difícil que se incendien. Los PBBs pueden escapar de estos plásticos y entrar al medio ambiente. Ftalatos Los Ftalatos o ésteres de ácido ftálico son un grupo de compuestos químicos princi- palmente empleados como plastificadores (sustancias añadidas a los plásticos para incrementar su flexibilidad). Uno de sus usos más comunes es la conversión del poli- cloruro de vinilo (PVC) de un plástico duro a otro flexible. Bisphenol A Es usado principalmente para hacer plásticos y estos productos han estado en el comercio durante más de 50 años. Es un monómero clave en la producción de resina epoxi y en la forma más común de policarbonato de plástico. El policarbonato plástico, es transparente y casi inastillable, se usa para fabricar una gran variedad de productos comunes incluyendo biberones y botellas de agua, equipamiento deportivo, dispositivos médicos y dentales, anteojos orgánicos, CD y DVD, y electrodomésticos. También se usa en la síntesis de polisulfonas, cetonas de poliéter, como antioxidante en algunos plastificantes y como un inhibidor de polimerización en el PVC. Las resinas epoxi que contienen bisfenol-A se usan como recubrimiento en casi todas las latas de comidas y bebidas, sin embargo, debido a problemas de salud, en Japón el recubrimiento de epoxi fue remplazado por un filme de poliéster. BPA es también precursor de un piro- rretardante, tetrabromobisfenol A, y se usa como fungicida. Productos basados en BPA se usan en moldes de fundición y como recubrimiento para tuberías de agua. Tricloroetileno (TCE) Sustancia química de síntesis que se presenta en forma de líquido incoloro, no infla- mable, de aroma y sabor dulce. Se usa principalmente como solvente para eliminar grasa de partes metálicas, aunque también es un ingrediente en adhesivos, líquidos para remover pintura y para corregir escritura a máquina y quitamanchas. Dioxinas Las dioxinas son compuestos químicos obtenidos a partir de procesos de combustión que implican al cloro. El término se aplica indistintamente a las policlorodibenzofuranos (PCDF) y las policlorodibenzodioxinas (PCDD). Las dioxinas son contaminantes ambien- tales persistentes. Las dioxinas se encuentran en el medio ambiente de todo el mundo y se acumulan en la cadena alimentaria, principalmente en el tejido adiposo de los animales. Las dioxinas son fundamentalmente subproductos de procesos industriales, pero también pueden producirse en procesos naturales como las erupciones volcáni- cas y los incendios forestales. Además son subproductos no deseados de numerosos procesos de fabricación tales como la fundición, el blanqueo de la pasta de papel con cloro o la fabricación de algunos herbicidas y plaguicidas. En cuanto a la liberación de dioxinas al medio ambiente, la incineración descontrolada de desechos (sólidos y hospitalarios) suele ser la causa más grave, dado que la combustión es incompleta. Contaminantes del aire Hidrocarburos aromáticos Son compuestos químicos que se compone de anillos aromáticos simples que se han policíclicos (HAP) unido, y no contiene heteroátomos ni lleva sustituyentes. Los HAPs se encuentran en el petróleo, el carbón y en depósitos de alquitrán y también como productos de la utilización de combustibles (ya sean fósiles o biomasa). Como contaminantes han despertado preocupación debido a que algunos compuestos han sido identificados como carcinógenos, mutágenos y teratógenos. lizados en el cuidado de jardines y en los hogares. Son Las intoxicaciones por pesticidas por exposición sustancias químicas diseñadas para matar, reducir o accidental o intencional, es una de las causas más fre- repeler plagas: insectos (insecticidas: organofosforados, cuentes de intoxicación en el mundo y causa cientos de organoclorados, carbamatos) animales (rodenticidas), muertes especialmente en los países en desarrollo29. A hongos (fungicidas), plantas (herbicidas). Muchos de pesar de políticas implementadas en la Unión Europea estos pesticidas se usan como fumigantes: o sea como