SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO.pdf

que son los precursores de la síntesis de estrógenos; actúan en el metabolismo óseo y en la libido y el interés sexual. El síndro...

que son los precursores de la síntesis de estrógenos; actúan en el metabolismo óseo y en la libido y el interés sexual. El síndrome hiperandrogénico es una de las alteraciones endo- crinas más frecuentes en la mujer: se presenta en un 5-10% de la población femenina. La etiopatogenia puede deberse a aumento Entre sus acciones anabélicas provocan incremento de la de la secreción de andrógenos, aumento en la sensibilidad del masa muscular; presentan efecto mineralocorticoide, por lo que receptor androgénico o a una combinación de ambos. retienen sodio, cloro, agua y potasio. Estimulan la eritropoyesis Este trastorno suele provocar alteraciones en el ciclo mens- por medio de la producción renal de eritropoyetina. trual, infertilidad, hiperplasia o carcinoma de endometrio; tras- A nivel del tejido óseo inducen la diferenciación de los osteoblastos, tornos lipídicos, diabetes tipo II y mayor riesgo de enfermedad la producción de matriz ósea e inhiben la formación de osteoclastos. cardiovascular y cerebrovascular. En la piel estimulan la unidad pilosebácea, provocan la dife- Las manifestaciones pueden presentarse con niveles elevados renciación a vello terminal en áreas sensibles a andrógenos y de andrógenos o sin ellos, por lo que deberán diferenciarse el desarrollo de la glándula sebácea. hiperandrogenismo, que se manifiesta con hirsutismo, acné o En el sistema inmunitario ejercen un papel modulador de la alopecia, de la hiperandrogenemia, donde se encuentra un nivel inmunidad, incrementando la respuesta inmunitaria TH1. elevado de los andrógenos circulantes. Los principales andrógenos circulantes son testosterona, dehi- Se describirán en este capítulo la fisiología y la biosíntesis de droepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona los andrógenos, las causas de los estados hiperandrogénicos y (S-DHEA) y androstenediona. La testosterona y la dihidrotes- el tratamiento oportuno de cada una de las entidades, haciendo tosterona (DHT) son los verdaderos andrógenos ya que pueden mención especial de la entidad que frecuentemente provoca unirse al receptor, mientras que los otros son considerados como hiperandrogenismo: la poliquistosis ovárica. precursores y se convierten en testosterona para ejercer su acción androgénica. La testosterona podría también considerarse una prohormona, dado que en los tejidos periféricos es reducida a DHT por la enzima 5 o-reductasa tipo 1, localizada en piel e hígado, y tipo 2, localizada en tracto urogenital y folículo piloso. Los andrógenos son compuestos de naturaleza esteroidea de- La biosíntesis de hormonas esteroideas se realiza en todas las rivados del androstano (19 carbonos). En ambos sexos, los an- células que presentan las enzimas que permitan la movilización drógenos cumplen un papel importante en el crecimiento, el del colesterol y el clivaje a pregnenolona. Estas células incluyen la desarrollo y la reproducción. En la mujer inducen la aparición teca, las células de Leydig, la corteza suprarrenal, el trofoblasto del vello axilar y pubiano y mantienen la función ovárica, ya y algunas células de la glía y neuronas. booksmedicos.org  316 PARTEV | TRASTORNOS HORMONALES En el testículo se sintetiza la mayoría de la testosterona y un periférica alos niveles de testosterona circulante es de un 50% 20% de la DHT. El 80 % restante se produce por conversión en la mujer premenopáusica y 40% en la mujer posmenopáu- periférica por la enzima 5 d-reductasa en los órganos blanco sica (fig. 15-1 SW). (diana). © En la mujer joven, el principal lugar de la síntesis de andróge- BIOSÍNTESIS DEAN DROGENOS nos es la teca interna de los folículos del ovario. La androste- Los andrógenos se sintetizan a partir del colesterol, que nediona de origen ovárico contribuye en un 40-50% de los proviene de la captación de lipoproteínas circulantes. Puede ser andrógenos circulantes; además, en el ovario se produce el 20-25% de testosterona total y un 10% de la dihidroepiandros- sintetizado de novo a partir de la acetil coenzima A. La biosín- terona. En la mujer posmenopáusica, la síntesis se produce en tesis requiere la acción de numerosas proteínas como la STAR el estroma ovárico, contribuyendo con el 50% de la testoste- ~~ (Steroideogenesis Acute Regulatory Protein), proteína que rona circulante y 20 a 30% de la androstenediona, siendo el participa en la captación del colesterol circulante; enzimas de la ovario posmenopáusico hormonalmente activo. familia citocromo P540, que cliva la cadena lateral del coleste- rol; P450c17 y 21, que introducen un hidroxilo en el carbono 17 y 21; las oxidorreductasas 3B-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, delta 4-5 isomerasa, 17B- hidroxiesteroide-deshidrogenasa y La DHEA y el S-DHEA son producidos mayoritariamente las reductasas como la 5 o-reductasa (fig. 15-2). por la zona reticular de la corteza suprarrenal; la medición de S-DHEA puede considerarse como un marcador exclusivo de producción suprarrenal. id ined H id La vida media del S-DHEA es de 7 a 10 horas, mientras que la Regulación dela biosíntesis y secreción de la DHEA es de 15-20 minutos. En la mujer joven, la glándula dde andrógenos suprarrenal aporta un 50% de la androstenediona y un 25% de la testosterona circulante. A nivel gonadal. La hormona luteinizante (LH) actúa en las cé- Además de las gónadas y la glándula suprarrenal, existe lulas de la teca y estimula principalmente la producción de un tercer compartimento, los tejidos periféricos, que actúan androstenediona y testosterona. como fuente extraglandular de esteroides sexuales. El tejido == graso, los músculos, la glándula mamaria, la próstata, los huesos, el sistema nervioso central (SNC) y la unidad pilo- La producción de androstenediona, mediada por LH, esta po- sebácea son tejidos que poseen enzimas esteroideogénicas y tenciada por la IGFI; asi, la hiperinsulinemia crónica amplifica la permiten la biosíntesis de testosterona, dihidrotestosterona y acción de la LH sobre las células de la teca. La insulina ejerce su estrógenos a partir de precursores. El aporte de la conversión acción actuando sobre sus receptores y sobre el receptorde IGF1, Colesterol Colesterol desmolasa - - - 17a-hidroxilasa CYP17 17,20-liasa CYP11A : 4 Progesterona | + + 17-OH-pregnenolona | + | Dehidroepiandrosterona 3B-hidroxiesteroide i ] ] deshidrogenasa ™ p— — FE TT Ifema Progesterona | 17-OH-pregnenolona Androstendiona 21-hidroxilasa CYP2IA =P Je=——r= Z 1 ~~ 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa Deoxyxorticosterona 11-desoxycortisol Testosterona Tf-hidroxilasa. —— ~~ 1ip-hidroxilasa CYP11B2 " CYP11B1 ~~ Sa-reductasa Corticosterona Cortisol 188-hidroxilasa — ——— T Dehidrotestosterona CYP11B2 18-OH-corticosterona 18 oxilasa - - ---- " CYP11B2 Aldosterina FIG. 15-2. Regulación de la biosíntesis y secreción de andrógenos. booksmedicos.org  SÍNDROMES HIPERANDROGÉNICOS Y POLIQUISTOSIS OVÁRICA 317 FACTORES QUE HACEN IMPACTO EN LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE SHBG SHBG aumentada SHBG disminuida Aumento de hormonas tiroideas Obesidad/hiperinsulinemia Aumento de estrógenos Síndrome de androgenización en mujeres - Embarazo - Síndrome de ovarios poliquísticos - Fase lútea del ciclo menstrual - Hirsutismo - Estrógenos exógenos - Hiperinsulinemia - Cirrosis hepática - Acné - Fenitoína (difenilhidantoína) Administración de testosterona - Tamoxifeno Hiperprolactinemia - Estrés prolongado Aumento de hormona de crecimiento - Carcinoma de próstata Pubertad/menopausia - Anorexia nerviosa Agentes progestacionales - Envejecimiento en hombres Danazol - Dieta rica en hidratos de carbono Glucocorticoides condicionando un microambiente androgénico en el ovario que mayoría de los tejidos, la testosterona unida a albúmina puede contribuye al desarrollo de hiperandrogenismo y anovulación. disociarse debido a la baja afinidad que tiene por esta; por lo tan- to, la testosterona no unida a SHBG se encuentra biodisponible A nivel suprarrenal. La producción de andrógenos suprarre- para los tejidos (fig. 15-3 SW). nales está bajo control de la adrenocorticotrofina (ACTH) y de otros moduladores como la hormona liberadora de corticotro- pina (CRH), la insulina y las IGF. Como los andrógenos se unen fuertemente a la SHBG, A nivel periférico. La producción de andrógenos y estrógenos cualquier fármaco que altere el nivel de esta proteína origina depende de la dotación enzimática en cada tejido. una modificación en la concentración de andrógenos libres (cuadro 15-1). Este es el caso de los anticonceptivos orales, hormonas tiroideas e insulina. Así, el uso de estrógenos produce descenso de la testosterona libre por disminución de la LH y su actividad sobre la teca ovárica y por inhibición Los andrógenos circulan en forma libre o unidos a proteínas, de la CYP450. principalmente a la albúmina y globulina fijadora de hormo- nas sexuales (SHBG). Dichas proteínas presentan diferente afinidad y capacidad de transporte; así, la albúmina presenta baja afinidad, mientras que la SHBG lo une con alta afinidad. Los principales metabolitos son la androsterona y la etio- colanolona, conjugados en el hígado con ácido glucurónido. Dihidrotestosterona. La mayor parte de la DHT actúa en forma El principal metabolito de la DHT es el glucurónido de 5 alfa local, en el tejido donde se sintetiza, y prácticamente no presenta androstano 3 alfa 17 beta diol (3-alfa-diol glucurónido) que expresión sérica. puede considerarse como marcador bioquímico de acción periférica de andrógeno (fig. 15-4 SW). Testosterona (T=0). En el hombre circula en forma libre alrededor del 1-2% y el resto lo hace unido a proteínas; aproximadamente un 50% se una a la albúmina y el otro 50% a la SHBG, mientras que en la mujer, la mayor parte de la testosterona está firmemente unida a proteínas y solo el 1a2% permanece libre; alrededor de un 66-78% permanece ligada a SHBG y un 20 a 33%, unido a la albúmina. Los mecanismos involucrados en la producción de hiperan- drogenismo o hiperandrogenemia pueden ser: Tlibre(T=oL). Esla testosterona que no se une a proteína; es la frac- ción biológicamente activa e indicador de efecto hormonal in vivo. - Aumento de la producción endógena de andrógenos ovárico suprarrenal o periférico. Testosterona biodisponible (T=0Bio). Es la fracción compues- - Aumento de la biodisponibilidad debido a disminución de ta por la testosterona libre y la T=0 unida a la albúmina. En la SHBG. booksmedicos.org  318 PARTEV | TRASTORNOS HORMONALES - Bloqueo en su transformación a estrógenos debido a dismi- nución de la CYP450 aromatasa. Criterios diagnósticos - Aumento de la sensibilidad del receptor androgénico. Por definición el síndrome de ovario poliquístico exige un - Aumento de la actividad de 5 alfa reductasa. exceso de andrógenos circulantes y anovulación crónica, en au- - Administración exógena de andrógenos. sencia de otras patologías, como hiperprolactinemia, hiperplasia suprarrenal congénita, hipotiroidismo, etc., pero perduran las controversias para establecer los criterios diagnósticos, espe- HIPERANDROGENISMO OVÁRICO. SÍNDROME cialmente cuando no todos los signos y síntomas clásicos están presentes; esta es la razón por la cual se han realizado diferentes DE OVARIO POLIQUÍSTICO consensos, desde 1990 hasta la fecha (cuadro 15-2). En 1990, el National Institute of Health (NIH) definió el SOP El síndrome de ovario poliquistico (SOP) es la disfunción en- como un hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico asociado a docrino-metabólica más frecuente, con una alta prevalencia anovulación crónica luego de excluir otras patologías relacionadas. en la población femenina de edad fértil (5-10%), y tiene un im- portante impacto metabólico, que condiciona diabetes tipo ll En el año 2003, en otra reunión de expertos en Rotterdam, se y enfermedad cardiovascular en la vida adulta. La mayoría de describieron los que se conocen como Criterios de Rotterdam, estas mujeres presentan síntomas de comienzo peripuberal o que amplían la definición agregando el diagnóstico por imágenes. en la adolescencia. Los criterios diagnósticos son 2 de los 3 siguientes: oligoano- vulación, hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico y ovario El síndrome fue descrito por primera vez en 1935 por Ir- poliquístico por ecografía. ving Stein y Michael Leventhal en pacientes con amenorrea, ovarios aumentados de volumen, alteraciones menstruales, infertilidad, hirsutismo y obesidad. Desde ahí ha presen- En el año 2006, la Sociedad de Excesos de Andrógenos consi- tado numerosas modificaciones conceptuales y de criterio deró el SOP como un trastorno con exceso de andrógenos por diagnóstico. excelencia, que debe cumplir los siguientes criterios: hiperan- drogenismo (hirsutismo y/o hiperandrogenemia) y disfunción ovárica (oligoanovulación y/u ovario poliquístico). De la combinación de estas 4 características surgen diferentes fenotipos de SOP: Fenotipo clásico: (90% SOP) asociado a obesidad e insulino- CUADRO 15-2. CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO FEMENINO resistencia severa. Fenotipo ovulatorio: menos androgénico y con insulinorre- sistencia moderada. Un tercer fenotipo: presenta solamente anovulación crónica y ovario poliquístico por imágenes, sin hiperandrogenismo. “Suprarrenales | Síndrome de Cushing Tumores productores de andrógenos Déficit enzimático de comienzo tardío Etiopatogenia de 21-OH-asa de 11-OH-asa Genética de 3-Beta-OH- esteroidedeshidrogenasa a En la actualidad hay una fuerte evidencia que asocia la poli- quistosis ovárica (PCO) con una etiología de origen genético; se sabe que entre el 50 y el 80% de las pacientes con PCO tiene un familiar que presenta algunos de los 3 criterios diag- ndsticos asociados a PCO, que puede ser de origen multigé- nico. Secundarias Hipotiroidismo Hiperprolactinemias Obesidad Los genes relacionados con la PCO se clasifican en relacio- Medicamentos nados con la insulina, con la acción de las gonadotrofinas y con Síndrome de hiperinsulinismo el transporte y biosíntesis de andrógenos. Los genes relacionados con la secreción