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Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 408: El síndrome metabólico Robert H. Eckel INTRODUCCIÓN El síndrome metabólico (síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina) consiste en un conjunto de alteraciones metabólicas que confieren un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD, cardiovascular disease) y diabetes mellitus. La evolución de los criterios para el síndrome metabólico desde la definición original de la Organización Mundial de la Salud en 1998 refleja el crecimiento de la evidencia clínica y análisis por parte de diversas conferencias de consensos y organizaciones profesionales. Las principales características del síndrome metabólico incluyen obesidad central, hipertrigliceridemia, concentraciones bajas de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL, highdensity lipoprotein), hiperglucemia e hipertensión (cuadro 408–1). CUADRO 408–1 Criterios del NCEP:ATPIIIa y de la definición de armonización para el síndrome metabólico NCEP:ATPIII 2001 DEFINICIÓN DE ARMONIZACIÓNb Tres o más de los siguientes: Tres de los siguientes: Obesidad central: perímetro abdominal > 102 cm (M) o > 88 cm Perímetro abdominal (cm) (F). Hipertrigliceridemia: triglicéridos ≥ 150 mg/100 mL o uso de Varones Mujeres Grupo étnico fármaco específico. ≥ 94 ≥ 80 Europeo, África subsahariana, Oriente y Medio Oriente Colesterol HDLc bajo: < 40 mg/100 mL en varones y < 50 mg/10 mL en mujeres, o uso de fármaco específico. ≥ 90 ≥ 80 Sur de Asia, chinos y nativos de Sudamérica y Hipertensión: presión sanguínea sistólica 130 mm Hg o Centroamérica diastólica 85 mm Hg, o uso de fármaco específico. Glucosa plasmática en ayuno ≥ 100 mg/100 mL, uso de ≥ 85 ≥ 90 Japoneses fármaco específico o diabetes tipo 2 diagnosticada. Nivel de triglicéridos en ayuno > 150 mg/100 mL o uso de fármaco específico. Colesterol HDL bajo: < 40 mg/100 mL en varones y < 50 mg/10 mL en mujeres, o uso de fármaco específico. Presión sanguínea sistólica > 130 mm Hg o diastólica > 85 mm Hg, o uso de fármaco específico. Glucosa plasmática en ayuno ≥ 100 mg/100 mL (indicación alternativa: tratamiento farmacológico de cifras elevadas de glucemia). a National Cholesterol Education Program and Adult Treatment panel III. b En este análisis se usaron los siguientes límites para el perímetro abdominal: varones blancos, ≥ 94 cm; varones de raza negra, ≥ 94 cm; varones de origen mexicano, ≥ 90 cm; mujeres blancas, ≥ 80 cm; mujeres de raza negra, ≥ 80 cm; mujeres de origen mexicano, ≥ 80 cm. Para los participantes cuya designación era “otra raza, incluidos multirraciales”, se usaron los umbrales alguna vez basados en los límites europeos (≥ 94 cm para varones, ≥ 80 cm para mujeres) y en los límites del sur de Asia (≥ 90 cm para varones y ≥ 80 cm para mujeres). Para los participantes que se consideraron “otros hispanos” se usaron los límites de la International Diabetes Federation para grupos étnicos sudamericanos y centroamericanos. c HDL, lipoproteína 202338 Downloaded de alta densidad. 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 408: El síndrome metabólico, Robert H. Eckel Page 1 / 14 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility SALUD MUNDIAL/EPIDEMIOLOGÍA booksmedicos.org metabólico desde la definición original de la Organización Mundial de la Salud en 1998 refleja el crecimiento de la evidencia clínica y análisis por parte de diversas conferencias de consensos y organizaciones profesionales. Las principales características del síndrome metabólico incluyen obesidad central, hipertrigliceridemia, concentraciones bajas de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL, highdensity lipoprotein), hiperglucemia e Access Provided by: hipertensión (cuadro 408–1). CUADRO 408–1 Criterios del NCEP:ATPIIIa y de la definición de armonización para el síndrome metabólico NCEP:ATPIII 2001 DEFINICIÓN DE ARMONIZACIÓNb Tres o más de los siguientes: Tres de los siguientes: Obesidad central: perímetro abdominal > 102 cm (M) o > 88 cm Perímetro abdominal (cm) (F). Hipertrigliceridemia: triglicéridos ≥ 150 mg/100 mL o uso de Varones Mujeres Grupo étnico fármaco específico. ≥ 94 ≥ 80 Europeo, África subsahariana, Oriente y Medio Oriente Colesterol HDLc bajo: < 40 mg/100 mL en varones y < 50 mg/10 mL en mujeres, o uso de fármaco específico. ≥ 90 ≥ 80 Sur de Asia, chinos y nativos de Sudamérica y Hipertensión: presión sanguínea sistólica 130 mm Hg o Centroamérica diastólica 85 mm Hg, o uso de fármaco específico. Glucosa plasmática en ayuno ≥ 100 mg/100 mL, uso de ≥ 85 ≥ 90 Japoneses fármaco específico o diabetes tipo 2 diagnosticada. Nivel de triglicéridos en ayuno > 150 mg/100 mL o uso de fármaco específico. Colesterol HDL bajo: < 40 mg/100 mL en varones y < 50 mg/10 mL en mujeres, o uso de fármaco específico. Presión sanguínea sistólica > 130 mm Hg o diastólica > 85 mm Hg, o uso de fármaco específico. Glucosa plasmática en ayuno ≥ 100 mg/100 mL (indicación alternativa: tratamiento farmacológico de cifras elevadas de glucemia). a National Cholesterol Education Program and Adult Treatment panel III. b En este análisis se usaron los siguientes límites para el perímetro abdominal: varones blancos, ≥ 94 cm; varones de raza negra, ≥ 94 cm; varones de origen mexicano, ≥ 90 cm; mujeres blancas, ≥ 80 cm; mujeres de raza negra, ≥ 80 cm; mujeres de origen mexicano, ≥ 80 cm. Para los participantes cuya designación era “otra raza, incluidos multirraciales”, se usaron los umbrales alguna vez basados en los límites europeos (≥ 94 cm para varones, ≥ 80 cm para mujeres) y en los límites del sur de Asia (≥ 90 cm para varones y ≥ 80 cm para mujeres). Para los participantes que se consideraron “otros hispanos” se usaron los límites de la International Diabetes Federation para grupos étnicos sudamericanos y centroamericanos. c HDL, lipoproteína de alta densidad. SALUD MUNDIAL/EPIDEMIOLOGÍA La característica más difícil de definir en el síndrome metabólico es