Síndrome Metabólico: Retos y Esperanzas PDF

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Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 04/07/2018. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Página 3 SÍNDROME M E TA B Ó L I C O : R E T O S Y E S P E R A N Z A S Síndrome metabólico. Concepto y fisiopatología Martín Laclaustra Gimeno, Clara Bergua Martínez, Isaac Pascual Calleja y José A. Casasnovas Lenguas Grupo de Investigación Cardiovascular. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud. Zaragoza. España. En la fisiopatología del síndrome metabólico (SM) se Metabolic Syndrome. Characteristics and imbrican alteraciones en el metabolismo glucolipídico, es- Pathophysiology tados proinflamatorios y protrombóticos. El vínculo entre todas ellas se atribuye a la resistencia The pathophysiology of metabolic syndrome involves insulínica (RI), favorecida por el aumento de ácidos gra- altered glucose and lipid metabolism, and proinflamma- sos libres, muchas veces relacionado con el sobrepeso. tory and prothrombotic states. All of these abnormalities Este estado provoca trastornos en la utilización de gluco- appear to be linked to insulin resistance, which is asso- sa celular, así como desregulación de su producción he- ciated with an increase in the free fatty acid level, usually pática. due to obesity. This condition disturbs cellular glucose El metabolismo lipídico presenta también las conse- management and hepatic synthesis. In addition, lipid me- cuencias de la RI, que desembocan en las alteraciones tabolism is also impaired by insulin resistance. In these características del SM: hipertrigliceridemia e hipocoleste- circumstances, hypertriglyceridemia and HDL hypocho- rolemia HDL. lesterolemia both develop. Moreover, hypertension is re- La hipertensión se relaciona con diferentes mecanismos lated to altered insulin regulation and impaired autonomic como consecuencia de alteraciones en la vía de la insuli- nervous system activity. In addition to the well-demons- na y en la regulación del sistema nervioso vegetativo. trated relationship with atherosclerosis, recently metabolic Además de las repercusiones en el desarrollo de la syndrome has also been associated with steatohepatitis aterosclerosis, últimamente se han relacionado el SM y la and polycystic ovary syndrome. RI con otras enfermedades, como el hígado graso no al- cohólico y el síndrome del ovario poliquístico. Palabras clave: Resistencia insulínica. Fisiopatología. Key words: Insulin resistance. Pathophysiology. Meta- Síndrome metabólico. bolic syndrome. INTRODUCCIÓN En la actualidad se acepta el denominador común de la resistencia a la insulina (RI) para la inmensa mayo- El síndrome metabólico (SM) se reconoce en la ac- ría de los casos, por lo que el grupo europeo EGIR tualidad como una entidad patológica con personali- propuso en 1999 la denominación de síndrome de RI. dad propia esencialmente por 3 aspectos: De hecho, hoy día tienden a utilizarse ambos términos (síndrome metabólico y síndrome de RI) como sinóni- – Los factores de riesgo que componen el síndrome mos. incurren con frecuencia en determinada población de Tras la selección natural producida en la antigüedad, forma simultánea. hoy día nos encontramos paradójicamente con indivi- – Estos factores de riesgo contribuyen de manera in- duos capaces de un gran ahorro energético y una abun- dividual al riesgo cardiovascular. Su asociación lo in- dante reserva grasa en un ambiente de exceso de in- crementa más que de forma meramente adictiva. gesta y mínimo consumo de reservas. Este ambiente – Diversos autores defienden un mecanismo subya- «tóxico» es un medio de cultivo excelente para el de- cente y causal común para los diferentes componentes sarrollo de alteraciones del metabolismo de grasas y del síndrome. glúcidos, implicadas en el desarrollo de las grandes plagas del siglo XXI: obesidad, diabetes e hipertensión, todas ellas relacionadas con el SM. Correspondencia: Dr. J.A. Casasnovas Lenguas. Paseo María Agustín, 4-6, casa 4, 10 C. 50004 Zaragoza. España. En el desarrollo de SM hay factores genéticos pre- Correo electrónico: [email protected] disponentes que se ven potenciados por factores adqui- Rev Esp Cardiol Supl. 2005;5:3D-10D 3D Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 04/07/2018. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Página 4 Laclaustra Gimeno M, et al. Síndrome metabólico. Concepto y fisiopatología ridos, como el exceso de grasa corporal y la escasez de – Hipertrigliceridemia (> 150 mg/dl). actividad física. – cHDL bajo (< 40 mg/dl en varones; < 50 mg/dl en La genética del síndrome metabólico es compleja. mujeres). En una revisión reciente se recogieron 44 loci asocia- – HTA (> 130/85 mmHg). dos con la obesidad en estudios genómicos y de liga- – Glucemia en ayunas elevada (> 110 mg/dl). miento. Las regiones 3p, 15p y 18q están relacionadas con la obesidad y la diabetes. También la región 7q, Al basarse en criterios de fácil reconocimiento, permite donde se localiza el gen de la leptina, parece asociarse la detección de un mayor número de pacientes. Uno de con la hiperinsulinemia, la hipertensión y la obesidad. los inconvenientes del diagnóstico según los criterios del El SM se caracteriza, por tanto, por la convergencia ATP-III es que no identifica con precisión a los pacientes de varios factores de riesgo cardiovascular en un solo con RI en la que se basa gran parte de su patogenia. sujeto, con un marcado carácter de alteración metabó- Como la prevalencia del SM es importante y su rela- lica subyacente (tabla 1)1. ción con las enfermedades cardiovasculares es alta, es necesario tener instrumentos sencillos y eficaces que permitan el diagnóstico precoz para iniciar una pre- BASES PARA EL DIAGNÓSTICO vención eficaz. En 1998, la Organización Mundial de la Salud con- sideró que una persona con diabetes presenta SM si LA RESISTENCIA INSULÍNICA cumple 2 o más de los criterios siguientes2: EN EL SÍNDROME METABÓLICO – Hipertensión arterial (HTA) > 160/90 mmHg. Tradicionalmente, se ha considerado como hipótesis – Dislipemia (triglicéridos > 150 mg/dl; colesterol uni- fisiopatológica subyacente al SM la RI, que se define do a lipoproteínas de alta densidad [cHDL] < 35 mg/dl). como un defecto en la acción de la insulina que provo- – Obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30). ca aumento de la insulina basal para mantener la glu- – Cociente cintura-cadera > 0,9 en varones y > 0,85 cemia en un rango normal (fig. 1). en mujeres. El principal contribuyente al desarrollo de RI es el – Microalbuminuria. exceso de ácidos grasos libres (AGL) circulantes, que se derivan bien de las reservas de triglicéridos (TG) Estos criterios predefinen la necesidad de tener cifras del tejido adiposo sometidos a la lipasa dependiente de de glucemia elevadas. Por otra parte, el Adult Treat- monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) o bien de la ment Panel III (ATP-III) establece el diagnóstico de lipólisis de lipoproteínas ricas en TG en los tejidos por SM cuando hay tres o más de los siguientes hallazgos3: la lipoproteinlipasa. Al desarrollarse la RI, aumenta la liberación de – Obesidad abdominal (circunferencia de cintura > AGL en el tejido adiposo que, a su vez, inhiben los 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres). efectos antilipolíticos en la insulina. TABLA 1. Anormalidades metabólicas y funcionales asociadas con la insulinorresistencia y la hiperinsulinemia Cierto grado de intolerancia a la glucosa Metabolismo del ácido úrico anormal Dislipemia – Glucemia alterada en ayunas – ↑ Concentración plasmática de ácido úrico – ↑ Triglicéridos – Tolerancia a la glucosa alterada – ↓ Aclaramiento renal de ácido úrico – ↓ cHDL – ↓ Diámetro de las partículas LDL – ↑ Lipemia posprandial Hemodinámica Hemostasia Sistema reproductor – ↑ Actividad del sistema nervioso simpático – ↑ Inhibidor del activador del plasminógeno-1 – Síndrome del ovario poliquístico – ↑ Retención renal de sodio – ↑ Fibrinógeno – ↑ Presión arterial (
50% hipertensos son insulinorresistentes) Disfunción endotelial – ↑ Adhesión de mononucleares – ↑ Concentración plasmática de moléculas de adhesión celular – ↑ Concentración plasmática de dimetil-arginina asimétrica – ↓ Vasodilatación dependiente del endotelio cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad. Tomada de Reaven G1. 4D Rev Esp Cardiol Supl. 2005;5:3D-10D Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 04/07/2018. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Página 5 Laclaustra Gimeno M, et al. Síndrome metabólico. Concepto y fisiopatología Hiperlipemia posprandial Factores genéticos ↑ Ácidos grasos libres Obesidad Inflamación leve crónica Resistencia a la insulina Factores ambientales Dieta hipercalórica Sedentarismo Hiperinsulinemia Disfunción endotelial Intolerancia a los glúcidos Diabetes mellitus tipo 2 Perfil lipídico aterogénico Hipertensión arterial Aterosclerosis Morbimortalidad Fig. 1. Panorama fisiopatológico del síndrome metabólico. Por otro lado, los AGL suponen un exceso de sustra- to para los tejidos sensibles a la insulina y provocan alteraciones del sistema de señales que regulan el me- Resistencia a la insulina tabolismo de la glucosa. En el músculo modifican la acción de las proteincinasas. En el hígado, en experi- Hígado Músculo ↑ Síntesis VLDL ↓Acción lipoproteinlipasa mentación animal se ha comprobado que provocan de- ↑ Aclaramiento HDL TG ↑VLDL fectos en los receptores estimulados por insulina. Los CETP AGL aumentan la producción hepática de glucosa y Ácidos CETP disminuyen en los tejidos periféricos la inhibición de ↑ grasos ↓ HDL ↑VLDL libres la producción de glucosa mediada por insulina. Mien- TG tras tanto, continúa la génesis de lipoproteínas hepáti- Tejido adiposo cas, relacionada con el efecto estimulante de dichos ↑ Lipólisis AGL y de la insulina. ↓ Acción lipoproteinlipasa En el músculo, en pacientes resistentes a la insulina, obesos y con diabetes mellitus (DM) tipo 2 se han en- contrado defectos intracelulares en la fosforilación oxidativa de las mitocondrias que se relacionan con la Fig. 2. Resistencia a la insulina y perfil lipoproteico aterogénico. ocupación de las vías metabólicas por los lípidos, lle- gando incluso a su acumulación en forma de TG. consecuencia de alteraciones en el procesado y alma- IMPLICACIÓN DE LA OBESIDAD cenamiento de ácidos grasos y triglicéridos (TG) (mo- Y LA FUNCIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO léculas básicas de reserva energética). EN LA PATOGENIA DEL SÍNDROME La tendencia fisiológica es el almacén de T6 en adi- METABÓLICO pocitos pequeños periféricos, pero cuando la capaci- Hay una estrecha correlación de la obesidad abdo- dad de estas células se sobrepasa, se acumulan en el minal y los factores de riesgo que definen el SM, espe- músculo y causan RI a la insulina de dichos tejidos5. cialmente la hipertrigliceridemia4, así como entre la El aumento del tejido adiposo intraabdominal o obesidad y la RI (fig. 2). visceral provoca un aumento del flujo de AGL hacia Algunos autores consideran que el almacenamiento la circulación esplácnica, mientras que los derivados disfuncional de energía del obeso es el punto clave del tejido subcutáneo evitan el paso hepático y sus para el desarrollo del SM. Según esta teoría, la RI es consecuencias (aumento de la producción de glucosa, Rev Esp Cardiol Supl. 2005;5:3D-10D 5D Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 04/07/2018. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Página 6 Laclaustra Gimeno M, et al. Síndrome metabólico. Concepto y fisiopatología síntesis de lípidos y secreción de proteínas protrom- glucosaminoglicanos, y por su mayor susceptibilidad a bóticas). la oxidación y su unión selectiva a los receptores basu- También se ha comprobado que el depósito patoló- reros de los macrófagos. gico puede realizarse en adipocitos periféricos anor- El aumento de la liberación de AGL y la síntesis de malmente grandes, como se demuestra en un estudio TG son los puntos clave en las alteraciones lipídicas realizado en indios pima. El efecto del tamaño del adi- del SM, por lo que un posible aspecto terapéutico sería pocito en el riesgo del desarrollo de DM parece ser aumentar la sensibilidad de los adipocitos a la insulina independiente y aditivo al efecto de la insulinorresis- para incrementar su capacidad de almacén de TG. tencia6. Los síndromes lipodistróficos constituyen un buen RESISTENCIA A LA INSULINA ejemplo de las consecuencias de la incapacidad de al- E HIPERTENSIÓN macén del exceso de TG en los depósitos fisiológicos. Como consecuencia, en estos individuos se producen La RI es más prevalente entre hipertensos que en la hipertrigliceridemias severas, hígado graso y DM. Del población general y muestra una clara asociación con ci- mismo modo ocurre en los pacientes infectados por el fras elevadas de presión arterial, si bien esta asociación VIH en tratamiento con inhibidores de la proteasa, que no es sencilla8. Cierto es que la RI se asocia con mayor muestran algunas características del SM. prevalencia de HTA, pero se identifica sólo en el 50% de los pacientes con HTA esencial; no todos los pacientes con RI desarrollan HTA y no en todas las