de la insulina incluyen el INSR (gen del receptor de insulina), el IRS1 (Insulin Receptor Sustrato 1) y PPAR Gamma (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma). booksmedicos.org  CAPÍTULO 15 SINDROMES HIPERANDROGÉNICOS Y POLIQUISTOSIS OVÁRICA 319 Los genes relacionados con la acción y secreción de gonado- Exposición a andrógenos prenatales y SOP trofinas se denominan FST (folistatina), que actúa inhibiendo Se ha establecido que un tejido puede ser programado in- la maduración folicular. De todos los genes probablemente traútero durante un período crítico del desarrollo fetal y esto se afectados, el que parece involucrado en el desarrollo del SOP denomina reprogramación fetal. Por un estímulo en la vida fetal sería la folistatina, mientras que los genes relacionados con la puede provocarse una alteración que compromete el funciona- insulina presentan alteraciones polimórficas. miento en la vida adulta. La exposición prenatal a andrógenos podría actuar como un factor de programación fetal. Eje hipotálamo-hipofisario y SOP El retardo de crecimiento intrauterino se relaciona con ma- Uno de los componentes de la PCO es la alteración en la secreción yor incidencia de hipertensión arterial, enfermedad coronaria, de LH y de su relación con la hormona foliculoestimulante (FSH). diabetes tipo II, insulinorresistencia, dislipidemias y alteraciones La elevación de LH en la PCO se ve en un alto porcentaje (40 a reproductivas. Así se comprobó que la exposición prenatal a 60%). Estas pacientes presentan alta frecuencia en la amplitud de la andrógenos puede provocar retardo de crecimiento intrauterino, pulsatilidad de LH con un aumento de LH basal. La alta frecuencia infertilidad, obesidad e insulinorresistencia (fig. 15-5 SW). de pulsos de GnRH estimula la liberación de LH y de folistatina, lo que se asocia a una reducción de la subunidad beta de FSH, reflejada Adrenarca exagerada por una disminución en la secreción de FSH y un aumento en la En la adrenarca hay una sobreproducción de andrógenos suprarre- relación LH/FSH. nales. Existe un estímulo sobre la zona reticular de la corteza supra- rrenal por parte de la ACTH y un aumento significativo en la DHEA Dopamina y opioides y el S-DHEA, creándose de esta manera un ambiente androgénico; Una disminución en el tono dopaminérgico y de los opioides por otro lado, la hipersecreción de insulina observada en forma también fue propuesto como causa de SOP. transitoria provoca una disminución de la SHBG y de la globulina transportadora de factor de crecimiento símil insulina (IGFBP), con el consiguiente aumento de andrógenos libres y de IGF. Una adrenar- Inhibina ca exagerada implica que esta situación fisiológica se intensifica y la Lahipersecreción por el ovario suprime la secreción de FSH. Se excesiva producción de andrógenos y la consiguiente aromatización han registrado elevadas cantidades de inhibina B en mujeres con periférica de estos daría como resultado una inhibición tónica de la SOP, lo que sería responsable de la relación LH/ESH invertida. FSH. Para algunos, el SOP sería una mala adaptación del fenómeno evolutivo fisiológico que ocurre en la adrenarca. Ovario y SOP Una alteración intrínseca del ovario puede ser el sitio del fallo Insulinorresistencia primario en el síndrome. Se define el SOP como una disfunción endocrino-metabólica Se sabe que una cantidad de andrógenos ováricos es necesaria relacionada con insulinorresistencia, habiéndose observado para la síntesis de estradiol; cuando es exagerada, se produce fallo una correlación positiva entre el nivel de andrógenos y la insu- en la maduración folicular con mayor atresia de los folículos. lina. Los niveles elevados de insulina reducen la concentración Algunas investigaciones sugieren que el hiperandrogenismo de SHBG aumentando la T=oBio y actúa como cofactor, esti- en el SOP sería ovárico y que la causa no sería solamente la mulando la producción de andrógenos ováricos y suprarrenales. hipersecreción de LH sobre la teca, sino un defecto intrínseco En el ovario, además de actuar sobre su receptor, la insulina se de la producción ovárica de andrógenos, potenciada por LH, une a la IGF1, aumentando la producción de andrógenos de la insulina y IGF-1. teca en respuesta a la LH. La actividad aromatasa de la granulosa es funcional al tamaño La prevalencia de insulinorresistencia en la población ge- folicular; en el SOP se encuentran numerosos o múltiples folícu- neral es del 20-25%, mientras que en pacientes con SOP es los pequeños que van a la atresia antes de la selección. En estos del 70%. folículos existen bajas concentraciones de estradiol debido a la La obesidad está presente en el 30 al 60% de casos de SOP baja actividad aromatasa en ellos. y, en estas pacientes, la prevalencia de intolerancia a la glu- Actualmente se cree que la hormona antimiilleriana (HAM) cosa es de un 30-40%. La presencia de insulinorresistencia desempeña un papel importante en la fisiopatología de la PCO. y obesidad, componentes del síndrome metabólico, aumen- La HAM es producida por la granulosa de los folículos prean- tan el riesgo de desarrollar diabetes tipo II o enfermedad trales; las funciones de esta son la inhibición del reclutamiento cardiovascular. inicial de los folículos primordiales y la inhibición de la actividad aromatasa en la granulosa, provocando una menor producción de estradiol; se sugiere que una excesiva producción de HAM Manifestaciones clínicas del SOP estaría involucrada en la atresia folicular del SOP. Un excesivo número de folículos de 2 a 5 mm aumentaría Los tres hechos característicos del SOP son el hiperandroge- los niveles de HAM intraovárica con inhibición de la actividad nismo, la anovulación crónica y los ovarios poliquisticos. aromatasa. booksmedicos.org  320 PARTEV | TRASTORNOS HORMONALES Las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo más fre- lo que se debe determinar la glucemia en ayunas y efectuar la cuentes son acné, hirsutismo, seborrea, alopecia frontoparietal, prueba de tolerancia oral a la glucosa bajo carga con 75 g de distribución de la grasa abdominal, acantosis nigricans y clito- glucosa, glucosa poscarga 120 minutos e insulina. Los índices romegalia, mientras que las manifestaciones de la anovulación mis utilizados para evaluar insulinorresistencia emplean la me- crónica están dadas por los trastornos del ciclo (oligomenorrea, dición basal de glucosa y de insulina, estableciéndose el HOMA amenorrea y esterilidad). (Homeostasis Model Assessment): glucemia x insulinemia/405 (valores normales menores a 2,5). Evaluación diagnóstica Dislipidemia. Es la anomalía metabólica más frecuente en el SOP. Aumentando los niveles de leptina correlativamente al Determinaciones hormonales basales índice de masa corporal, la adiponectina muestra significativa Testosterona disminución en pacientes obesas con SOP. Su determinación es de valor limitado dado su múltiple origen Marcadores de inflamación y disfunción endotelial. El fibrinó- y posee un alto coeficiente de variación. geno, la PAI-1 y la PCR también pueden encontrarse elevados. La HAM podría utilizarse como complemento de