el perímetro abdominal. Se considera que el perímetro intraabdominal (tejido adiposo visceral) tiene la relación más fuerte con la resistencia a la insulina y el riesgo de diabetes y CVD, y para cualquier perímetro abdominal varía mucho la distribución del tejido adiposo entre los depósitos subcutáneo (SC) y visceral. Por tanto, dentro y entre las poblaciones existe un riesgo menor o mayor con el mismo perímetro abdominal. Estas diferencias en las poblaciones se reflejan en el intervalo de perímetros abdominales considerados riesgosos en distintas regiones geográficas (cuadro 408–1). La prevalencia del síndrome metabólico varía alrededor del mundo, lo que en parte refleja la edad y grupo étnico de las poblaciones estudiadas y los criterios diagnósticos aplicados. En general, la prevalencia del síndrome metabólico aumenta con la edad. La prevalencia más alta registrada en todo el mundo es entre los indígenas norteamericanos, cuya población de adultos cumple los criterios del National Cholesterol Education Program and Adult Treatment Panel III (NCEP: APTIII), que es de ~35%. Una mayor industrialización global se asocia con incremento en las tasas de obesidad, y se espera un aumento en la prevalencia de síndrome metabólico, en especial conforme la población envejece. Además, el incremento de la prevalencia y gravedad de la obesidad en niños refleja las características del síndrome metabólico en población más joven, que ahora se calcula hasta en 12% y más de 30% entre los niños con obesidad y sobrepeso, respectivamente. Downloaded 202338 9:50 Utilizando la información P National de la Your IP is 181.115.232.138 Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2012 a 2016, el predominio general de síndrome CAPÍTULO 408: El síndrome metabólico, Robert H. Eckel Page 2 / 14 metabólico en Estados Unidos fue de 34.7%, con una mayor prevalencia en mujeres que en varones (34.3% y 35.1%, respectivamente). La mayor ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility prevalencia fue en “otras” razas/etnias (39.0%), seguidas de caucásicos hispanos (36.3%) y no hispanos (36.0%). Aunque aumentó de 32.5% en 2010 a 2012, la frecuencia no fue significativa; sin embargo, la prevalencia se incrementó en forma significativa en las personas de 20 a 39 años de edad (de booksmedicos.org el mundo es entre los indígenas norteamericanos, cuya población de adultos cumple los criterios del National Cholesterol Education Program and Adult Treatment Panel III (NCEP: APTIII), que es de ~35%. Una mayor industrialización global se asocia con incremento en las tasas de obesidad, y se espera un aumento en la prevalencia de síndrome metabólico, en especial conforme la población envejece. Además, el incremento de la prevalencia y gravedad de la obesidad en niños refleja las características del síndrome metabólico en población más joven, que ahora se calcula hasta en 12% Access y más Provided by: de 30% entre los niños con obesidad y sobrepeso, respectivamente. Utilizando la información de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2012 a 2016, el predominio general de síndrome metabólico en Estados Unidos fue de 34.7%, con una mayor prevalencia en mujeres que en varones (34.3% y 35.1%, respectivamente). La mayor prevalencia fue en “otras” razas/etnias (39.0%), seguidas de caucásicos hispanos (36.3%) y no hispanos (36.0%). Aunque aumentó de 32.5% en 2010 a 2012, la frecuencia no fue significativa; sin embargo, la prevalencia se incrementó en forma significativa en las personas de 20 a 39 años de edad (de 16.2% a 21.3%) y en mujeres (de 31.7% a 36.6%), los participantes asiáticos (de 19.9% a 26.2%) y los participantes hispanos (de 32.9% a 40.4%). Al igual que con los datos previos, la prevalencia del síndrome metabólico se incrementó al aumentar la edad en todos los subgrupos, es decir, de 19.5% entre los de 20 a 39 años de edad a 48.6% en personas ≥ 60 años. La distribución por frecuencia de los cinco componentes del síndrome en la población estadounidense (NHANES III) se resume en la figura 408–1. El aumento en el perímetro abdominal predomina entre las mujeres, mientras que los incrementos en los triglicéridos plasmáticos en ayuno (es decir, > 150 mg/100 mL), el descenso en la concentración de colesterol HDL y la hiperglucemia son más probables en los varones. FIGURA 408–1 Prevalencia y tendencias de los cinco componentes del síndrome metabólico en la población adulta de Estados Unidos, 1999–2010. El síndrome metabólico se defició utilizando los criterios acordados de forma conjunta por la International Diabetes Federation; the US National Heart, en Estados Unidos; la American Heart Association; la World Heart Federation; la International Atherosclerosis Society; y la International Association for the Study of Obesity SE. (Reproducida con autorización de JX Moore, N Chaudhary, T Akinyemiju. Metabolic syndrome prevalence by race/ethnicity and sex in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–2012. Prev Chronic Dis 14:E24, 2017.) Downloaded 202338 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 408: El síndrome metabólico, Robert H. Eckel Page 3 / 14 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org metabólico se defició utilizando los criterios acordados de forma conjunta por la International Diabetes Federation; the US National Heart, en Estados Unidos; la American Heart Association; la World Heart Federation; la International Atherosclerosis Society; y la International Association for the Study of Obesity SE. (Reproducida con autorización de JX Moore, N Chaudhary, T Akinyemiju. Metabolic syndrome prevalence by race/ethnicity Access and sex in the Provided by: United States, National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–2012. Prev Chronic Dis 14:E24, 2017.) FACTORES DE RIESGO Sobrepeso/obesidad Aunque el síndrome metabólico se describió por primera vez a principios del siglo XX, la epidemia mundial de sobrepeso y obesidad ha sido la fuerza reciente que