Sérothérapie IVIgs PDF

SIMEON Nine 30/10/2024 Immunopathologie Pr DANTAL Jacques CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES SEROTHERAPIES – IG POLYVALENTES (IVIgs) I. IMMUNOGLOBULINES POLYVALENTES 1) Historique d’utilisation et indications 2) Fractionnement 3) Effets secondaires 4) Su...

SIMEON Nine 30/10/2024 Immunopathologie Pr DANTAL Jacques CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES SEROTHERAPIES – IG POLYVALENTES (IVIgs) I. IMMUNOGLOBULINES POLYVALENTES 1) Historique d’utilisation et indications 2) Fractionnement 3) Effets secondaires 4) Substitution II. UTILISATIONS 1) Immunomodulation a. Maladies avec auto-Ac b. Maladies inflammatoires c. IVIgs à visée immunomodulatrice et AMM III. MECANISMES D’ACTION 1) Mécanismes d’action dépendants de la partie variable 2) Mécanismes d’action dépendants de la partie Fc a. Les récepteurs Fcγ des IgG b. Mécanismes par blocage des RFc c. Mécanismes d’action dépendants du Fc (via FcRn) d. Immuno-régulation dépendantes du Fc via le RFcgIIb e. Immuno-régulation dépendante du Fc 3) Stimulation des Treg par les IVIgs IV. CONCLUSION : EN CLINIQUE Avant-propos : Le prof était très vague dans ses propos et ne s’est pas beaucoup appuyé sur les diapos. Les notions importantes sont mises en évidence. Je vous conseille de revoir vos cours d’immuno avant. Bon courage PTI=purpura thrombopénique immunologique IVIgs=immunoglobulines intra-veineuses=Ig polyvalentes Ig=immunoglobulines Ac=anticorps I. IMMUNOGLOBULINES POLYVALENTES 1) Historique d’utilisation et indications 1901 : Emil von Behring a décrit les immunoglobulines 1952 : Bruton a décrit les agammaglobulinémies (agammaglobulinémie de Bruton = agammaglobulinémie liée à l’X) et les premiers déficits immunitaires génétiques en lien 1981 : utilisation d’IVIgs dans le purpura thrombopénique idiopathique Suite à cela, on a commencé à traiter certaines maladies inflammatoires avec des immunoglobulines, à noter leur efficacité. Page 1 sur 10 On est passé d’un concept de substitution (où on va supplémenter une carence en Ig) à un concept d’immunomodulation. Ces 2 pratiques s’effectuent à des posologies différentes : on utilise des doses faibles en substitution et des doses plus conséquentes en immunomodulation. Les IVIgs sont indiquées dans le traitement des : - Maladies avec auto-anticorps - Maladies inflammatoires 2) Fractionnement Les IVIgs=immunoglobulines polyvalentes sont issues du fractionnement du plasma. C’est un processus qui vise à extraire des protéines d’intérêt du plasma en utilisant plusieurs facteurs en cascade comme de l’éthanol à différentes concentrations ou le pH. On obtient différentes protéines selon l’étape de récolte du fractionnement. Il s’agit d’un médicament dérivé du sang. Les gammaglobulines se trouvent dans les fractions II et III. Mais on y trouve aussi des facteurs du complément, des facteurs de coagulation : c’est pourquoi il y ensuite une étape de purification. On récolte le plasma d’environ 1000 donneurs pour obtenir 1 fraction plasmatique préparée : d’où la notion de polyvalence. Lors du fractionnement du plasma, il faut veiller à plusieurs choses : - Les donneurs de groupe O (car ont des agglutinines anti A et anti-B  risque d’hémolyse chez des individus de groupe A ou B) - La formation physiologique de complexes/agrégats immuns par les Ig (risque d’activation du complément  activation de l’inflammation  fièvre, frissons, peut aller jusque l’œdème pulmonaire) L’industrie pharmacologique se charge de la sécurité sanitaire de ces médicaments. Dans les IVIgs, ce sont des IgG+++. On n’injecte pas d’IgM et surtout pas d’IgA, d’abord car ça ne sert à rien et puis parce que dans la population générale 1/600 individus n’a pas d’IgA, donc si on lui en injecte il fera une réponse Ac-anti IgA qui est une réponse anticorps plutôt IgE = qui entraîne des réponses allergiques voire des chocs anaphylactiques. Les IVIgs ont un coût très élevé et connaissent des tensions d’approvisionnement. 