la ecografía, Testosterona libre pues es un marcador de reserva ovárica al correlacionarse con la cantidad de folículos antrales. Es un buen indicador del exceso de andrógenos, se encuen- tra aumentada con mayor frecuencia que la testosterona total, siendo equivalente a la biodisponible. Estudios porimágenes Ecografía TV. De acuerdo con el consenso de Rotterdam, la SHBG PCO se define ecográficamente ante la presencia de 12 0 más Facilita la interpretación del resultado de testosterona. folículos de 2 a 9 mm de diámetro en uno o ambos ovarios y/o un volumen ovárico mayor de 10 cm? Índice de andrógenos libres (FAI) Para algunos autores, el FAI es un mejor marcador que la T=0 OTRAS CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO y la T=0 biodisponible. OVÁRICO Androstenediona Hipertecosis ovárica Cuando los resultados de T=0 están dentro de los valores norma- les, un valor elevado de androstenediona puede ser de utilidad. Se caracteriza morfológicamente por la presencia de islotes de células de la teca luteinizadas y esteroideogénicamente activas en el estroma ovárico. S-DHEA Un 25% de las pacientes con SOP presentan aumento de este marcador. Generalmente se encuentran niveles altos de andrógenos cir- culantes en rango tumoral (T=0 mayor de 2 ng/mL) con niveles 17-OH progesterona de insulina basales y posestímulo elevados. No responde a un Se debe solicitar para descartar hiperplasia suprarrenal congé- cuadro clínico definido; su diagnóstico es histopatológico. nita. Frente a un valor mayor de 2 ng/mL se recomienda repetir o realizar la prueba de estímulo con ACTH. Tumores funcionantes del ovario FSH-LH Clásicamente la determinación de LH o la relación LH/FSH a La mayoría de los tumores secretores de andrógenos se origi- nan en el ovario. Estos segregan grandes cantidades de T=0 0 se consideraba de utilidad para el diagnóstico de PCO. Los ni- de su precursor, la androstenediona. La T=0 está elevada por veles elevados de LH pueden ser orientadores del diagnóstico. producción directa por el tumor o por secreción de andros- A pesar de esto, el consenso de Rotterdam consideró que la tenediona y su conversión a T=0 en tejidos extragonadales. determinación de LH y la relación LH/FSH no son necesarias Un valor de 2 ng/mL en la premenopausia y de 1 ng/ml en la para el diagnóstico de SOP. posmenopausia son sugestivos de neoplasia. Estudio de las complicaciones metabólicas Cuando se sospecha un tumor virilizante, es útil la deter- Insulinorresistencia. El SOP presenta una alta prevalencia de minación de androstenediona, que podrá estar aumentada, patologías metabólicas asociadas a insulinorresistencia, por tanto en tumores ováricos como suprarrenales, por lo que booksmedicos.org  CAPÍTULO 15 SÍNDROMES HIPERANDROGÉNICOS Y POLIQUISTOSIS OVÁRICA 321 deberá realizarse el estudio por imágenes para establecer mente se manifiestan con desarrollo mamario, aparición de el origen. vello axilar y pubiano y seudomenarca, ya que la producción Según la clasificación de la OMS de 1995, los tumores pueden gonadotrófica es baja. dividirse histológicamente en 3 grupos: tumores derivados del epitelio superficial o tumores epiteliales del ovario, tumores Tumores de células de Sertoliy Leydig derivados de las células germinales y tumores de origen estromal y de los cordones sexuales. No es común observar el desarrollo de tumores estromales que contengan solo células de Sertoli o de Leydig; lo más frecuente es que contengan ambos tipos celulares en cantidad variable, Tumores de origen estromal y de los cordones sexuales adquiriendo entonces la denominación de tumores de células Representan el 7-8% de todos los tumores ováricos. Están de Sertoli-Leydig. Conocidos también como androblastoma compuestos por combinaciones de elementos de los cordones o arrenoblastoma, son los tumores ováricos virilizantes más sexuales y del estroma, que pueden ser indiferenciados o bien frecuentes y se manifiestan entre los 13 y 40 años. Constituyen diferenciados hacia distintas estirpes: ovárica (células de la el 10% de los tumores estromales del ovario. granulosa, teca o ambas) o testicular (Sertoli, Leydig o ambas). Son productores de hormonas masculinas, por lo que en el Menos frecuentemente pueden encontrarse tumores con repre- 70-80% de los casos se producirá una virilizacion progresiva, sentación celular de ambas gónadas (ginandroblastoma). caracterizada por oligoamenorrea, hirsutismo, acné, alopecia La mayoría de estos tumores se desarrollan antes de los frontotemporal, clitoromegalia, etc. En general, se consideran 40 años de edad, presentando un cuadro clínico que dependerá de bajo potencial de malignidad. El tratamiento es la anexohis- de la actividad endocrina del tumor, de la cantidad y tipo de terectomía o la anexectomía en mujeres con deseo de paridad, hormona producida y de la edad de la paciente. Así, en una dependiendo de su grado de diferenciación. paciente prepúber, si el tumor presenta actividad androgénica, se provocará una pubertad prematura heterosexual, mientras Tumores de células lipídicas que si se manifiesta en etapa pospuberal y secreta andrógenos daría origen a una virilización (hirsutismo, acné, alopecia, cli- Son neoplasias estromales del ovario que afectan a mujeres toromegalia, amenorrea, etc.) y en la posmenopausia ocurrirá adultas, promedio 47 años. El 70-80% de los tumores tiene igual virilización. actividad androgénica, el 20% estrogénica y en un 10 % puede Los tumores estromales puede subdividirse según el tipo aparecer un síndrome de Cushing, El 20% son malignos. histológico en 4 grupos: tecoma y fibrotecoma, tumores de las células de la granulosa, tumores de las células de Sertoli y Ginandroblastoma tumores de células lipídicas o esteroideas, también llamados de La producción hormonal puede ser estrogénica, androgénica células ciliadas y tumores de las células de Leydig. o mixta. Aparece con mayor frecuencia hacia los 40 años. Son Los tipos más frecuentes son los tumores de las células de la tumores unilaterales y de bajo potencial maligno. granulosa, de Sertoli y de Leydig. Fibrotecoma HIPERANDROGENISMO DE ORIGEN Estos tumores pueden comportarse en forma neutra, SUPRARRENAL como el fibroma y ser feminizantes, como el tecoma, por su acción estrogénica, cuya manifestación clínica dependerá de la edad de presentación, independientemente del tumor Las causas más frecuentes de hiperandrogenismo de origen suprarrenal son el síndrome de Cushing y los déficits enzimá- que lo produzca. ticos suprarrenales que incluyen déficit de 21-hidroxilasa, 3B- hidroxiesteroide deshidrogenasa y 118-hidroxilasa. Tumores de células de la granulosa Son las neoplasias malignas más frecuentes de este grupo: representan el 70% de todos los tumores estromales. La mayor incidencia se encuentra entre los 45 y 55 años. Son generalmente Síndrome de Cushing unilaterales; su tamaño puede variar desde milímetros hasta Es una rara pero importante causa de exceso de andrógenos 20 cm. Pueden producir hormonas femeninas o masculinas; la donde el hirsutismo se encuentra presente en más del 80% de las producción estrogénica es la más frecuente (75% de los tumo- pacientes. El exceso de cortisol puede deberse a un aumento del res de la granulosa); cuando su producción es androgénica, se estímulo ACTH de origen tumoral (enfermedad de Cushing) o manifiesta con hirsutismo moderado o severo. no tumoral, por tumores con secreción ectópica de ACTH o ser Tienen bajo grado de malignización y están constituidos independiente del estímulo ACTH, como sucede en el adenoma por elementos celulares similares a la granulosa del folículo funcional suprarrenal. La causa más común es la iatrogénica, ovárico. La manifestación endocrina en la variante juvenil producida por medicación con glucocorticoides. Los signos (5% de los tumores de la granulosa) es la pubertad temprana, característicos son: distribución centrípeta de la grasa, facies que se presenta generalmente entre los 8 y 9 años. Clínica- de luna llena, giba dorsal, estrías rojovinosas, miopatía, osteo- booksmedicos.org  322 PARTEV | TRASTORNOS HORMONALES porosis, aumento de peso, hipertensión arterial e intolerancia Déficit de 21-hidroxilasa. Es la forma mds frecuente: el 95% de a la glucosa. los casos de HSC se deben a esta causa. Se divide clinicamente El diagnóstico se realiza con la determinación de cortisol en forma clásica, con sus variantes virilizante simple, perdedora basal y pruebas de inhibición con dexametasona 1 mg (prueba de sal y de comienzo tardío. Se reconoce en sangre por aumento de Nugent) o con 8 mg (de Lidle). de los niveles séricos de 17-OH progesterona (fig. 15-8 SW). Tumores funcionantes suprarrenales Fisiopatología Son tumores de baja frecuencia con manifestación virilizante En la forma de comienzo tardío no se observa dificultad en la (hirsutismo, alopecia, clitoromegalia, amenorrea y cambios en síntesis de cortisol ni producción exagerada de ACTH. Esto se debe la voz). Generalmente se presentan con clínica del síndrome de a que las mutaciones del gen solo reducen la actividad enzimática Cushing y suelen producir cantidades excesivas de DHEA, S- en un 20 a 50%, lo que permite producir cantidades adecuadas DHEA y androstenediona. Los valores de S-DHEA mayores de de cortisol. Frente al estímulo con ACTH se pondrá en evidencia 7.000 ng/mL en la premenopausia o 3.500 en la posmenopausia una acumulación de precursores de la enzima 21-OH, como la son sugestivos de patología tumoral. progesterona y la 17-OH progesterona. El déficit se establece tan Si bien el 25% son mayores de 6 cm de diámetro, la funcionali- pronto como comienza la funcionalidad suprarrenal fetal; sin dad constituye por sí misma una indicación quirúrgica indepen- embargo, se vuelve aparente en la adrenarca, durante la pubertad diente del tamaño. Este criterio se aplica sobre todo en pacientes o después de ella. con signos de exceso de glucocorticoides, mineralocorticoides, Los cambios de la esteroideogénesis que acompañan la andrógenos o catecolaminas. La tomografía computarizada (TC) adrenarca generan un aumento de la actividad de la enzima y la resonancia magnética (RM) orientarán hacia el diagnóstico. 17-20 desmolasa y un descenso de la actividad de la enzi- ma 38-deshidrogenasa, lo que provoca un aumento en la secreción androgénica de DHEA y S-DHEA. Este cambio Déficits enzimáticos suprarrenales, hiperplasia fisiológico, combinado con el déficit de la 21-OH, provoca suprarrenal congénita el comienzo del hiperandrogenismo en la hiperplasia supra- rrenal no clásica. La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) está dada por La frecuencia de la hiperplasia no clásica es de 1/27 en judíos un grupo de enfermedades autosómicas recesivas, que presen- askenazíes, 1/40 en hispanos y 1/300 en italo-americanos. tan una deficiencia total o parcial de algunas de las enzimas del metabolismo del cortisol. El bloqueo enzimático que caracte- riza los distintos tipos de HSC afecta en mayor o menor grado Clínica la síntesis de cortisol, condicionando una hipersecreción de La presentación clínica es variable y depende de la disfunción adrenocorticotrofina (ACTH) que, al actuar tempranamente enzimática causada. La forma no clásica se caracteriza por desde el desarrollo embrionario y fetal, provoca la hipertrofia ausencia de virilización prenatal, ya que presentan genitales de la glándula. Cada déficit producirá la acumulación de los externos e internos femeninos. Durante la niñez puede obser- precursores y dará la expresión clínica del cuadro. varse cierta aceleración del crecimiento. Antes de los 8 años La HSC tiene dos formas de presentación: puede presentarse como pubarca prematura, siendo sospechosa cuando los valores de 17-OH progesterona son mayores de Forma clásica: es una forma grave donde hay afectación pre- 2ng/mL. Pueden mostrar un crecimiento somático excesivo y alta natal con virilización de los genitales externos de feto femenino estatura en la niñez temprana, el cual se detendrá debido a fusión y virilización posnatal en ambos sexos, con pérdida de sal o sin temprana de las epífisis, comprometiendo su talla final. También ella. Es el resultado de mutaciones severas en ambos alelos del se ha comunicado una disminución de la sensibilidad la insulina, gen que codifica para la enzima, y da como resultado una enzima con aumento de masa grasa en niños y adultos con HSC. con muy baja actividad. Pueden observarse 3 fenotipos diferentes en las mujeres Forma no clásica: es una forma leve de presentación tardía, afectadas: que se caracteriza por síntomas de seudopubertad temprana o pubarca prematura durante la niñez, o de acné o hirsutismo Pacientes con fenotipo símil SOP (hirsutismo más irregu- cuando se instala a partir de la pubertad. Los déficits más laridades menstruales) comunes son los de 3f- hidroxiesteroide deshidrogenasa, Pacientes con fenotipo símil hirsutismo idiopático (sin 11f-hidroxilasa y de 21-hidroxilasa. irregularidades menstruales). Pacientes asintomáticas, solo diagnosticadas por estudios Déficit de 38-hidroxiesteroide deshidrogenasa. En este caso familiares o hallazgo casual. se elevan los niveles séricos de 17-OH pregnenolona y DHEA (fig. 15-6 SW). Clínicamente el SOP y la HSC no clásica son difíciles de di- ferenciar, ya que ambas entidades se presentan con hirsutismo, Déficit de 11p-hidroxilasa. Produce formas clásicas de viriliza- oligomenorrea y ovario poliquístico ecográfico. Solo se diferen- ción de fetos femeninos. Existe un aumento del 11-desoxicortisol cian por el dosaje basal o pos-ACTH de la 17-OH progesterona, (fig. 15-7 SW). elevadas en los casos de HSC no clásica (cuadro 15-3). booksmedicos.org  SÍNDROMES HIPERANDROGÉNICOS Y POLIQUISTOSIS OVÁRICA 323 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA HIPERPLASIA S| UPRARRENAL CONGÉNITA POR DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA Clásica No clásica Genitales externos anormales Adrenarca y pubarca prematuras Hipertrofia de clítoris Aceleración del crecimiento Hiperpigmentación de escroto (varones) Hirsutismo Historia familiar positiva Acné Incremento curva de crecimiento Seborrea Aceleración de la edad ósea Alopecia temprana Pubertad precoz Esterilidad Laboratorio: Ovarios poliquísticos - Hiperpotasemia Obesidad - Hipoglucemia - Acidosis metabólica Las pacientes con SOP normalizan sus andrógenos con el Se puede realizar a través del estudio de vellosidades coriales uso de anticonceptivos, mientras que no lo logran las pacientes entre la séptima y la décima semana de gestación, estudiando el con HSC. ADN de células fetales y la determinación del sexo; también se El 50% se presentan sin alteraciones menstruales y pueden puede realizar a partir del líquido amniótico entre las semanas embarazase espontáneamente. 