Antibiyotiklere Giriş ve Etki Mekanizmaları (Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi) PDF

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Dönem I Antibiyotiklere Giriş ve Antibiyotiklerin Etki Mekanizmaları Doç. Dr. Cem Ergon Tıbbi Mikrobiyoloji AD. Alexander Fleming: Penisilin, 1928 Nobel tıp ödülü: 1945 2 ...

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Dönem I Antibiyotiklere Giriş ve Antibiyotiklerin Etki Mekanizmaları Doç. Dr. Cem Ergon Tıbbi Mikrobiyoloji AD. Alexander Fleming: Penisilin, 1928 Nobel tıp ödülü: 1945 2 Antibiyotik Tanımı Mikroorganizmalar tarafından üretilen ve diğer mikroorganizmaların büyümesini engelleyen kimyasallar Doğal antibiyotiklerin yarı sentetik ürünleri Tamamen sentetik ürünler Antibakteriyal, antimikrobiyal 3 İdeal Bir Antibiyotikte Olması Gereken Özellikler Bakterilere karşı seçici etki gösteren Bakterisidal (öldürücü) etki gösteren Yan etkileri olmayan Uygun kimyasal yapıda olan Enfeksiyon bölgesine ulaşabilen Etkisini sürdürebilen Bakterilerde direnç gelişimine neden olmayan Ekonomik 4 Antibiyotikleri Sınıflama Yolları Etki mekanizmalarına göre Kimyasal yapılarına göre Doğal/Sentetik/Yarı sentetik Bakterisidal (öldürücü) veya bakteriyostatik (üremeyi durdurucu) 5 Antibiyotiklerin Bakteri Hücresindeki Hedefleri 6 Etki Mekanizmalarına Göre Antibiyotikler Hücre duvarı sentezini engelleyenler Protein sentezini engelleyenler Nükleik asit sentezini etkileyenler Temel metabolitlerin (folik asit) sentezini engelleyenler (antimetabolitler) Hücre zarının yapısını bozanlar 7 Hücre Duvarı Sentezini Engelleyen Antibiyotikler 8  Hücre Duvarı Sentezini Engelleyen Antibiyotikler Peptidoglikan sentezinin değişik basamaklarına etki ederler Beta laktamlar: Glikopeptidler Sikloserin Fosfomisin Basitrasin.Penisilinler.Sefalosporinler.Monobaktamlar.Karbapenemler.Beta laktamaz inhibitörleri 9 Beta Laktamlar Kimyasal yapılarında ortak bir beta laktam halkası bulunur Yan zincirler ve diğer halkalara göre gruplara ayrılırlar 10  Beta laktamlar Peptidoglikan zincirindeki pentapeptidlerin ucunda yer alan D-alanil–D- alanin’e benzerler Hücre duvarı sentezinde transpeptidaz ve karboksipeptidazlara (Penisilin Bağlayan Proteinler) bağlanırlar Peptidoglikan monomerlerinin eklenmesini engelleyerek hücre duvar bütünlüğünün bozulmasına neden olur Üreme fazındaki bakteriye karşı etkili 11 Penisilinler Beta laktam halkası + tiazolidin halkası → 6-aminopenisililanik asit çekirdeği 6. Pozisyonundaki değişiklilere göre farklı türlere ayrılırlar Doğal penisilinler Streptokoklara etkili, stafilokoklara sınırlı etkili, spiroketlere, Neisseria ve anaerop bakterilere (Bacteroides fragilis hariç) etkili Gram negatif bakterilerin çoğuna etkisiz Penisilin G (benzil penisilin): Parenteral kullanılır Penisilin V (fenoksimetil penisilin): Oral kullanılır Beta laktamazlara duyarlı 12 Penisilinler Penisilinaza dirençli penisilinler Doğal penisilinlerin spektrumuna ek olarak stafilokoklara da etkili Metisilin, nafsilin, oksasilin, kloksasilin Geniş spektrumlu penisilinler Gram pozitiflere etkinliği doğal penisilinlerle aynı Bazı gram negatif bakterilere etkililer Aminopenisilinler (ampisilin, amoksisilin) Karboksipenisilinler (karbenisilin, tikarsilin) Üreidopenisilinler (piperasilin) 13 Sefalosporinler Cephalosporium küfünden elde edilirler Sefamisinler Actinomyces kaynaklı Sefoksitin, Streptomyces kaynaklı Beta laktam halkası + dihidrotiazin halkası → 7-aminosefalosporanik asit çekirdeği 3 ve 7 pozisyonunda farklı yan ürünlerin bağlanması ile özellikleri değişir Bakterisidal etkili Penisilinlerden daha geniş etki spektrumları vardır Enterokoklar doğal dirençlidirler 14 Sefalosporinler Sefalosporin Örnekler Etki Spektrumu 1. Kuşak Sefalotin, sefazolin, Gram (+) etkinlik yüksek, gram (-) sefaleksin etkinlik düşük 2. Kuşak Sefaklor, sefuroksim, Gram (+) ve gram (-) etkinlik var, sefotetan, sefoksitin bazı anaerop bakterilere ve Haemophilus influenzae’ya etkili 3. Kuşak Sefotaksim, seftriakson, Gram (-) etkinlik yüksek, gram (+) seftazidim, sefiksim, etkinlik düşük, seftazidim: sefdinir antipseudomonal 4. Kuşak Sefepim Gram (+) ve gram (-) etkinlik var Beta laktamazlara dirençli 5. Kuşak Seftarolin, seftobiprol, MRSA ve GSBL üreten gram (-) seftolozan bakterilere etkili 15 Monobaktamlar PBP-3’e bağlanarak etki eder Gram negatif bakterilere etkili Gram pozitif ve anaerop bakterilere etkisiz Etki spektrumu dar Beta laktamazların çoğuna dirençli Tek türevi var: Aztreonam 16 Karbapenemler Beta laktamların en geniş spektrumlusu ve en yüksek gram negatif etkinliğe sahip olanı GSBL (+) gram negatif bakterilere etkili Karbapenemaz salgılayan gram negatif bakterilere etkisiz Gram pozitif bakterilere etkili Anaerop bakterilere de etkili MRSA, Stenotrophomonas ve Burkholderia türlerine etkisiz Ertapenem, imipenem, meropenem ve doripenem 17  Beta Laktamaz İnhibitörleri Beta laktamaz: Bakteriler tarafından salınarak beta laktam antibiyotikleri parçalayan bir enzim Beta laktamlarla kombine kullanılırlar Sadece sulbaktam tek başına kullanılabilir Klavulanik asit Sulbaktam Tazobaktam Avibaktam + + + + Amoksisilin Ampisilin Piperasilin Seftazidim Tikarsilin Sefoperazon Seftalozan 18 Glikopeptidler Peptidoglikan ünitelerinin D-alanil-D-alanin ile sonlanan pentapeptidil uzantılarına bağlanarak tranpeptidasyonu engeller Sadece gram pozitif bakterilere etkili Lipid dış membranlarından geçemediği için gram negatif bakterilere etkisiz 19 Glikopeptidler Metisiline duyarlı ve dirençli stafilokoklara, streptokoklara, enterokoklara ve anaerop bakterilerin çoğuna etkilidir Vankomisin Enterokoklar hariç Teikoplanin bakterisidal etkili Telavansin Yeni lipoglikopeptidler Oritavansin Bakterisidal etkili Dalbavansin 20  Hücre Duvarı Sentezini Engelleyen Diğer Antibiyotikler Sikloserin Geniş spektrumlu MSS’ne toksik etkisi nedeni ile sadece tüberküloz tedavisinde son seçenek Fosfomisin Hızlı direnç gelişimi nedeni ile kısıtlı kullanım Basitrasin Bir çok gram pozitif bakteriye bakterisidal etkili Gram negatif bakterilere etkisiz Toksik olması nedeni ile sadece topikal kullanım 21 Protein Sentezini Engelleyen Antibiyotikler Bakteri ribozomunun 30S veya 50S alt ünitesine bağlanarak protein sentezine engel olurlar 22 Protein Sentezini Engelleyen Antibiyotikler 50S Alt Üniteye Bağlananlar 30S Alt Üniteye Bağlananlar Makrolidler Aminoglikozidler Linkozamidler Tetrasiklinler Kloramfenikol Glisilsiklinler Oksazolidinonlar Ketolidler