razas9. IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS Una gran mayoría de autores defiende que la RI in- DE LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO duce daño vascular e HTA10. Pero, por otra parte, algu- LIPÍDICO EN EL SÍNDROME METABÓLICO nos estudios sugieren que la hipertensión no está fuer- La dislipemia en el SM se caracteriza por elevación temente ligada al SM o que su asociación es casual11. de TG y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), Por último, se ha propuesto que la disfunción endo- descenso de lipoproteínas de alta (HDL) y baja (LDL) telial y la HTA consecuente son los agentes protago- densidad pequeñas y densas, lo que se ha denominado nistas en la génesis de la insulinorresistencia12. fenotipo lipoproteínico aterogénico7 (fig. 2). Las mayores evidencias apuntan a que aunque en la El metabolismo lipídico normal incluye liberación hipertensión secundaria no está presente la RI, sí lo de AGL desde los adipocitos a la sangre circulante, ha- está en hijos normotensos de pacientes hipertensos, cia el hígado y el músculo. En el hígado, una parte es lo que apunta a que la hipertensión es consecuencia y oxidada y la mayoría reesterificada a TG. Hay un trans- no causa13. Pero la relación causal es discutida, pues porte continuo de AGL entre tejido adiposo e hígado; aunque la hiperinsulinemia incrementa el riesgo de hi- sin embargo, si el proceso de reesterificación se satura, pertensión futura, los pacientes con insulinomas no la acumulación de TG puede conducir al hígado graso. tienden a presentar hipertensión14. En presencia de insulinorresistencia, el hiperaflujo Los primeros mecanismos sugeridos por los que la de AGL al hígado produce aumento de la síntesis de hiperinsulinemia produce elevación de la presión arte- TG y de VLDL ricas en TG y apo B. Sin embargo en rial son el aumento de reabsorción renal de sodio, el condiciones normales, la insulina inhibe la secreción incremento de la actividad nerviosa simpática, las mo- de VLDL a la circulación. En el tejido adiposo y en el dificaciones del transporte iónico de membrana celular músculo se produce un descenso de la actividad LPL, y la hiperplasia de las células de músculo liso de la pa- por lo que no se aclaran los TG de las VLDL y favore- red vascular. La insulina potencia el papel del Na+ de ce la acumulación de lipoproteínas de densidad inter- la dieta en la elevación de cifras de presión arterial, media (IDL) y LDL. La vida media de dichas partícu- aumenta la respuesta a la angiotensina II y facilita la las se alarga, favoreciendo su exposición a la CETP acumulación de calcio intracelular15. (cholesteryl ester transfer protein). La insulina tiene efectos presores a través de una es- Los TG de las VLDL se intercambian con ésteres de timulación del sistema nervioso simpático y la facilita- colesterol en las HDL por acción de la CETP y la ma- ción de la absorción renal de sodio. Provoca un incre- yoría de dichos ésteres vuelve al hígado en forma de mento de la reabsorción de sodio en el túbulo remanentes, una vez que se hidrolizan las VLDL por la contorneado proximal renal. Asimismo, la insulina lipoproteinlipasa (LPL). puede condicionar una elevación de la presión arterial Las HDL pequeñas son aclaradas de la circulación por diferentes mecanismos16. con mayor facilidad que sus homólogas, lo que resulta La insulina también activa el sistema nervioso sim- en disminución del HDL y de la apo AI (ambas antia- pático por hiperreactividad del eje hipotálamo-hipofi- terogénicas). sario-adrenal, con aumento del intercambio Na+/H+ y Las LDL pequeñas y densas también son más atero- un incremento de la reabsorción tubular de Na+17. génicas por ser más tóxicas, por su mayor capacidad Estos primeros 2 mecanismos pueden no ser la úni- de penetración en la íntima y buena adherencia a los ca explicación para el incremento de la prevalencia de 6D Rev Esp Cardiol Supl. 2005;5:3D-10D Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 04/07/2018. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Página 7 Laclaustra Gimeno M, et al. Síndrome metabólico. Concepto y fisiopatología HTA en pacientes con RI e hiperinsulinismo, aunque metabolismo intermediario, pero no la de control del contribuyen a ello. ciclo celular22. La insulina también provoca una alteración de los La integridad de la vía de señal de la insulina, regu- cationes intracelulares: son numerosos los mecanismos ladora del metabolismo celular de la glucosa, debe en- de transporte iónico a través de la membrana que están contrarse íntegra para garantizar las acciones vasodila- regulados por la insulina: estimula la bomba Na+/K+- tadoras de la insulina. De esa manera, la resistencia ATPasa (causante del mantenimiento del balance nor- primaria a la insulina, cuando ocurre en las células en- mal del K+ intracelular y extracelular) y también regula doteliales, puede contribuir a la disfunción vascular. la bomba Ca++ ATPasa (que mantiene el Ca++ intracelu- Hay una relación entre la RI y las concentraciones lar). Si esta bomba es resistente a la acción de la insuli- plasmáticas de dimetil-arginina asimétrica, que es un na, aumenta el Ca++ intracelular y se desencadena hipe- inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa. Ambos rreactividad vascular e HTA18. Tiene efecto directo parámetros se modifican favorablemente con la admi- sobre la resistencia vascular periférica, con una res- nistración de un fármaco sensibilizante a la insulina. puesta exagerada a los agonistas de la angiotensina II y La dimetil-arginina asimétrica puede contribuir a la la noradrenalina, con alteración de los mecanismos que disfunción endotelial presente en la insulinorresisten- controlan el Ca++ libre, lo que conlleva un aumento de cia23. la contracción de la fibra vascular lisa. En el sujeto sano, los efectos presor y vasodilatador La insulina tiene acciones vasomotrices, pero su ca- se compensan, por lo que la infusión crónica de insuli- rácter ha sido debatido y es de difícil comprobación: la na apenas modifica la presión arterial. En estados fi- infusión de insulina sistémica con glucosa para evitar siopatológicos como la obesidad, el equilibrio puede hipoglucemias produce vasodilatación en los miem- romperse al incrementarse la activación simpática en bros, mientras que la infusión local aislada apenas tie- respuesta a la hiperinsulinemia y disminuir la vasodi- ne efecto. El hecho es que la insulina produce vasodi- latación mediada por insulina (resistencia vascular a la latación local, en especial en el músculo esquelético, insulina)24. dependiente de la captación de glucosa que provoca, No está totalmente demostrado que la desaparición por lo que cabe deducir que las acciones metabólicas y de la vasodilatación inducida por la insulina contribu- vasculares de la insulina están acopladas funcional- ya a la hipertensión en los estados resistentes a la insu- mente19. lina mediante un aumento de la resistencia vascular Por la acción mitogénica de la insulina (a través del periférica. En la hipertensión desaparece la vasodilata- protoncógeno c-myc por medio de receptores del fac- ción inducida por la insulina administrada en dosis su- tor de crecimiento 1-insulina like (IGF-1) se induce prafisiológicas, lo que no implica que con los valores proliferación de las células vasculares de los músculos de acción de insulina normales, sus variaciones modi- lisos y modificación del transporte de iones a través de fiquen significativamente las resistencias vasculares las membranas celulares que incrementan los valores periféricas. Todo parece apuntar hacia el hecho de que citosólicos de calcio. la RI deteriora la función endotelial y que es esta alte- La insulina parece causar vasodilatación, al menos ración la que conduce a la HTA, por desequilibrar el en parte, mediante la estimulación de la producción «tono» endotelial hacia la vasoconstricción. Los efec- endotelial de óxido nítrico. La sensibilidad corporal tos presores de la hiperinsulinemia, que contribuirían total a la insulina y la producción endotelial basal de entre otros a elevar la presión arterial, no se ven com- óxido nítrico presentan correlación en voluntarios sa- pensados por los múltiples efectores vasodilatadores nos20. dependientes del endotelio, entre los cuales se encuen- En los estados de insulinorresistencia se comprueba tra la propia insulina. que la ausencia de dilatación mediada por insulina no Contrariamente a estos razonamientos, se han for- es la que condiciona su escaso efecto metabólico en el mulado teorías en las que, a partir de la hipertensión o músculo esquelético, dado que una vasodilatación far- de la disfunción endotelial, el aumento de la resisten- macológica independiente del endotelio no mejora la cia vascular periférica crea un estado resistente a la in- captación de glucosa. Por otra