impulsa su detección creciente. La adiposidad central es un rasgo clave del síndrome, y la prevalencia del síndrome refleja la marcada relación entre el perímetro abdominal y el aumento de adiposidad. Sin embargo, a pesar de la importancia de la obesidad, los pacientes con peso normal también pueden ser resistentes a la insulina y pueden tener síndrome metabólico. Este fenotipo es particularmente evidente para poblaciones en la India, en el sudeste de Asia y Centroamérica. Estilo de vida sedentario Downloaded La inactividad202338 física y la9:50 P Your condición IP is física 181.115.232.138inferior son factores predictivos de episodios de CVD y del riesgo de muerte relacionado. cardiorrespiratoria CAPÍTULO 408: El síndrome metabólico, Muchos componentes del síndrome metabólico Robert se H. relacionan Page 4 / 14 Eckel con un estilo de vida sedentario, incluido el aumento de tejido adiposo (sobre todo ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility central), colesterol HDL bajo y aumento de triglicéridos, presión sanguínea y glucosa en personas con susceptibilidad genética. En comparación con las personas que miran televisión o videos, o usan la computadora menos de 1 hora al día, los que lo hacen por más de 4 h diarias tienen un riesgo dos booksmedicos.org relación entre el perímetro abdominal y el aumento de adiposidad. Sin embargo, a pesar de la importancia de la obesidad, los pacientes con peso normal también pueden ser resistentes a la insulina y pueden tener síndrome metabólico. Este fenotipo es particularmente evidente para poblaciones en la India, en el sudeste de Asia y Centroamérica. Access Provided by: Estilo de vida sedentario La inactividad física y la condición física cardiorrespiratoria inferior son factores predictivos de episodios de CVD y del riesgo de muerte relacionado. Muchos componentes del síndrome metabólico se relacionan con un estilo de vida sedentario, incluido el aumento de tejido adiposo (sobre todo central), colesterol HDL bajo y aumento de triglicéridos, presión sanguínea y glucosa en personas con susceptibilidad genética. En comparación con las personas que miran televisión o videos, o usan la computadora menos de 1 hora al día, los que lo hacen por más de 4 h diarias tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar síndrome metabólico. Genética Ningún gen aislado explica el complejo fenotípico denominado síndrome metabólico. Sin embargo, utilizando asociación genómica amplia y métodos de posibles genes, se han asociado numerosas variantes con el síndrome metabólico. Aunque muchos de estos loci tienen función desconocida, muchos otros se relacionan con el peso y la composición corporales, la resistencia a la insulina y el metabolismo de lípidos y lipoproteínas. Envejecimiento El síndrome metabólico afecta a casi 50% de la población estadounidense > 60 años, y en este rango de edad, afecta más a menudo a las mujeres que a los varones. La dependencia de la edad de la prevalencia del síndrome se observa en la mayoría de las poblaciones del mundo. Diabetes mellitus Este trastorno se incluye en el NCEP y las definiciones de armonización del síndrome metabólico, pero el dato de mayor utilidad en el síndrome metabólico, en específico la glucosa en ayuno, es el predilecto para la diabetes tipo 2. Se calcula que la gran mayoría (casi 75%) de los pacientes con diabetes tipo 2 o tolerancia de la glucosa alterada tiene síndrome metabólico. La presencia del síndrome en estas poblaciones se relaciona con mayor prevalencia de CVD que en pacientes con diabetes tipo 2 o tolerancia anormal a la glucosa, pero que no tienen este síndrome. Enfermedad cardiovascular Las personas con síndrome metabólico tienen una probabilidad dos veces más alta de morir por una enfermedad cardiovascular que las que no lo tienen, y su riesgo de infarto miocárdico agudo o accidente vascular cerebral es tres veces más alto. La prevalencia aproximada del síndrome metabólico entre los pacientes con cardiopatía coronaria (CHD, coronary heart disease) es 60%, con una prevalencia de casi 35% entre los pacientes con enfermedad arterial coronaria prematura (antes de los 45 años de edad) y una prevalencia muy alta entre las mujeres. Con la rehabilitación cardiaca apropiada y cambios en el estilo de vida (p. ej., nutrición, actividad física, reducción de peso y, en algunos casos, tratamiento farmacológico), es posible reducir la prevalencia del síndrome. Lipodistrofia Los trastornos lipodistróficos en general se relacionan con el síndrome metabólico. Es bastante común que tales pacientes la presenten junto con el síndrome metabólico. Tanto la lipodistrofia genética (p. ej., lipodistrofia congénita de BerardinelliSeip, lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan) como la lipodistrofia adquirida (p. ej., lipodistrofia relacionada con VIH en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral) pueden ocasionar resistencia grave a la insulina y muchos de los componentes del síndrome metabólico. ETIOLOGÍA Resistencia a la insulina La hipótesis más aceptada y unificadora para describir la fisiopatología del síndrome metabólico es la resistencia a la insulina, que se produce por un defecto no comprendido del todo en la acción de la insulina (cap. 403). El inicio de la resistencia a la insulina va anunciado por la hiperinsulinemia posprandial, seguida por hiperinsulinemia en ayuno y al final por hiperglucemia. Un sustancial factor contribuyente temprano al desarrollo de la resistencia a la insulina es una superabundancia de ácidos grasos circulantes (fig. 408–2). Los ácidos grasos unidos con la albúmina plasmática provienen sobre todo de las reservas de triglicéridos del tejido adiposo liberadas por enzimas lipolíticas intracelulares. Los ácidos grasos también provienen de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en los tejidos por efecto de la lipoproteína lipasa. La insulina media la antilipólisis y estimula la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo. Resulta