Streptograminler 23  Makrolidler Makrosiklik lakton halkasına, dezozamin ve kladinoz şekerlerinin bağlanması ile oluşur 50S ribozamal alt ünitesinin 23S rRNA’sına geri dönüşlü bağlanarak polipeptid uzamasını (translokasyonu) inhibe ederler Bakteriyostatik etkili Gram pozitif bakterilere ve bazı gram negatif bakterilere etkili Chlamidya, Mycoplasma, Rickettsia ve Treponema türlerine etkili Etki spektrumu: Klaritromisin > Azitromisin > Eritromisin 24 Linkozamidler 50S ribozamal alt ünitesinin aminoasit açil tRNA kompleksine bağlanarak peptidil transferazı inhibe ederler Gram pozitif koklar ve anaerop gram negatif bakterilere etkili Aerop gram negatif bakterilere etkisiz Etki spektrumu: Klindamisin > Linkomisin Klindamisin anerop bakterilere en etkin antibiyotiklerden 25 Kloramfenikol 50S ribozamal alt ünitesine bağlanır ve peptidil transferaz aktivitesini bozarak peptid zincir oluşumuna aminoasitlerin eklenmesini durdurur Bakteriyostatiktir Geniş etki spektrumu vardır Aplastik anemi yan etkisi nedeni ile ilk tercih antibiyotik değildir 26 Oksazolidinonlar 50S ribozamal alt ünitesine bağlanarak tRNA bağlanma alanının şeklini bozar → 70S başlangıç kompleksinin oluşumunu engeller Etki mekanizması diğer protein sentez inhibitörlerinden farklı olduğu için çapraz direnç gelişmez Stafilokoklar, streptokoklar ve enterokoklara etkili Daha çok diğer ilaçlara dirençli enterokok enfeksiyonlarında tercih edilir Linezolid 27  Aminoglikozidler Aminosiklitol halkasına glikozidik bağ ile bağlı 2 veya daha fazla amino şeker birleşiminden oluşur Bakterisidal etkili 30S alt ünitesine geri dönüşsüz bağlanarak protein sentezini inhibe ederler mRNA translasyonunu engeller Genetik kodun yanlış okunmasına neden olarak anlamsız protein yapılar oluşturur Hedefine ulaşabilmesi için aerobik enerjiye bağımlı bir süreç gerekir → Anaerop bakterilere etkisiz Bakteri içine alınması beta laktamlarla artar → Sinerjik etki 28 Aminoglikozidler Streptomisin, gentamisin, amikasin, tobramisin, kanamisin, neomisin Sindirim sisteminden emilimleri çok düşük Temel olarak gram negatif aerop bakterilere ve Staphylococcus aureus’a etkili Stafilokok enfeksiyonlarında tek başına kullanılmamalılar Gentamisin ve tobramisinin etki spektrumları benzerdir Tobramisin, Pseudomonas aeruginosa’ya karşı daha aktif Amikasin, gentamisin ve tobramisine direnç varsa kullanılır 29 Tetrasiklinler Birbirine bağlı 4 halkadan oluşan hidronaftasen çekirdeği bulunur 30S ribozomal alt ünitesine geri dönüşebilir olarak bağlanırlar Aminoaçil transfer RNA’nın (tRNA) 30S ribozom – mRNA kompleksine bağlanmasını engeller → Protein sentezi durur Geniş spektrumludur Gram pozitif ve bazı gram negatif bakterilere, Chlamidya, Mycoplasma ve Rickettsia türlerine etkili Tetrasiklin, doksisiklin, minosiklin: Etki spektrumları benzer, farmakokinetik özellikleri farklı 30 Glisilsiklinler Tetrasiklinlerin sentetik analoğu (minosiklin türevi) Bakteri ribozomuna tetrasiklinlerden daha güçlü bağlanır Gram pozitif, gram negatif ve anaerop bakterilere etkili Pseudomonas, Proteus, Morganella ve Providencia türleri dirençli Tek üyesi var: Tigesiklin 31 Nükleik Asit Sentezini Etkileyen Antibiyotikler DNA replikasyonunu inhibe edenler: Kinolonlar