parte, en ratas insulino- sulina. La disminución del flujo sanguíneo a los lechos rresistentes se demuestra una vasoconstricción por en- capilares nutricios podría desembocar en RI mediante dotelina aumentada que contrarresta la respuesta vaso- la reducción del suministro de sustrato a los tejidos dilatadora normal a la insulina21. diana25. La señalización intracelular de la acción de la insuli- na depende de dos cascadas principalmente: una vía INTOLERANCIA A LA GLUCOSA relacionada con el metabolismo intermediario y la otra EN EL SÍNDROME METABÓLICO con el control de los procesos de crecimiento y la mi- tosis. La regulación de ambas vías puede estar disocia- Los defectos de la acción de la insulina provocan in- da. En efecto, algunos datos sugieren que en la diabe- capacidad de la hormona para suprimir la producción tes mellitus tipo 2 se altera la vía de regulación del de glucosa por el hígado y el riñón, además de altera- Rev Esp Cardiol Supl. 2005;5:3D-10D 7D Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 04/07/2018. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Página 8 Laclaustra Gimeno M, et al. Síndrome metabólico. Concepto y fisiopatología ciones en el metabolismo de la glucosa en tejidos sen- pertensos responde de forma supranormal a la tensión sibles a la insulina. de la pared, causando hipertrofia e hiperplasia o au- En las células pancreáticas, la RI es secundaria a la mentando la producción de colágeno y elastina. modificación de las señales de secreción de insulina Los estudio anatomopatológicos han revelado que la por los ácidos grasos. Aunque los AGL pueden estimu- aparición de lesiones core ocurre solamente en arterias lar la secreción de insulina, si su concentración es ex- que sobrepasan un umbral de grosor intimal al que cesiva pueden provocar disminución de la secreción de contribuye, como sabemos, la hipertensión. insulina por diversos mecanismos lipotóxicos y favo- La hiperglucemia es la causante de las complicacio- recer la diabetes. nes microvasculares de la diabetes a través de los pro- ductos finales de glucosilación, que provocan forma- ción de radicales libres de oxígeno cuando reaccionan EL PAPEL DE LA INFLAMACIÓN con el oxígeno molecular. También estos productos EN EL SÍNDROME METABÓLICO podrían favorecer la arteriosclerosis (complicación El tejido adiposo secreta multitud de hormonas rela- macrovascular), aunque no hay las mismas evidencias cionadas con el control de la saciedad y la RI: la adi- fisiopatológicas ni epidemiológicas27. ponectina es inversamente proporcional al grado de Por otro lado, el estado inflamatorio asociado al SM insulinorresistencia y la resistina, directamente propor- también tiene importantes repercusiones en cuanto a la cional. La adiponectina es una citocina antiinflamato- aterosclerosis. En los últimos años se ha estudiado la ria que se produce de manera exclusiva en los adipoci- implicación de mecanismos inflamatorios en la ateros- tos. En el hígado inhibe la expresión de las enzimas clerosis y también su influencia en el estado inflama- gluconeogénicas y disminuye la producción de gluco- torio general. Se considera que muchos de los factores sa endógena. de riesgo cardiovascular están relacionados con la in- La leptina interviene en el control de la saciedad en flamación crónica28. Incluso se ha propuesto la leuco- el diencéfalo y su defecto produce hiperfagia y obesi- citosis como marcador inespecífico de inflamación dad. Los valores de leptina están elevados en los obe- crónica29, que favorecería estados protrombóticos y sos con SM, lo que podría implicar un defecto de su efectos vasculares nocivos, como modificaciones de la actividad. El resto de mediadores producidos por los hemorreología, incremento de radicales superóxido, adipocitos (TNF; IL-6, etc.) están en relación con la aumento de la mieloperoxidasa y aceleración de la ate- presencia de un ambiente inflamatorio crónico que rosclerosis por una mayor oxidación de partículas de contribuye a la disfunción endotelial26. Estas eviden- LDL y HDL30. cias derivan en parte de los monocitos que residen en La evidencia de que los valores de proteína C reacti- el tejido adiposo. va (PCR) son un predictor de arteriosclerosis potente también confirma esta relación. Este marcador de la respuesta inflamatoria se relaciona con otros (IL-6, FISIOPATOLOGÍA DE LA ATEROSCLEROSIS IL-1 y TNF-α). Algunas de estas citocinas son