para disminuir su utilización, desde 1992 a 2003 su uso gases o vapores. Son extremadamente tóxicos debido a se ha mantenido estable30. El efecto de estos pesticidas sus propiedades físicas ya que rápidamente se diseminan puede ser inmediato, (intoxicación aguda), o diferido, o al ambiente y son absorbidos por humanos y animales sea que las consecuencias de su efecto se manifiestan TÓXICOS Y NEURODESARROLLO 97 a largo plazo, como el de los herbicidas bipiridilos y la Los estudios son escasos, la exposición es posible enfermedad de Parkinson31, 32. Estudios epidemiológicos que sea a varios pesticidas pero son claros los efectos han demostrado que niños expuestos en el periodo pre- adversos sobre el neurodesarrollo. Lo interesante es que natal o en etapas tempranas de la vida a pesticidas sufren los niveles de metabolitos de pesticidas encontrados en distintos déficits neurológicos33-38. estos estudios son similares a los de la población general en EE. UU. y Europa, por lo que uno podría inferir el riesgo Organofosforados de la población general para estos tóxicos33. Los clorpirifos son los OF más estudiados en modelos Los organofosforados (OF) actúan inhibiendo la enzima de laboratorio y la exposición prenatal o neonatal mostró acetilcolinesterasa en el SNC como en el sistema nervioso causar una variedad de anormalidades en logros motores periférico. Un síndrome colinérgico es característico de y cognitivos en ratas y ratones y cambios en el número de la intoxicación aguda en niños y adultos. Acetilcolina y células, proyecciones neuríticas y sinapsis que solo se ob- otros neurotransmisoras juegan un papel único como servan en la adolescencia y adultez40, 41. La demostración agentes tróficos en el desarrollo del SNC. La inhibición de un efecto sobre el desarrollo en humanos es limitada, de la acetilcolinesterasa por los OF con la resultante sin embargo, algunos estudios demuestran resultados acumulación de acetilcolina podría alterar el desarrollo del preocupantes. En una cohorte de niños en Nueva York, se SN. Al ingresar al organismo estos compuestos pierden demostró que la exposición prenatal a clorpirifos medida un grupo sulfuro que se reemplaza por oxígeno formando en sangre del cordón, se asoció inversamente con el peso oxón que es un potente inhibidor de la acetilcolinesterasa. y talla al nacer42, 43. Además de este efecto, el oxón altera relevantes proce- sos de la proliferación neuronal, diferenciación neuronal, Organoclorados gliogénesis y apoptosis39. En la Tabla 1 se resumen estudios en los que se El DDT (diclorodifeniltricloroetano) es un plaguicida usado relaciona la exposición intraútero a pesticidas orga- extensamente en el pasado para controlar insectos en nofosforados y su efecto sobre el neurodesarrollo en cosechas agrícolas e insectos portadores de enfermeda- esos niños. des tales como la malaria y el tifus. Su uso se prohibió en TABLA 1.– Estudios en los que se relaciona la exposición intraútero a pesticidas organofosforados y su efecto sobre el neurodesarrollo en población infantil Población Herramienta Marcador Resultado Young y col., 2005 (34) 381 BNBAS Metabolitos en orina de OF Mayor concentración de metabo- niños, 2 meses durante el embarazo litos: Mayor % de niños con más de 3 reflejos anormales Eskenazi y col., 2007 (35). Bayley Scale: Metabolitos de OF y clor- Mayor concentración de metabo- 396 niños, IDM-PDI pirifos en orina en madres litos en madres y niños: menor 6,12 y 24 meses CBCL y niños IDM y mayor riesgo de TGD Rauh y col., 2006 (37). Hijos Bayley Scale: Clorpirifos en plasma de Expuestos: IDP: Menos 6.5 de madres expuestas a clor- IDM ; IDP cordón umbilical puntos pirifos. 254 niños 12, 24,36 CBCL IDM: Menos 3.3 puntos. Mayores meses problemas de atención Engel y col. 2007 (36). 