14y 18 de gestación, con estudio de ADN de células fetales, sexo y la concentración de 17-OH progesterona. Diagnóstico El diagnóstico prenatal y el tratamiento adecuado con dexa- metasona permiten reducir o eliminar la virilización de fetos El diagnóstico clínico se basa en la presencia de hiperandro- femeninos, evitando los genitales ambiguos. genismo, que dependerá de la edad de aparición y da como resultado pubarca temprana, acné, hirsutismo, alteraciones menstruales e infertilidad. Pesquisa neonatal El diagnóstico diferencial con otras entidades que cursan con Se evalúa la presencia de déficit de la 21-hidroxilasa por la me- exceso de andrógenos se basa en la determinación del dosaje de dición en sangre de todos los recién nacidos. Al reconocerse en 17-OH progesterona y se confirmará con el estudio del gen dela forma temprana la forma perdedora de sal se indica tratamiento 21-hidroxilasa (CYP21). Para aquellas pacientes que presentan (cuadro 15-5) y se logra la corrección del trastorno electrolítico, mutación severa del gen y que busquen embarazo, se aconseja previniendo la morbimortalidad. Otro objetivo es prevenir una el estudio genético de la pareja (cuadro 15-4 SW). asignación incorrecta del sexo masculino en caso de pacientes de sexo femenino con genitales ambiguos (cuadro 15-6). Diagnóstico prenatal Está indicado cuando existe un caso en la familia y el objetivo Evaluación bioquímica de HSC no clásica (HSCNC) del diagnóstico precoz es la prevención de la virilización en los La pubarca prematura, definida como la aparición de vello fetos femeninos afectados y el reconocimiento temprano de un pubiano en niñas menores de 8 años y en varones menores de 9 recién nacido con la forma perdedora de sal (fig. 15-9 SW). años, deberá alertar acerca de la presencia de una HSCNC. La TRATAMIENTO DE HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA POR DEFICIENCIA DE 21- HIDROXILASA Prenatal Posnatal Objetivos Forma clásica Prevenir virilización de genitales femeninos Glucocorticoides + mineralocorticoides Prevenir la muerte por insuficiencia suprarrenal Forma no clásica Esquema Glucocorticoides Dexametasona 0,5 mg VO 3 veces/día Desde 8.2 semana hasta finalización del embarazo booksmedicos.org  324 PARTEV | TRASTORNOS HORMONALES El gen estructural que codifica para la enzima 21 -hidroxilasa CUADRO 15-6. ASPECTOS CONTROVERSIALES DE LA es el CYP21A2 y se encuentra en el brazo corto del cromosoma HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA CON VIRILIZACION 6 (6p21.3). Los defectos genéticos asociados a la deficiencia COMPLETA de 21-hidroxilasa suelen ser variables y presentan diferentes frecuencias según el origen étnico. La mayor parte de los Retardo diagnóstico afectados presentan mutaciones puntuales y las más fre- - Fenotipo masculino aparentemente normal cuentes son aquellas que derivan del seudogén, no siendo - Testículos no descendidos frecuentes en recién nacidos infrecuente más de una mutación en el mismo alelo. normales Actualmente, el diagnóstico se realiza por medio de re- acción en cadena de la polimerasa (PCR) específica para - La hiperpigmentación escrotal y las crisis perdedoras de sal el CYP21A2. Alrededor del 65-75 % de los afectados son facilitan el diagnóstico heterocigotas y presentan diferentes mutaciones de cada Asignación de género uno de sus alelos. Los pacientes de la forma no clásica pueden presentar sus - Diagnóstico precoz, el sexo fenotípico es reasignado + dos alelos con mutaciones leves con actividad enzimática Cirugía entre un 20-50% o una mutación leve y una severa asociada - Diagnóstico tardío, se refuerza la identidad fenotípica — a la forma clásica. Cirugía/hormonal Aproximadamente, el 50% de los pacientes no clásicos - Cambios de género tardíos generan profundos son heterocigotas y por ende son portadores de un alelo, inconvenientes en la identificación del sexo que puede dar lugar a una forma clásica de la enfermedad. Teniendo en cuenta que la frecuencia de portadores de mutaciones severas en la población general se estima en 1/60, el riesgo de pacientes no clásicos de tener hijos con prevalencia es 50 veces menor que la del SOP y afecta del 1 al formas virilizantes simples o perdedoras de sal es de 1/480 10% de las mujeres hiperandrogénicas. Ambas entidades son mayor que el 1/15 000 de la población general. En la actua- difíciles de distinguir clínicamente, ya que presentan grados lidad se aconseja el genotipo de pacientes no clásicos y el de variables de hiperandrogenismo y disfunción ovulatoria. La sus parejas en caso de que se detecte una mutación severa evaluación bioquímica inicial se efectuará con determinacio- en uno de sus alelos. nes basales de 17-OH progesterona, testosterona, S-DHEA y androstenediona. Tratamiento La 17-OH progesterona es la que permite arribar al diagnós- tico; los dosajes deberán efectuarse en fase folicular temprana El tratamiento de la HSCNC dependerá del motivo de (3-5 día del ciclo) ya que la 17-OH progesterona muestra un consulta y de la edad de la paciente. No hay evidencia que su- incremento en fase lútea. Un valor de 17-OH progesterona giera beneficio en el tratamiento profiláctico con corticoides mayor de 2 ng/mL tiene 100% de sensibilidad como valor en niñas asintomáticas, por lo que deberá reservarse para la pronóstico de HSC. Un valor basal elevado, pero menor de pubarca temprana y aceleración del crecimiento y de la edad 6 ng/mL, no debe ser considerado diagnóstico y requerirá la ósea. El fármaco más utilizado es la hidrocortisona en dosis prueba de ACTH para confirmarlo. de 7 a 15 mg/m?