3) Effets secondaires Les effets secondaires liés à l’utilisation des IVIgs sont peu fréquents (1-15%). Ils peuvent être de nature variée et survenir à différents moments : - Réactions anaphylactiques - Réactions initiales (agrégats) ou liée à la vitesse de perfusion - Réactions retardées o Céphalées, tableau de méningite aseptique o Thrombose veineuse, hémolyse o Insuffisance rénale aiguë ++ : ce ne sont pas les IVIgs elles-mêmes qui causent l’insuffisance rénale, mais le soluté avec lequel elles sont administrées (en particulier les résidus sucrés qui sont responsables d’une toxicité tubulaire) Page 2 sur 10  4) Substitution Le plus souvent, les IVIgs sont utilisées en substitution en prévention des infections récurrentes chez les patients ayant une hypogammaglobulinémie. Ces infections sont en général bactériennes à germes encapsulés. La thérapie de substitution par des Ig polyvalentes est le traitement de choix, associée aux thérapeutiques à visées anti-infectieuses, curatives et préventives dans les : - Déficits immunitaires primaires (déficits congénitaux) - Déficits immunitaires secondaires + infections Les IVIgs peuvent aussi être administrées en sous-cutané (SC). Le schéma d’injection change selon la voie d’administration : 3-4 fois/sem en voie IV, et 1 fois/sem en SC. On doit se poser plusieurs questions avant de donner des IVIgs : 1- A qui on en donne ? Pas forcément à tous les patients avec une hypogammaglobulinémie. C’est à discuter. 2- Combien on donne ? Au moins 4g /L d’IgG à visée substitutive et 2g/L à visée immunomodulatrice. A adapter en fonction des résultats et des infections. Le prof dit qu’il ne nous embêtera pas avec les posologies. Concernant le mécanisme d’action des IVIgs en substitution il se passe un transfert passif d’Ac capables de neutraliser ou d’opsoniser de très nombreux agents infectieux. II. UTILISATIONS 1) Immunomodulation a. Maladies avec auto-Ac Les IVIgs sont composées d’IgG. Il y a eu des études sur l’utilisation des IVIgs chez des enfants avec des hypogammaglobulinémies qui ont montrées une correction de la thrombopénie des patients ayant un PTI, puis il y a eu confirmation par d’autres études. L’utilisation des IVIgs s’est donc étendue aux pathologies auto-immunes avec autoanticorps. Elles sont utilisées à posologie élevée : 1 à 2 g/kg. Page 3 sur 10  b. Maladies inflammatoires Les IVIgs ont aussi leur intérêt dans certaines maladies inflammatoires comme les neuropathies inflammatoires chroniques (où les gaines des nerfs sont envahies de macrophages). c. IVIgs à visée immunomodulatrice et AMM Il existe plusieurs indications aux IVIgs à visée immunomodulatrice : - Indications prioritaires : o Purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de l’adulte avec syndrome hémorragique o Syndrome de Guillain Barré de l’enfant si pas d’embolie pulmonaire dans les 6 heures o Maladie de Kawasaki o Erythroblastopénie par infection parvovirus B19 chez les patients immunodéprimés o Maladie de Willebrand acquise avec syndrome hémorragique o Rejet de greffe médiée par Ac en cas d’échec ou de contre-indications aux autres alternatives - Indications à réserver aux urgences vitales ou en cas d’échec thérapeutique - Indications non prioritaires Le prof demande d’apprendre les indications prioritaires++. III. MECANISMES D’ACTION 1) Mécanismes d’action dépendants de la partie variable Rappel : une Ig est constituée d’une partie variable Fab et d’une partie constante Fc. Page 4 sur 10 Il n’y a pas vraiment de preuve de l’efficacité de ces mécanismes in vivo, à part l’anti-facteur VIII qu’on peut neutraliser. La seule situation où il y a une efficacité sont les Ac anti-A et anti-B. 2) Mécanismes d’action dépendants de la partie Fc NB : RFc=FcR Les mécanismes d’action des IVIgs dépendants de la partie Fc sont : - Saturation du FcRn (important dans la 1/2 vie des IgG, expliqué plus tard) - Augmentation des Trégs - Blocage des récepteurs activateurs - Modulation des cellules dendritiques - Modulation de l’expression de FcγR Page 5 sur 10  a. Les récepteurs Fcγ des IgG Chez l’humain, il y a plusieurs récepteurs au Fcγ. Le seul qui est inhibiteur (avec un motif ITIM en IC) est le FcγRIIB. Il porte le CD32b. Les autres récepteurs sont activateurs (avec un motif ITAM en IC) et leurs CD sont 64, 32a et 16a. C’est à bien savoir++. Ces récepteurs sont présents un peu partout, mais surtout sur les cellules de l’immunité innée : cellules dendritiques, macrophages, monocytes, PNN, PNE… Concernant les cellules de l‘immunité adaptative, les LT ne possèdent pas de récepteurs Fcγ. Les LB portent le récepteur inhibiteur+++ b. Mécanismes par blocage des RFc On a démontré ce mécanisme en clinque chez des patients atteints de PTI. Je me