311 BNBAS Metabolitos en orina de OF Mayor concentración de meta- niños al alta de la nursery durante el embarazo bolitos: mayor % de niños con reflejos anormales Grandjean y col., 2006 (38). Pruebas neurocognitivas Metabolitos de OF en orina Los niños expuestos tuvieron un 72 niños de 1er y 2do grado. nivel más bajo para la copia de Ecuatorianos hijos de ma- dibujos que los controles dres expuestas a OF (flori- cultoras) BNBAS: Brazelton Neonatal Behavioral Assessment Scale. OF: organofosforados TGD: trastorno generalizado del desarrollo; IDM índice de desarrollo mental; IDP: índice de desarrollo psicomotor; CBCL Child Behavior Checklist 98 MEDICINA - Volumen 73 (Supl. I), 2013 EE. UU. en el año 1972; sin embargo, aún es usado en PCB está considerado según el Programa de las Naciones ciertas partes del mundo, principalmente para controlar Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA) como uno de la malaria44. El mecanismo de acción tóxico no está del los doce contaminantes más nocivos fabricados por el ser todo esclarecido. Se sugiere que producen deshidroha- humano. La legislación actual limita el uso de estos com- logenación en algunos sistemas enzimáticos del sistema puestos, por ejemplo dentro de la Unión Europea, su uso nervioso a nivel de fibras sensitivas, motoras, corteza solo se permite dentro de los “sistemas cerrados”. Su fa- motora y cerebelo, además de una posible alteración del bricación está prohibida desde 1977 en EE. UU., y desde transporte de sodio y potasio a través de las membranas 1983 en Alemania. Actualmente su uso está prohibido en de los axones. El DDT como sus metabolitos DDE (dicloro- casi todo el mundo. Sin embargo, productos relacionados difenildicloroetileno) y el DDD (diclorodifenildicloroetano) se encuentran en el 90% de las personas en EE. UU. a permanecen en el suelo por mucho tiempo, posiblemente pesar de que han sido retirados en los últimos 30 años. cientos de años, y tienen un ciclo de evaporación hacia Los PCB se encuentran hoy ampliamente difundidos en la atmósfera lo que hace posible que sean trasportadas a el medio ambiente, ya sea por vertido directo a partir de largas distancias. Dada la escasa biodegradación, estas industrias que los utilizan o por combustión y vertido a sustancias se acumulan en la cadena alimenticia. Varios ríos y aguas marinas de desechos contaminados. Debido estudios evaluaron el riego de trastornos del neurodesa- a su amplia difusión ambiental, se ha encontrado PCB en rrollo en niños con exposición prenatal, con resultados diferentes productos como leche y sus derivados, tejido contradictorios22. En un estudio reciente se detectó que adiposo (humano y animal) y otros órganos con contenido altas concentraciones de chlordecone en sangre de cor- graso como el cerebro y el hígado. dón fueron asociadas con bajo rendimiento en pruebas Las principales vías de ingestión de PCB en los huma- de motricidad fina a los 18 meses45. nos son la inhalación y la comida, sobre todo en alimentos Finalmente, estos estudios demuestran el riesgo que propensos a estar contaminados con pescados y maris- sobre el neurodesarrollo pueden tener la exposición en cos. Los PCB son de lenta y difícil degradación, y buena niños o adultos. Dado que la mayoría de los pesticidas parte de ellos en determinadas condiciones pueden actúan estimulando o inhibiendo neurotransmisores permanecer durante siglos en el medio. y/o canales iónicos y sabiendo que estos mecanismos En la fauna los PCB pueden producir carcinogénesis son muy importantes durante el desarrollo del sistema y efectos mutagénicos y teratogénicos. Algunas expe- nervioso (ej.: la alteración de los canales de sodio por riencias demuestran similares efectos en humanos46, 47. hidantoína produce síndrome fetal característico) debe- Niveles elevados de distintas mezclas de PCB interfieren mos considerar a estas sustancias como posibles tóxicos con el crecimiento dendrítico y con la plasticidad en el sobre el neurodesarrollo. Aunque las evidencias puedan cerebro. En roedores modulan la conectividad vía re- ser inciertas, no debe ser esto una excusa para no tomar ceptores de rianodina por su efecto en la arborización medidas