notable que la inhibición de la lipólisis en el tejido Downloaded 202338adiposo 9:50sea la víaIP P Your más sensible a la acción de la insulina. Por tanto, cuando se desarrolla la resistencia a la insulina, el aumento de is 181.115.232.138 CAPÍTULO la lipólisis genera más ácidos grasos, lo queRobert 408: El síndrome metabólico, reduceH.aúnEckel Page 5 / 14 más el efecto antilipolítico de la insulina. El exceso de ácidos grasos aumenta la disponibilidad ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility de sustrato y genera resistencia a la insulina al modificar la vía distal. Los ácidos grasos afectan la captación de la glucosa mediada por insulina y se acumulan como triglicéridos en los músculos esquelético y cardiaco, mientras que en el hígado aumenta la producción de glucosa y se acumulan booksmedicos.org posprandial, seguida por hiperinsulinemia en ayuno y al final por hiperglucemia. Un sustancial factor contribuyente temprano al desarrollo de la resistencia a la insulina es una superabundancia de ácidos grasos circulantes (fig. Access Provided by: 408–2). Los ácidos grasos unidos con la albúmina plasmática provienen sobre todo de las reservas de triglicéridos del tejido adiposo liberadas por enzimas lipolíticas intracelulares. Los ácidos grasos también provienen de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en los tejidos por efecto de la lipoproteína lipasa. La insulina media la antilipólisis y estimula la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo. Resulta notable que la inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo sea la vía más sensible a la acción de la insulina. Por tanto, cuando se desarrolla la resistencia a la insulina, el aumento de la lipólisis genera más ácidos grasos, lo que reduce aún más el efecto antilipolítico de la insulina. El exceso de ácidos grasos aumenta la disponibilidad de sustrato y genera resistencia a la insulina al modificar la vía distal. Los ácidos grasos afectan la captación de la glucosa mediada por insulina y se acumulan como triglicéridos en los músculos esquelético y cardiaco, mientras que en el hígado aumenta la producción de glucosa y se acumulan triglicéridos. FIGURA 408–2 Fisiopatología del síndrome metabólico. Los ácidos grasos libres (FFA) se liberan en abundancia de la masa de tejido adiposo aumentada. En el hígado, los FFA incrementan la síntesis de glucosa y triglicéridos, así como la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Las alteraciones relacionadas en los lípidos/lipoproteína incluyen descenso del colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) y aumento del número de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL). Los FFA también reducen la sensibilidad a la insulina en el músculo porque inhiben la captación de glucosa mediada por la insulina. Los defectos relacionados incluyen una menor derivación de la glucosa a glucógeno y mayor acumulación de lípido en triglicéridos (TG). El aumento en la glucosa circulante, y en cierta medida de los FFA, aumenta la secreción pancreática de insulina, lo que causa hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia incrementa la reabsorción de sodio y aumenta la actividad del sistema nervioso simpático (SNS), lo que contribuye a la hipertensión, como quizá lo hagan también las cifras altas de FFA circulantes. El estado proinflamatorio se superpone y contribuye a la resistencia a la insulina secundaria al exceso de FFA. La secreción aumentada de interleucina 6 (IL6) y de factor de necrosis tumoral α (TNFα) producidos por los adipocitos y macrófagos derivados de los monocitos intensifica la resistencia a la insulina y la lipólisis de las reservas de triglicéridos en el tejido adiposo para producir FFA circulantes. La IL6 y otras citocinas también incrementan la producción hepática de glucosa, la generación de VLDL en el hígado, hipertensión y resistencia a la insulina en el músculo. Las citocinas y los FFA también aumentan la producción hepática de fibrinógeno y la generación del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI1) en los adipocitos, lo que produce un estado protrombótico. Las concentraciones más altas de citocinas circulantes estimulan la producción hepática de proteína C reactiva (CRP). La producción reducida de adiponectina, una citocina antiinflamatoria y sensibilizadora a insulina, también se relaciona con el síndrome metabólico. (Reproducida con autorización de RH Eckel et al: The metabolic syndrome. Lancet 365:1415, 2005.) La resistencia a la leptina también surgió como un posible mecanismo fisiopatológico para explicar el síndrome metabólico. Desde el punto de vista fisiológico, la leptina reduce el apetito, favorece el gasto energético e intensifica la sensibilidad a la insulina cuando la resistencia a esta se acompaña de deficiencia de leptina. Además, es probable que regule la función cardiaca y vascular a través de un mecanismo dependiente del óxido nítrico. Sin embargo, en presencia de obesidad se produce hiperleptinemia, con evidencia de resistencia a la leptina en el cerebro y otros tejidos, lo que ocasiona inflamación, resistencia a la insulina, hiperlipidemia y una multitud de trastornos cardiovasculares, como hipertensión, aterosclerosis, CHD e insuficiencia cardiaca. La hipótesis de tensión oxidativa proporciona una teoría unificadora para el envejecimiento y la predisposición al síndrome metabólico. En estudios Downloaded 202338 9:50 de personas resistentes P Yourcon a la insulina IP isobesidad 181.115.232.138 o diabetes tipo 2, descendientes de pacientes con diabetes tipo 2 y ancianos, se identificó un CAPÍTULO 408: El síndrome metabólico, Robertque defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial H. Eckel Page 6 / 14 conduce a la acumulación de triglicéridos y moléculas lipídicas relacionadas en el músculo, ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility hígado y otros tejidos, por ejemplo, linfocitos B. booksmedicos.org