permets une petite explication sur le PTI pour mieux comprendre : le PTI, ou purprura thrombopénique immunologique est une est une maladie bénigne (non cancéreuse) du sang qui se traduit par une baisse anormale du nombre de plaquettes dans le sang à cause de la production d’auto-Ac par les LB et un risque accru de saignements. Après administration d’IVIgs, on note une augmentation très rapide du nombre de plaquettes. Si les plaquettes remontent ce n’est pas parce qu’on agit sur les auto-Ac mais sur l’opsonisation. Voilà ce qu’il se passe : - Sans IVIgs : il y a des Ac anti-plaquettes sur les plaquettes  reconnaissance par les macrophages  opsonisation  baisse de plaquettes. - Avec IVIgs : fixation sur les RFc  saturation des RFc des macrophages  blocage de l’opsonisation. Page 6 sur 10 L’effet est immédiat ++. Lorsque l’on injecte seulement les parties Fc on obtient le même effet : cela démontre le rôle du RFc dans les situations où on a un auto-Ac. c. Mécanismes d’action dépendants du Fc (via FcRn) On a vu qu’on pouvait agir sur l’opsonisation, maintenant on voit comment ça se passe quand on agit sur les Ac. Le FcRn est le récepteur néo-natal aux parties Fc. Il est présent en particulier au niveau des cellules endothéliales. Il va se lier aux IgG puis les internaliser dans la cellule. Le tout est acheminé vers le compartiment lysosomal où le pH est acide et où l’IgG devrait se séparer du récepteur, mais ce n’est pas ce qu’il se passe. Le FcRn va garder l’IgG, retourner à la membrane et libérer l’IgG « nettoyée » dans la circulation. Ce recyclage augmente la ½ vie des IgG. On comprend alors que lorsqu’on sature les FcRn on diminue la ½ vie des auto-Ac. A retenir : le FcRn est un récepteur Fcγ qui a la particularité d’allonger le temps de ½ vie des IgG. Il existe un médicament qui n’est pas des IVIgs qui est utilisé dans la myasthénie à auto-Ac. Ce médicament inhibe les FcRn mais n’est pas une Ig, c’est une Ig-like (une structure liée aux parties Fc des IgG1). d. Immuno-régulation dépendantes du Fc via le RFcgIIb=FCγRIIb Rappel : ce récepteur est le seul qui est inhibiteur et il est porté par les LB, mais aussi par les cellules dendritiques et les macrophages. Plusieurs études ont été menées pour démontrer que chez des souris PTI : - Les IVIgs n’ont pas d’effet lorsqu’il n’y a pas de récepteurs FCγRIIb - Les IVIgs permettent un reset du seuil d’activation/inhibition. Cela s’explique par le fait que les FCγRIIb sur les macrophages sont boostés par les IVIgs, ce qui entraine l’inhibition de la phagocytose  actions anti-inflammatoires. L’effet des IVIgs est associé à l’augmentation de FCγRIIb. Page 7 sur 10  e. Immuno-régulation dépendante du Fc Les Ig ne sont pas toutes identiques en termes de glycosylation. Une partie des IVIgs sont efficaces pour l’induction du RFcγIIb : les IgG sialyléees seulement. Des études ont démontré le rôle des IgG sialylées sur des modèles murins d’arthrite à collagène : - Les IVIgs déglycosylées ou traitées par la neuraminidase perdent leurs effets - Les IVIgs enrichies en sialylation voient leurs effets augmenter Donc ce qui est important pour que les IVIgs aient de l’effet c’est d’en donner beaucoup (1g/kg), mais surtout d’en donner des sialylées. Dans une autre étude toujours chez des souris, on voit qu’on perd l’effet des IVIgs chez celles qui n’ont pas le récepteurs DC-SIGN (un récepteur aux lectines). Tout ça pour dire que chez la souris, la rate est le lieu de génération de cellules qui seront anti- inflammatoires et immuno-régulatrices. CA N’A PAS ETE DEMONTRE CHEZ L’HOMME Page 8 sur 10  3) Stimulation des Tregs par les IVIgs Ici on revient sur le mécanisme d’augmentation des Trégs induit par la partie Fc des IgG. Chez l’homme, les Trégs sont activés seulement si l’on met des fortes doses d’IVIgs. Des peptides issus d’Ig - les Trégs épitopes - pourraient induire la différenciation des LT vers une orientation régulatrice plutôt qu’activatrice. IV. CONCLUSION : EN CLINIQUE Il n’y a pas de mécanisme univoque susceptible d’expliquer à lui seul l’efficacité thérapeutique. Ce qu’on sait de façon certaine à propos des IVIgs : - L’opsonisation des plaquettes médiées par les RFc - Leur effet immédiat - La diminution de la ½ vie des Ig par interférence avec le FcRn - L’activation du récepteur FCγRIIb sur les LB et macrophages « C’est carré » Page 9 sur 10