preventivas33. dendrítica48. Estudios epidemiológicos han demostrado una relación Policlorobifenilos o bifenilos policlorados entre la exposición prenatal a bifenilos policlorinados (PCB) inclusive con bajos niveles de estos compuestos y Los policlorobifenilos (PCB) son aceites compuestos trastornos en el neurodesarrolllo. Stewart y col. describie- organoclorados valorados por su capacidad de aisla- ron sutiles déficit en el desarrollo cognitivo en los primeros miento eléctrico, estabilidad química, no inflamables y años de vida49. Defectos neuropsicológicos (ej.: respuesta alto punto de ebullición. Se utilizan en transformadores impulsiva) fueron relacionados también con exposición eléctricos, condensadores de alta y baja tensión, motores prenatal a PCB50. Sharon y col.51 estudiaron la asociación eléctricos refrigerados con líquido, electromagnetos, entre niveles prenatales de PCB y conductas asociadas interruptores, reguladores de tensión, cables eléctricos con TDAH medidas con Conners’ Rating Scale for Tea- con fluidos aislantes, balastos de lámparas fluorescen- chers (CRS-T) en 607 niños entre 7 y 11 años nacidos de tes, antiguos electrodomésticos (televisores, heladeras, madres que residían en una área contaminada con PCB. equipos de aire acondicionado, ventiladores de techo, Los autores detectaron un mayor riesgo de conducta tipo hornos de microondas, freidoras industriales, equipos TDAH con los niveles más altos de PCB. electrónicos); sistemas hidráulicos y de transferencia Probablemente el estudio más inquietante es el reali- de calor, lubricantes de turbinas de gas y de vapor, zado por Stewart y col., quienes estudiaron 156 niños a compresores de gases y de aire, sistemas hidráulicos la edad de 9 años y relacionaron la exposición prenatal y lubricantes en equipos de minas y barcos, sellos de a PCB y el cociente intelectual. Los autores detectaron cierre de bombas de vacío. que por cada 1-ng/g de aumento de PCB en placenta el Se utilizó en forma masiva hasta mediados de la dé- cociente intelectual (escala total) caía 3 puntos y la escala cada de 1970 como aislantes para equipos eléctricos. El verbal, 4 puntos52. TÓXICOS Y NEURODESARROLLO 99 Arsénico El mecanismo subyacente no es aún claro pero el arsénico podría interferir con neurotransmisores, y atra- El agua subterránea en muchas regiones del mundo vesando la barrera hematoencefálica su efecto sobre la está contaminada con altas concentraciones de arsénico sustancia blanca cerebral. La reducción del crecimiento y la toxicidad resultante ha creado un grave problema neurítico inducida por arsénico resultaría de una deficiente ambiental y de salud pública en las regiones afectadas. activación de AMPK (adenosine monophosphate-activa- La exposición crónica de arsénico puede causar muchas ted kinase) que es un importante integrador de señales enfermedades, incluyendo cáncer, lesiones cutáneas, que controlan el balance energético celular regulando enfermedades cardiovasculares, diabetes. También se múltiples vías bioquímicas62. La remoción del arsénico ha asociado a problemas de neurodesarrollo, pero son del agua potable en áreas contaminadas es una simple poco reconocidas. La exposición crónica al arsénico medida para proteger a los niños y adultos de esta sus- puede llevar a retraso mental y discapacidades físicas, tancia neurotóxica63, 64. cognitivas, psicológicas, sensoriales como alteraciones del lenguaje. La presencia de arsénico en el agua po- Residuos electrónicos table puede ser el resultado de la disolución del mineral presente naturalmente en el lecho rocoso por donde fluye Finalmente, los nuevos adelantos tecnológicos pueden el agua antes de su utilización para uso humano y otras ser una amenaza para el neurodesarrollo65. Los residuos fuentes son la contaminación industrial o por pesticidas. electrónicos se han convertido en un problema de salud El arsénico inorgánico está con frecuencia presente en ambiental global crítica debido a su volumen de