En fecha reciente, el microbioma intestinal surgió como un contribuyente importante al desarrollo de obesidad y trastornos metabólicos de deficiencia de leptina. Además, es probable que regule la función cardiaca y vascular a través de un mecanismo dependiente del óxido nítrico. Sin embargo, en presencia de obesidad se produce hiperleptinemia, con evidencia de resistencia a la leptina en el cerebro y otros tejidos, lo que ocasiona inflamación, resistencia a la insulina, hiperlipidemia y una multitud de trastornos cardiovasculares, como hipertensión, aterosclerosis, CHD e Access Provided by: insuficiencia cardiaca. La hipótesis de tensión oxidativa proporciona una teoría unificadora para el envejecimiento y la predisposición al síndrome metabólico. En estudios de personas resistentes a la insulina con obesidad o diabetes tipo 2, descendientes de pacientes con diabetes tipo 2 y ancianos, se identificó un defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial que conduce a la acumulación de triglicéridos y moléculas lipídicas relacionadas en el músculo, hígado y otros tejidos, por ejemplo, linfocitos B. En fecha reciente, el microbioma intestinal surgió como un contribuyente importante al desarrollo de obesidad y trastornos metabólicos relacionados, incluidos la inflamación y el componente del síndrome metabólico. Aunque todavía se desconocen los mecanismos, es importante la interacción entre la predisposición genética, dieta, metabolismo de los ácidos biliares y la microbiota. Perímetro abdominal aumentado Este es un componente importante de los criterios diagnósticos más recientes y aplicados con frecuencia para el síndrome metabólico. Sin embargo, la medición del perímetro abdominal no permite distinguir de manera confiable los incrementos en el tejido adiposo subcutáneo (SC) de la grasa visceral, y para distinguirlos se requiere tomografía computarizada (CT, computed tomography) o imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging). Con el aumento del tejido adiposo visceral, los ácidos grasos derivados de los adipocitos se dirigen al hígado más rápido. En contraste, los incrementos de la grasa abdominal SC liberan los productos de la lipólisis a la circulación sistémica y evitan los efectos más directos en el metabolismo hepático. Los aumentos relativos en el tejido adiposo visceral frente al SC con el incremento del perímetro abdominal en personas de Asia e India podrían explicar la mayor prevalencia del síndrome en esas poblaciones que en los varones afroamericanos, en los que predomina la grasa SC. También es posible que la grasa visceral sea un marcador, y no una fuente, de los ácidos grasos libres posprandiales en la obesidad. Dislipidemia En general, el flujo de ácidos grasos libres al hígado se relaciona con un aumento en la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very lowdensity lipoproteins) que contienen ApoB y son ricas en triglicéridos (cap. 407). El efecto de la insulina en este proceso es complejo, pero la hipertrigliceridemia es un excelente marcador de la condición resistente a la insulina. La hipertrigliceridemia no solo es un elemento del síndrome metabólico, sino que los pacientes con este síndrome tienen cifras elevadas de ApoCIII en las VLDL y otras lipoproteínas. Este incremento en la ApoCIII inhibe la lipoproteína lipasa, reduce la eliminación de los vestigios de lipoproteínas ricas en triglicéridos (lo que contribuye aún más a la hipertrigliceridemia), y también se relaciona con aumento de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease). El otro trastorno relevante de las lipoproteínas en el síndrome metabólico es una reducción en el colesterol HDL; este descenso es consecuencia de los cambios en la composición y metabolismo de la HDL. En presencia de hipertrigliceridemia, el descenso en el contenido de colesterol de HDL es consecuencia del menor contenido de ester de colesterilo en el centro de la lipoproteína, combinado con alteraciones en la transferencia de ester de colesterilo mediada por proteínas en los triglicéridos que hacen que esta partícula sea pequeña y densa. Este cambio en la composición de la lipoproteína también aumenta la eliminación de HDL de la circulación. Estos cambios en la HDL tienen una relación quizá indirecta con la resistencia a la insulina, y ocurren junto con los cambios en el metabolismo de la lipoproteína rica en triglicéridos. Además de la HDL, la composición de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, lowdensity lipoproteins) se modifica en el síndrome metabólico. Con los triglicéridos séricos en ayuno > 2.0 mM (alrededor de 180 mg/100 mL) casi siempre predominan las LDL pequeñas y densas, que se consideran más aterogénicas, aunque su relación con la hipertrigliceridemia y la HDL baja dificultan la valoración de su contribución independiente a los eventos de ASCVD. Las personas con hipertrigliceridemia a menudo tienen aumentos en el contenido de colesterol en las subfracciones VLDL1 y VLDL2, así como en el número de partículas de LDL. Estos dos cambios en las lipoproteínas pueden contribuir al riesgo aterogénico en pacientes con síndrome metabólico. Intolerancia a la glucosa Los defectos en la acción de la insulina en el síndrome metabólico alteran la supresión de la producción de glucosa en el hígado (y los riñones) y disminuye la captación y el metabolismo de la glucosa en los tejidos sensibles a la insulina, es decir, músculo y tejido adiposo (cap. 403). La relación entre la glucosa en ayuno alterada o la tolerancia anormal a la glucosa y la resistencia a la insulina está bien respaldada por estudios en humanos, primates no humanos y roedores. Para compensar los defectos en la acción de la insulina, deben modificarse la secreción y eliminación de insulina para sostener la normoglucemia. Al final, este mecanismo compensatorio falla, casi siempre por defectos en la secreción de insulina, lo que permite la progresión de la glucosa en ayuno alterada o la tolerancia