produ- Y SU RELACIÓN CON EL SÍNDROME cidas por adipocitos y se encuentran elevadas en indi- METABÓLICO viduos obesos, de ahí otra vía de influencia del SM en La aterosclerosis es la consecuencia patológica pri- la aterosclerosis. maria del SM y está relacionada con diferentes aspec- Finalmente, el endotelio arterial que regula el tono tos del síndrome que se esquematizan a continuación. muscular y constituye una barrera permeable a los com- Las lipoproteínas que se asocian con incremento del ponentes sanguíneos actúa como transductor en la res- riesgo de arteriosclerosis son las LDL elevadas, las puesta inflamatoria de la aterosclerosis. Tanto en la DM HDL bajas y elevación de lipoproteína A y la hipertri- como en los individuos con aumento de AGL, la disfun- gliceridemia. La presencia de partículas LDL peque- ción endotelial se ha documentado desde hace años. Sin ñas y densas típica del SM también supone mayor embargo, la relación de la RI o la hipertrigliceridemia riesgo. basal con la disfunción endotelial es controvertida, ya La función patogénica de las LDL se ve facilitada que sólo se ha demostrado en adultos jóvenes sanos31. por el hecho de que la íntima está flanqueada por dos barreras permeables (el endotelio y la túnica media). OTROS TRASTORNOS LIGADOS Además, la ausencia de vasos linfáticos aumenta la A LA RESISTENCIA A LA INSULINA permanencia de las LDL en dicho espacio, lo que im- plica su fácil degradación y oxidación. Los macrófa- Hígado graso no alcohólico gos pueden sobrepasar su capacidad de limpieza ante un flujo masivo de este tipo de LDL degradadas. Este cuadro clínico es uno de los últimos descritos La hipertensión causa engrosamiento, tanto de la ín- en el SM. Dado que el hígado es un órgano diana para tima como de la capa media, contribuyendo a la arte- la insulina, también se ve afectado en el ambiente de riosclerosis. El músculo liso de las arterias de los hi- RI. 8D Rev Esp Cardiol Supl. 2005;5:3D-10D Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 04/07/2018. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Página 9 Laclaustra Gimeno M, et al. Síndrome metabólico. Concepto y fisiopatología 2. Alberti KG, Zimmet PZ, for the WHO Consultation. Definition, Su fisiopatología no es del todo conocida y se bara- diagnosis and classification of diabetes mellitus, personal report jan diferentes teorías. La causa de la esteatosis hepáti- of a WHO consultation. Diabetes Med. 1998;15:539-53. ca podría estar relacionada con el aumento de la grasa 3. Executive Summary of The Third Report of The National Choles- abdominal y visceral, por tener estos adipocitos una terol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, gran actividad, tanto de lipólisis como de lipogéne- Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-97. sis32. En estos pacientes, la producción y liberación de 4. Okosun IS, Liao Y, Rotimi CN, Prewitt TE, Cooper RS. Abdominal ácidos grasos por los adipocitos se encuentra aumenta- adiposity and clustering of multiple metabolic syndrome in white, da, con lo que se aporta gran cantidad de AGL al híga- black and hispanic americans. Ann Epidemiol. 2000;10:263-70. do, lo que supone, por mecanismo competitivo, una 5. Miranda JP, De Fronzo RA, Califf RM, Guyton JR. Metabolic syndrome: Definition, pathophysiology and mechanisms. Am He- mala utilización de la glucosa hepática. art J. 2005;149:33-45. Se ha postulado que en pacientes con peso normal o 6. Weyer C, Foley JE, Bogardus C, Tataranni PA, Pratley RE. En- sobrepeso moderado, el contenido en grasa hepática es larged subcutaneous abdominal adipocyte size, but not obesity it- independiente del índice de masa corporal o de la gra- self, predicts type II diabetes independent of insulin resistance. sa subcutánea, pero que está correlacionada significati- Diabetologia. 2000;43:1498-506. 7. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J vamente con la insulina en ayunas y con la concentra- Clin Invest. 2000;106:453-8. ción de TG. 8. Falkner B, Sherif K, Sumner AE, Kushner H. Blood pressure in- Por último, se argumenta que la obesidad incremen- crease with impaired glucose tolerance in young adult american ta el riesgo de presentar RI y dicha RI es la causante blacks. Hypertension. 1999;34:1086-90. 9. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syn- del incremento del tejido graso del hígado. drome? 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