RNA polimerazı inhibe edenler: Rifampin ve Rifabutin Toksik serbest radikaller ile DNA hasarı oluşturan: Metronidazol 32 Kinolonlar Tümü sentetik Gram negatif bakterilerde: DNA topoizomeraz tip II (DNA giraz) (A alt ünitesine bağlanır) Gram pozitif bakterilerde: DNA topoizomeraz tip IV enzimlerini inhibe ederler Bakteriyel DNA sentezini durdururlar Bakterisidal etkililer 33 Kinolonlar 1. kuşak dışında tümü florokinolon olarak tanımlanır 1. Kuşak: Nalidiksik asit Dar spektrumlu Bazı gram negatif basillere etkili: Üriner sistem enfeksiyonlarında Pseudomonas türlerine etkisiz Gram pozitif bakterilere etkisiz 2. Kuşak: Siprofloksasin, norfloksasin, ofloksasin Geniş spektrumlu 1. Kuşak spektrumu + Pseudomonas dahil gram negatif basillere etkili Gram pozitif bakterilerin bazılarına etkili 34 Kinolonlar 3. Kuşak: Levofloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin, gemifloksasin Çok geniş spektrumlu 2. kuşak etki spektrumu + artmış gram pozitif etkinlik + bazı anaerop bakterilere etkili 4. Kuşak: Trovafloksasin Çok geniş spektrumlu 3. kuşak etki spektrumu + anaerop bakterilere artmış etki Karaciğere toksik etki nedeni ile nadir kullanım 35 Rifampin ve Rifabutin DNA bağımlı RNA polimeraza bağlanıp RNA sentezinin başlamasını inhibe ederler Daha çok Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılırlar Gram pozitif koklara etkili 36 Metronidazol Antimikrobiyal özelliği nitro grubunun, bakteri nitroredüktazı tarafından indirgenmesi ile ortaya çıkar Toksik serbest radikaller ile DNA hasarına neden olur Anaerop bakterilere etkili Aerop ve fakültatif anaerop bakterilere etkisiz Bazı parazitlere etkili 37 Anti Metabolitler Sülfonamidler Trimetoprim Genellikle kombine kullanılırlar Folik asit sentezini engellerler Timidin, bazı pürinler, metiyonin ve glisin oluşumu engellenir → Bakteriyel DNA sentezi durur Bakteriyostatik etkili Bir çok gram pozitif ve negatif bakteriye etkili 38 Hücre Zarının Yapısını Bozan Antibiyotikler Polimiksinler Bakteri hücre zarına bağlanır, dış zardaki fosfolipid ve lipopolisakkaridlerle etkileşerek hücre geçirgenliğinde artışa neden olurlar → Hücre ölümü Gram negatif basillere etkili Gram pozitif bakterilere etkisiz Nefrotoksik etkili Sistemik kullanım çok ilaca dirençli gram negatif basiller için Daha çok topikal uygulama Polimiksin B, Polimiksin E (Kolistin) 39 Doğru Antibiyotik Kullanımı Mikrobiyota korunmalı Gerekliyse kullanılmalı Antibiyogram yapılmalı Etki edebilen en dar spektrumlu antibiyotik seçilmeli Sağaltım tamamlanmalı 40 Kaynaklar Goering R, Dockrell H, Zuckerman M, Roitt I, Chiodi P. Mims' Medical Microbiology and Immunology, 5th Edition, Saunders, 2012. Yenen OŞ (çeviri editörü). Jawetz, Melnick ve Adelberg Tıbbi Mikrobiyoloji. Nobel Tıp Kitabevleri, Istanbul, 2010. Lewis JS, Bush K. Antibacterial Agents. Jorgensen JH, Carroll KC, Funke G, Pfaller MA eds, In Manual of Clinical Microbiology. ASM Press, Washington, DC 2015; 1171-1211. Aydın D. Antibakteriyel ajanlar. Başustaoğlu AC (çeviri editörü), Murray, Rosenthal ve Pfaller MA Tıbbi Mikrobiyoloji kitabında. Atlas Kitapçılık, Ankara, 2010; 199-208. 41  İlginiz için Teşekkür ederim. Soru ve katkılarınız için [email protected] mail adresinden ulaşabilirsiniz