produc- concentraciones elevadas en las aguas subterráneas. ción masiva y la política de gestión insuficiente en muchos Según las recomendaciones de la Organización Mundial países. Los residuos electrónicos incluyen los tubos de la salud, el nivel máximo permitido de arsénico en el de rayos catódicos (CRT), televisores, computadoras, agua potable es de 0.05 mg/l53. monitores, monitores de cristal líquido (LCD), teléfonos El arsénico inorgánico está presente en altos niveles celulares, teclados, mouses, impresoras. Estos residuos en las aguas subterráneas de países, como la Argentina, contienen metales (hierro, cobre, aluminio, plomo, níquel, Bangladesh, Chile, China, la India, México y EE.UU. plata, oro, arsénico, cadmio, cromo, indio, mercurio, rute- entre otros54. Los efectos neuropsicológicos observa- nio, selenio, vanadio y zinc) y contaminantes orgánicos dos son: escaso rendimiento cognitivo, disturbios en persistentes como las dioxinas y furanos. El plomo (Pb) la percepción visual, velocidad psicomotora, atención, es sin duda el neurotóxico del desarrollo más estudiado discurso y memoria. Varios estudios han informado las y es también una de las principales sustancias tóxicas secuelas neurológicas de exposición crónica al arsénico en estos residuos. Un viejo televisor CRT contiene 1.5- en adultos y niños55-61. Dos estudios llevados a cabo en 2 kg de Pb, y un monitor de una computadora contiene un área afectada de Bangladesh demostraron que la aproximadamente 0.5 kg de Pb. Se estima que 20-50 exposición al arsénico del agua potable fue asociada millones de toneladas de residuos electrónicos se pro- con reducción de la función intelectual (tales como ve- ducen anualmente en todo el mundo. EE. UU., Europa locidad de rendimiento y procesamiento) de una manera occidental, China, Japón y Australia son los principales dosis-respuesta incluso después de ajustar el impacto productores66. Aunque el Convenio de Basilea regula de covariables sociodemográficas importantes58, 60. El el movimiento transfronterizo de desechos peligrosos, estudio de Calderón y col. en México (n = 80) encon- importantes cantidades de residuos electrónicos se han tró una relación negativa entre arsénico urinario y la exportado a los países en vías de desarrollo y reciclado inteligencia verbal de los niños después de controlar en pueblos y aldeas, utilizando tecnologías primitivas67. un pequeño conjunto de factores demográficos56. Otro El proceso de reciclado inapropiado ocurre en los países estudio, basado en niños mexicanos en edad escolar, en desarrollo y provoca la liberación de estas sustancias informó asociación inversa significativa entre arsénico tóxicas en el medio ambiente, y los niños que viven en urinario y habilidades viso-espaciales, en la prueba de comunidades que reciclan residuos electrónicos están vocabulario de imágenes del test de Peabody, y en la expuestos a mezclas de sustancias tóxicas de alto nivel búsqueda visual y pruebas de secuencia de la carta55. a lo largo de su vida. Bebés y niños pequeños tienen La comparación de los estudiantes de nivel secundario relativamente menor peso corporal que los adultos, pero residentes en un área contaminada por arsénico con una su carga de sustancias tóxicas del cuerpo puede ser zona no afectada en Taiwán (n = 109), mostró niveles mayor porque tienen relativamente bajo peso corporal68. más bajos en 3 de 4 pruebas de rendimiento neurocog- Para finalizar, es importante señalar que todas estas nitivo en los adolescentes de la zona contaminada57. exposiciones tóxicas merecen especial atención porque son Existen otros estudios que confirmaron también los causa evitable de daño, las que ocasionan gran costo familiar, efectos perjudiciales del arsénico en funciones intelec- social y económico. El Convenio de Estocolmo: tratado mun- tuales de los niños59, 61. dial ratificado por la comunidad internacional y liderado por 100 MEDICINA - Volumen 73 (Supl. 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