anormal a la glucosa hacia la diabetes mellitus. Downloaded 202338 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 Hipertensión CAPÍTULO 408: El síndrome metabólico, Robert H. Eckel Page 7 / 14 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility La relación entre la resistencia a la insulina y la hipertensión está bien establecida. Un dato paradójico es que en condiciones fisiológicas normales, la booksmedicos.org insulina es un vasodilatador con efectos secundarios en la reabsorción de sodio en los riñones. Sin embargo, en presencia de resistencia a la insulina, Los defectos en la acción de la insulina en el síndrome metabólico alteran la supresión de la producción de glucosa en el hígado (y los riñones) y disminuye la captación y el metabolismo de la glucosa en los tejidos sensibles a la insulina, es decir, músculo y tejido adiposo (cap. 403). La relación entre la glucosa en ayuno alterada o la tolerancia anormal a la glucosa y la resistencia a la insulina está bien respaldada por estudios en humanos, Access Provided by: primates no humanos y roedores. Para compensar los defectos en la acción de la insulina, deben modificarse la secreción y eliminación de insulina para sostener la normoglucemia. Al final, este mecanismo compensatorio falla, casi siempre por defectos en la secreción de insulina, lo que permite la progresión de la glucosa en ayuno alterada o la tolerancia anormal a la glucosa hacia la diabetes mellitus. Hipertensión La relación entre la resistencia a la insulina y la hipertensión está bien establecida. Un dato paradójico es que en condiciones fisiológicas normales, la insulina es un vasodilatador con efectos secundarios en la reabsorción de sodio en los riñones. Sin embargo, en presencia de resistencia a la insulina, el efecto vasodilatador de la insulina se pierde, pero el efecto renal en la reabsorción de sodio se conserva. La reabsorción de sodio aumenta en personas caucásicas con síndrome metabólico, pero no en las africanas o asiáticas. La insulina también aumenta la actividad del sistema nervioso simpático, un efecto que puede conservarse en presencia de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se caracteriza por daño en la vía específica de señalización de la fosfatidilinositol3cinasa. En el endotelio, esta alteración puede causar un desbalance entre la producción de óxido nítrico y la secreción de endotelina 1, con un descenso consecuente en el flujo sanguíneo. Además, el incremento en la expresión del gen de angiotensinógeno en el tejido adiposo de sujetos obesos ocasiona incremento en la angiotensina II circulante y vasoconstricción. Aunque estos mecanismos son interesantes, la evaluación de la actividad de la insulina mediante la medición de la insulina en ayuno o mediante la valoración del modelo de homeostasis muestra que la resistencia a la insulina contribuye solo en parte al aumento en la prevalencia de hipertensión en el síndrome metabólico. Otro posible mecanismo subyacente a la hipertensión en el síndrome metabólico es la actividad vasoactiva del tejido adiposo perivascular. Las especies reactivas de oxígeno liberadas por la NADPH oxidasa afectan la función endotelial y causan vasoconstricción local. Es posible que otros efectos paracrinos estén mediados por la leptina u otras citocinas proinflamatorias liberadas del tejido adiposo, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). La hiperuricemia es otra consecuencia de la resistencia a la insulina, y a menudo se observa en el síndrome metabólico. Existe cada vez más evidencia de que el ácido úrico se relaciona con la hipertensión, pero también de que el descenso del mismo normaliza la hipertensión en adolescentes hiperuricémicos hipertensos. Parece que el mecanismo se relaciona con un efecto adverso del ácido úrico en la ácido nítrico sintasa en la mácula densa del riñón y con la estimulación del sistema reninaangiotensinaaldosterona. Citocinas proinflamatorias Los incrementos en las citocinas proinflamatorias (incluidas interleucinas 1, 6 y 18; resistina; factor de necrosis tumoral α, y el marcador sistémico proteína C reactiva) reflejan una síntesis excesiva en la masa adiposa aumentada (fig. 408–2). Es probable que los macrófagos derivados del tejido adiposo sean la fuente principal de citocinas proinflamatorias locales y en la circulación sistémica. Sin embargo, aún no queda clara la magnitud de la resistencia a la insulina que causan las actividades paracrinas de estas citocinas y cuánto depende de los efectos endocrinos. Adiponectina Esta es una citocina antiinflamatoria producida solo por los adipocitos. La adiponectina intensifica la sensibilidad a la insulina e inhibe muchos pasos del proceso inflamatorio. En el hígado, la adiponectina inhibe la expresión de las enzimas gluconeogénicas y el ritmo de producción de glucosa. En el músculo, la adiponectina incrementa el transporte de glucosa e intensifica la oxidación de ácidos grasos, en parte por la activación de la AMP cinasa. La concentración de adiponectina se reduce en el síndrome metabólico. Se desconocen las contribuciones relativas de la deficiencia de adiponectina y la superabundancia de las citocinas proinflamatorias. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Síntomas y signos El síndrome metabólico casi nunca causa síntomas. En la exploración física, es probable que el perímetro abdominal esté aumentado y la presión sanguínea elevada. La presencia de uno o ambos signos obliga al médico a buscar otras alteraciones bioquímicas que pudieran relacionarse con el síndrome metabólico. Es menos frecuente encontrar lipoatrofia o acantosis nigricans en la exploración. Como estos hallazgos físicos son característicos de la resistencia grave a la insulina, deben anticiparse otros componentes del síndrome metabólico. Enfermedades relacionadas ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Downloaded 202338 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 408: El síndrome metabólico, Robert H. Eckel Page 8 / 14 El riesgoMcGraw ©2023 relativo Hill. de CVD nueva en All Rights pacientes Terms Reserved. con síndrome of Use metabólico sin diabetes Privacy Policy Noticees 1.5 a 3 veces mayor, en promedio. Sin embargo, en el estudio Accessibility INTERHEART, el cual incluyó a 26 903 sujetos de 52 países, el riesgo de infarto miocárdico agudo en sujetos con síndrome metabólico (definición de la OMS o de la IDF) es comparable a la conferida por algunos factores, booksmedicos.org aunque no todos. La diabetes mellitus (razón de probabilidades: 2.72) y la síndrome metabólico. Es menos frecuente encontrar lipoatrofia o acantosis nigricans en la exploración. Como estos hallazgos físicos son característicos de la resistencia grave a la insulina, deben anticiparse otros componentes del síndrome metabólico. Access Provided by: Enfermedades relacionadas ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR El riesgo relativo de CVD nueva en pacientes con síndrome metabólico sin diabetes es 1.5 a 3 veces mayor, en promedio. Sin embargo, en el estudio INTERHEART, el cual incluyó a 26 903 sujetos de 52 países, el riesgo de infarto miocárdico agudo en sujetos con síndrome metabólico (definición de la OMS o de la IDF) es comparable a la conferida por algunos factores, aunque no todos. La diabetes mellitus (razón de probabilidades: 2.72) y la hipertensión (razón de probabilidades: 2.60) son más fuertes que otros factores de riesgo. Aunque la insuficiencia cardiaca congestiva y el síndrome metabólico pueden ocurrir de manera simultánea, típicamente es consecuencia de ASCVD relacionada con síndrome metabólico o con hipertensión. El síndrome metabólico también se asocia con incremento en el riesgo de apoplejía, enfermedad vascular periférica y enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, al igual que para el infarto miocárdico, es motivo de debate el riesgo más allá de una parte del componente del síndrome metabólico. El estudio Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS), que consistió en un estudio observacional de adultos caucásicos y de raza negra ≥ 45 años en todo Estados Unidos, incluyó a 9 741 participantes, de los cuales 41% padecía síndrome metabólico. Después del ajuste de las múltiples variables de confusión, el síndrome metabólico se asoció con incremento en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), y esta relación se asoció con un riesgo relativo de 1.34 para la mortalidad por todas las causas; menos de 50% de las muertes fueron ocasionadas por CVD. El riesgo atribuible a la población fue de 9.5% para el síndrome metabólico solo y de 14.7% para la combinación de síndrome metabólico y aumento de las concentraciones de hsCRP. La relación del síndrome metabólico y hsCRP con la mortalidad fue más elevada para los caucásicos que para los individuos de raza negra. DIABETES TIPO 2 En general, el riesgo de diabetes tipo 2 entre los pacientes con síndrome metabólico aumenta tres a cinco veces. En el seguimiento de 8 años del Framingham Offspring Study a los participantes de edad madura, el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 atribuible a la población era de 62% en varones y 47% en mujeres; sin embargo, el incremento de la glucosa plasmática en ayuno explicó, si no en lo absoluto, el incremento en el riesgo. Otros trastornos relacionados Además de las manifestaciones específicas del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina se acompaña de otras alteraciones metabólicas. Esas alteraciones incluyen aumentos en ApoB y ApoCIII, ácido úrico, factores protrombóticos (fibrinógeno, inhibidor 1 del activador del plasminógeno), viscosidad sérica, dimetil arginina asimétrica, homocisteína, recuento de leucocitos, citocinas proinflamatorias, proteína C reactiva, microalbuminuria, hepatopatía adiposa no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH), síndrome de ovarios poliquísticos y apnea obstructiva durante el sueño. HEPATOPATÍA ADIPOSA NO ALCOHÓLICA La NAFLD se ha vuelto la hepatopatía más común, en parte como consecuencia de la resistencia a la insulina del síndrome metabólico. El mecanismo se relaciona con incremento en el flujo de ácidos grasos libres, reducción en la oxidación de ácidos grasos intrahepáticos con un incremento resultante en la biosíntesis de triglicéridos y la acumulación hepatocelular con inflamación variable y tensión oxidativa. La consecuencia más grave, la NASH, una consecuencia de NAFLD en algunos pacientes y precursora de cirrosis y hepatopatía en etapa terminal, incluye una contribución proinflamatoria sustancial. La NAFLD afecta a casi 25% de la población mundial y hasta 45% de los pacientes con síndrome metabólico; más de 50% de estos pacientes padece NASH. Conforme aumenta la prevalencia del sobrepeso/obesidad y el síndrome metabólico, la esteatohepatitis no alcohólica puede convertirse en una de las causas más frecuentes de la enfermedad hepática en etapa terminal y el carcinoma hepatocelular. HIPERURICEMIA La hiperuricemia refleja los defectos en la acción de la insulina en la reabsorción tubular renal del ácido úrico y puede contribuir a la hipertensión por su efecto en el endotelio (cap. 417). El aumento en la dimetilarginina asimétrica, un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa, también se relaciona con disfunción endotelial. Además, la microalbuminuria puede ser resultado de la fisiopatología endotelial en el estado resistente a la insulina. SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS Este síndrome tiene una relación marcada con la resistencia a la insulina (50% a 80%) y el síndrome metabólico, con una prevalencia del síndrome de 12% a 60 % con base en los fenotipos D a A (cap. 392). Downloaded 202338 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 408: El síndrome APNEA OBSTRUCTIVA metabólico, DEL SUEÑO (OSA)Robert H. Eckel Page 9 / 14 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Este trastorno se relaciona a menudo con