/día. La prueba de estímulo ACTH deberá realizarse en la fase El objetivo es usar la menor dosis de corticoides que man- folicular temprana, efectuando una determinación basal y tenga una adecuada supresión de andrógenos suprarrenales a los 30 y 60 min luego de la inyección de ACTH sintética y permita un crecimiento normal. En la mujer adulta, el tratamiento debe incluir la mejoría (25 pg en bolo intravenoso [IV]). También se dosará cortisol. La prueba de ACTH es la prueba más importante para el de las manifestaciones cutáneas como hirsutismo, acné o alopecia, y de la función ovulatoria, de la regularidad mens- diagnóstico de HSC. Existe un acuerdo en fijar un valor de corte de 17-OH progesterona mayor de 10 ng/mL para hacer trual y de la fertilidad. diagnóstico. Se ha visto que el uso de antiandrógenos es más eficaz que En la actualidad existe consenso en cuanto a qué valores de la hidrocortisona para el tratamiento del hirsutismo; así, 17-OH progesterona mayores de 6 ng/mL como valor basal no el acetato de ciproterona mejora la puntuación (score) de requerirían pruebas de ACTH y sí debería efectuarse estudio Ferriman y Gallwey en mayores porcentajes que el uso de molecular. hidrocortisona sola. El acetato de ciproterona es muy eficaz para el acné. El uso de otros antiandrógenos como la espironolactona en dosis Diagnóstico molecular de 50-100 mg día o flutamida 125 a 250 mg día, puede dar La enzima responsable de la deficiencia de 21-hidroxilasa aún mayores beneficios clínicos. El glucocorticoide puede (CYP450C21- CYP21) es un citocromo P450 que convierte la restaurar la función ovulatoria, pero solo debe ser utilizado 17-OH progesterona en 11-deoxicortisol y la progesterona en en aquellas pacientes que desean fertilidad. Los fármacos desoxicorticosterona. selectivos son la prednisona (2,5 a 5 mg/día), la metilpred- booksmedicos.org  CAPÍTULO 15 SÍNDROMES HIPERANDROGÉNICOS Y POLIQUISTOSIS OVARICA 325 nisona (2 a 4 mg/día) o la dexametasona (0,25 a 0,5 mg/día) hiperandrogenismo, término para describir los signos clínicos administrado a la noche. más frecuentes como hirsutismo, acné, alopecia, etc, de hiperan- drogenemia, definido como el exceso de andrógenos séricos. HIPERANDROGENISMO SECUNDARIO El síndrome hiperandrogénico se puede manifestar con signos dermatológicos por afectación de la unidad pilosebácea: se ob- Anormalidades de la SHBG serva acné, hirsutismo, seborrea, alopecia, o signos de disfunción ovárica como oligoanovulación, que puede manifestarse como La SHBG (Steroid Hormone Binding Golbulin) o globulina transpor- oligomenorrea o amenorrea, y por alteraciones metabólicas tadora de esteroides sexuales, también denominada GLAE (globu- como obesidad, dislipidemia e insulinorresistencia. lina ligadora de andrógenos y estrógenos), es una glucoproteina de síntesis hepática con una vida media plasmática de 7 días, que actúa como reservorio de las hormonas que transporta. En la re- Acné gulación hormonal de la síntesis de SHBG intervienen algunas hormonas que aumentan su concentración, como las hormonas En general es de presentación peripuberal y suele extenderse tiroides y los estrógenos, y otras que disminuyen su síntesis, como más allá de la adolescencia. Se considera acné a la presencia de andrógenos, progestágenos sintéticos, prolactina, glucocorticoi- 5 0 más pústulas. Las zonas más comprometidas suelen ser la des, insulina, IGF-1 y somatotrofina (véase cuadro 15-1). cara, el torso, el dorso y la región glútea. Hirsutismo. Hipertricosis. Virilización Las pacientes obesas presentan disminución de la SHBG, con aumento de la fracción libre y biodisponible de andrógenos. Debe diferenciarse el hirsutismo de la hipertricosis y la La obesidad también está asociada a resistencia insulínica y el virilización. hiperinsulinismo cursa con excesos de andrógenos por acción El hirsutismo se caracteriza por la aparición de vello en sinérgica de la insulina con la LH en el ovario, secundario a áreas muy sensibles a los andrógenos, las cuales responden a disminución de la producción de SHBG hepática. un moderado incremento de estos, como el brazo (no ante- El hipotiroidismo y la hiperprolactinemia también presentan brazo), mentón, zona intermamaria, línea media abdominal, una disminución en la síntesis de la SHBG. muslo, espalda (zona lumbosacra) y zona suprapúbica; por lo tanto, es la aparición de vello terminal duro pigmentado con una distribución androide. La hipertricosis se refiere al Síndrome HAIRAN incremento de la contextura del vello en áreas no sensibles a los andrógenos, como antebrazo, pantorrillas, cejas, pestañas El síndrome HAIRAN (hiperandrogenismo insulinorresistente con acantosis nigricans) está asociado a graves anomalías en la y zona pubiana. La virilización se determina por la aparición acción de la insulina debidas a defectos del receptor y del gen del re- de un severo hirsutismo acompañado de un efecto andro- génico, en áreas poco sensibles a los andrógenos, las cuales ceptor de la insulina. Existe un alto grado de morbilidad que incluye diabetes mellitus, hipertensión y enfermedad cardiovascular. responden a altas concentraciones de estos, o sea, hirsutismo La mayoría de las pacientes muestran importante acantosis más clitoromegalia, aumento de la masa muscular y voz grave por severa androgenización. Se diferencia del SOP por presen- (fig. 15-10). tar un mayor grado de insulinorresistencia e hiperinsulinismo; Para la evaluación semicuantitativa del hirsutismo se uti- son habituales los niveles de insulina basales mayores de 80 liza la puntuación de Ferriman y Gallwey modificada, con microgramos UT/mL. un puntaje de 1 a 4 en las diferentes zonas, considerando 8 como el valor límite normal (fig. 15-11 SW). Hiperandrogenismo periférico Acantosis nigricans En caso de pacientes hirsutas sin hiperandrogenemia debe sospecharse el origen periférico, ya sea por aumento de la ac- Debido a la acción mitogénica de la insulina en las células tividad de la 5 & reductasa o un aumento en la sensibilidad del basales de la epidermis, se produce a nivel de piel un cuadro de hiperqueratosis, papilomatosis, lipoatrofia e hiperpigmentación receptor de andrógenos. Es de utilidad la determinación de 3 alfa androstanodiol glucurónido (3 alfa diol g) como marcador en áreas como el dorso, cuello, axilas, pliegues inguinales, vulva de hiperandrogenismo periférico. y pliegues en general. Signos de virilización EVALUACIÓN CLÍNICA DE ESTADOS Como se ha visto anteriormente, un signo de severa andro- HIPERANDROGÉNICOS genización es la clitoromegalia, definida cuando el producto del diámetro sagital y transverso del clítoris es mayor de 35 mm. Las manifestaciones clínicas pueden presentarse con niveles ele- Además pueden presentarse cambios en la voz, alopecia, atrofia vados de andrógenos circulantes o sin ellos. Debe diferenciarse mamaria y aumento de la masa muscular. booksmedicos.org  326 PARTEV | TRASTORNOS HORMONALES Alteraciones del ciclo Como los andrógenos se unen fuertemente a la SHBG, cual- quier fármaco que altere el nivel de esta proteína modificará la Oligomenorrea, amenorrea y anovulación crónica (menos de concentración de andrógenos tanto libres como totales. Este es el 7 ciclos ovulatorios por año). caso de los anticonceptivos orales y las hormonas tiroideas, que aumentan los niveles de SHBG. En las pacientes bajo tratamiento con anticonceptivos orales Obesidad (ACO) se recomienda suspender por lo menos 60 días antes, ya De acuerdo con el índice de masa corporal (IMC = peso (kg)/ que causan supresión ovárica y disminución de los andrógenos talla por m?). Se define obesidad cuando el IMC es > de 30. suprarrenales. En el caso de las causas de origen suprarrenal, el S-DHEA es el marcador de elección. Índice cintura cadera Respecto de la testosterona, está influenciada por diversas Medido en la línea media de la distancia entre la cresta ilíaca variables, por lo que deberá recurrirse a su forma libre o bio- y la última costilla. La circunferencia debe ser menor de 80 cm disponible para valorar el estatus hiperandrogénico. Según la en mujeres y menor de 92 cm en varones. definición de la Sociedad de Excesos de Andrógenos de 2009, se considera la testosterona libre como el mejor marcador de hiperandrogenemia. Cuando los resultados están dentro de los EVALUACIÓN BIOQUÍMICA DE ESTADOS valores normales, un valor elevado de androstenediona puede ser de utilidad. HIPERANDROGÉNICOS Cuantificación de andrógenos Pruebas funcionales Los andrógenos deben ser evaluados en ayunas en las primeras Las pruebas funcionales se pueden realizar cuando la deter- horas de la mañana, en fase folicular temprana (3° a 5° día del minación basal de andrógenos no es suficiente para arribar a ciclo), en caso de que la mujer menstrúe, o luego de la prueba de un diagnóstico y particularmente cuando se trata de evaluar el progesterona en la paciente amenorreica u oligomenorreica. origen de la producción hormonal (fig. 15-12 y cuadro 15-7). ESTADOS HIPERANDROGÉNICOS Biología de los folículos pilosos TIPOS Y Finos Vellosos Y Poco pigmentados Y Distribución todo el cuerpo. Excepto cejas y pestañas Y > grosor y pigmento Medianos Y — Distribución: antebrazos y piernas Y Grandes y pigmentados Terminales Y Distribución: cuero cabelludo, axila, pubis, cara y tórax en hombres Y Vello sexual - Responde a acción de hormonas esteroides sexuales Fig. 15-10. Biología de los folículos pilosos. booksmedicos.org  CAPITULO 15 SÍNDROMES HIPERANDROGÉNICOS Y POLIQUISTOSIS OVÁRICA 327 La técnica consiste en una extracción en ayunas, determi- CUADRO 15-7. DIAGNOSTICO BIOQUIMICO DE LOS ESTADOS nando cortisol y 17-OH progesterona, administración de 25 UI HIPERANDROGENICOS ACTH sintética intravenosa y extracción a los 30 y 60 minutos posterior al estímulo. Determinaciones hormonales basales Los valores superiores a 10 ng/mL de 17-OH progesterona T=0 confirman el diagnóstico de HSC. S-DHEA 17 OH-progesterona Prueba de supresión suprarrenal con dexametasona Pruebas dinámicas de estímulo La administración de dexametasona inhibe la producción de De ACTH rápida andrógenos suprarrenales permitiendo discriminar el origen de la hiperproducción. Pruebas dinámicas de inhi ón Esta prueba se indica ante la elevación de S-DHEA y tes- Prueba de inhibición suprarrenal tosterona. La prueba consiste en una extracción basal a las 8 De Nugent horas para determinación de T=o, S-DHEA y cortisol. Pos- De Lidle teriormente se administra 1 mg de dexametasona nocturno Prueba de inhibición ovárica de GnRH (prueba de Nugent) o 2 mg de dexametasona día (0,5 mg cada Cateterismo venoso selectivo 6 horas por 48 horas) y posterior extracción a las 8 horas del día siguiente o a las 48 horas, determinando testosterona, S-DHEA y cortisol. Interpretación de resultados: Prueba de estímulo con ACTH sintética - Inhibición de T=0 > 40% y S-DHEA > 60%: origen suprarrenal El fundamento es estimular la esteroideogénesis suprarrenal - Si inhibe S-DHEA y cortisol pero no T=0: origen ovárico con ACTH, para poner en evidencia el déficit de ciertas enzimas. - Si no inhibe S-DHEA ni cortisol: hiperfunción suprarrenal, La indicación es para descartar HSC de aparición tardía. síndrome de Cushing o tumor suprarrenal. ESTADOS HIPERANDROGÉNICOS Dosaje de testosterona Dosaje de DHEA - S Dosaje de 17 OH progesterona TT Elevado Muy elevado | Muy elevada NORMAL (>2 ng/mL) | (> 7000) Elevado Discretamente Cortisol l elevada T=wo libre iis - NORMAL 1! Ea P. de ACTH Delta 4 Elevada P. Nugent y Ecografía Liddle TAC 1 Centello Cat. venoso ANORMAL Ea T La ANORMAL Ecografía Tiroideo 1 NORMAL | TAC Hepatico Centello [Feo PRL Cat. venoso Drogas Insulina Determinacion de 3 alfa DIOLES 1 Fig. 15-12. Algoritmo para la evaluación bioquímica del hirsutismo booksmedicos.org  328 PARTEV | TRASTORNOS HORMONALES TRATAMIENTO Flutamida Antiandrógeno puro; produce el descenso del S-DHEA LN Los mecanismos de acción de los medicamentos que modifi- por inhibición de la 170-hidroxilasa y 17-20 liasa, al igual can los niveles circulantes de andrógenos son variados. Algu- que el ketoconazol. Ejerce su acción a nivel del receptor nos actúan a diferentes niveles, tanto central como periférico, androgénico. y otros bloquean las enzimas que participan en la síntesis de andrógenos o alteran la concentración de las proteínas de transporte. Espironolactona Es un antagonista de la aldosterona (bloqueante periférico) que actúa compitiendo con el receptor androgénico. Su admi- nistración no produce disminución de los niveles de andrógenos Fármacos que actúan a nivel central circulantes. y periférico Su acción antiandrogénica se produce por un mecanismo de inhibición de la esteroideogénesis por bloqueo del citocromo P 450, Análogos de GnRH reducción dela actividad de la 5 alfa reductasa y un bloqueo periférico competitivo del receptor de DHT. Se administra en forma continua Bloquean la GnRH provocando un hipogonadismo hi- en dosis de 100 mg/día. pogonadotrófico y frenando la producción de andrógenos gonadales. Finasterida Anticonceptivos orales Es un inhibidor de la 5 alfa reductasa, enzima encargada de convertir testosterona en DHT en los tejidos andrógeno sensi- Provocan un bloqueo ovárico de la producción de andrógenos bles (próstata-genitales), reduciendo los niveles de DHT y de 3 a ese nivel. Su componente estrogénico inhibe la liberación de a androstanodiol, su metabolito. LH provocando un menor estímulo sobre las células tecales. Drospirenona Medroxiprogesterona Es el gestágeno de más reciente aparición derivado de la 17a- Tiene efecto progestágeno antigonadotrófico antiestrogénico espironolactona. Al no ser un derivado de la 19-nortestisterona, ni y puede frenar el eje hipófiso-gonadal, inhibiendo la producción dela 17-OH progesterona, inicia una nueva categoría de gestágenos, de andrógenos a nivel ovárico. con efectos más similares a la progesterona natural, presentando alta afinidad por el receptor de progesterona y el de mineralocorti- Ciproterona coides (MCR), con considerable actividad antimineralocorticoide. Es un progestágeno que presenta diferentes mecanismos de Este fármaco incrementa la excreción de sodio con la consiguiente acción, inhibiendo la producción androgénica a nivel central, liberación de aldosterona y actividad de renina plasmática. pero además competitivamente a nivel del receptor androgénico con la testosterona y la DHT. Presenta además efecto glucocorti- coideo, por lo que frena la producción de ACTH endógena. Cambios en la concentración de SHBG Como los andrógenos se unen fuertemente a SHBG, cualquier fármaco que altere esta proteína origina una modificación en la Corticoides concentración de andrógenos libres. Este es el caso de los anticon- Los corticoides exógenos inhiben la producción suprarrenal ceptivos, hormona tiroidea e insulina. Así, el uso de estrógenos de andrógenos en ese nivel. produce descenso de la testosterona libre. Esta disminución puede reflejar un efecto adicional de los estrógenos sobre la producción de testosterona ovárica por alteración del feedback de LH. Fármacos que provocan bloqueo enzimático Ketoconazol Disminuye la síntesis de testosterona y cortisol por inhibición BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA de la 170-hidroxilasa y la 17-20 liasa. Véase la bibliografía en el sitio web. booksmedicos.org