obesidad, hipertensión, aumento de citocinas circulantes, alteración de la tolerancia a la glucosa y booksmedicos.org resistencia a la insulina (cap. 31). Con estas relaciones, no es sorprendente que las personas con OSA a menudo tengan síndrome metabólico incluso insulina. SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS Access Provided by: Este síndrome tiene una relación marcada con la resistencia a la insulina (50% a 80%) y el síndrome metabólico, con una prevalencia del síndrome de 12% a 60 % con base en los fenotipos D a A (cap. 392). APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO (OSA) Este trastorno se relaciona a menudo con obesidad, hipertensión, aumento de citocinas circulantes, alteración de la tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina (cap. 31). Con estas relaciones, no es sorprendente que las personas con OSA a menudo tengan síndrome metabólico incluso en ausencia de adiposidad excesiva. Además, cuando se comparan los biomarcadores de resistencia a la insulina entre pacientes con apnea obstructiva durante el sueño y los testigos con peso equiparado, la resistencia a la insulina es más grave en los que tienen apnea. El tratamiento con presión positiva continua en la vía respiratoria mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes con apnea obstructiva del sueño. DIAGNÓSTICO El diagnóstico del síndrome metabólico depende del cumplimiento de los criterios listados en el cuadro 408–1, valorados con las herramientas clínicas y de laboratorio. El interrogatorio médico debe incluir la búsqueda de síntomas de apnea obstructiva durante el sueño en todos los pacientes, y síndrome de ovarios poliquísticos en mujeres premenopáusicas. Los antecedentes familiares ayudan a determinar el riesgo de CVD y diabetes mellitus. La presión sanguínea y el perímetro abdominal aportan información necesaria para el diagnóstico. Pruebas de laboratorio Es necesario medir los lípidos y la glucosa en ayuno para establecer si existe síndrome metabólico. La medición de otros biomarcadores relacionados con la resistencia a la insulina puede individualizarse. Tales pruebas podrían incluir los de ApoB, proteína C reactiva de alta sensibilidad, fibrinógeno, ácido úrico, microalbuminuria y función hepática. Debe realizarse una prueba de sueño si existen síntomas de apnea obstructiva durante el sueño. En caso de sospecha de síndrome de ovarios poliquísticos, con base en las manifestaciones clínicas y la anovulación, hay que medir la testosterona, hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante. La NAFLD se puede valorar con mayor detalle por medio de la puntuación de fibrosis de NAFLD (FIB4) o elastografía. TRATAMIENTO Síndrome metabólico ESTILO DE VIDA La obesidad, en especial la abdominal, es la fuerza impulsora del síndrome metabólico (cap. 402). Así, la principal estrategia para tratar el trastorno es la pérdida de peso. Con al menos 5% y más aún de 10%, hay mejoría en la sensibilidad a la insulina, acompañada de modificaciones favorables en muchos componentes del síndrome metabólico. En general, las recomendaciones para pérdida de peso incluyen la combinación de restricción calórica, aumento de la actividad física y modificación conductual. La restricción calórica es el componente más importante, mientras que los incrementos en la actividad física son importantes para mantener la pérdida de peso. Aunque no toda, parte de la evidencia sugiere que la adición de ejercicio a la restricción calórica puede inducir una mayor pérdida de peso del depósito visceral. La tendencia a recuperar el peso después de una pérdida exitosa resalta la necesidad de cambios conductuales a largo plazo. Dieta Antes de prescribir una dieta para pérdida de peso, es importante hacer énfasis en que al paciente le llevó mucho tiempo desarrollar una masa adiposa grande; por tanto, es necesario que la corrección no sea rápida. Ya que casi 3 500 kcal equivalen a una libra (454 g) de grasa, una restricción diaria alrededor de 500 kcal equivale a la pérdida de una libra por semana. Las dietas limitadas en carbohidratos casi siempre producen una pérdida ponderal inicial rápida. Sin embargo, después de un año, la magnitud de la pérdida se reduce muy poco o no genera diferencias con respecto a la restricción calórica sola. Por tanto, es más importante el cumplimiento de la dieta que el tipo de dieta que se elija. Además, existe preocupación sobre las dietas bajas en carbohidratos enriquecidas en grasa saturada, sobre todo para pacientes con riesgo de CVD. Por tanto, un patrón dietético saludable (es decir, una dieta enriquecida en frutas, verduras, cereales integrales, aves magras y pescado) debe alentarse para maximizar el beneficio general a la salud. Actividad física Antes de recomendar actividad física a los pacientes con síndrome metabólico, es importante asegurar que dicho incremento en la actividad no conlleve un riesgo. Algunos pacientes de alto riesgo deben someterse a una valoración cardiovascular formal antes de iniciar un programa de Downloaded 202338 9:50 P Your IP is 181.115.232.138 ejercicio. Para CAPÍTULO 408:unElparticipante inactivo, deben síndrome metabólico, Robertalentarse los aumentos graduales en la actividad física para mejorar la observancia y evitar H. Eckel una10 / 14 Page ©2023 lesión.McGraw Hill.aumentos Aunque los All Rightsen Reserved. Terms la actividad física of Use inducir pueden Privacyuna Policy Notice pérdida Accessibility ponderal modesta, se requieren 60 a 90 min de actividad diaria para alcanzar este objetivo. Incluso si un adulto con sobrepeso u obeso es incapaz de realizar este nivel de actividad, se obtiene un beneficio significativo para la salud con al menos 30 min de actividad diaria de intensidad booksmedicos.org moderada al día. Puede encontrarse el valor calórico de 30 min de diversas patrón dietético saludable (es decir, una dieta enriquecida en frutas, verduras, cereales integrales, aves magras y pescado) debe alentarse para maximizar el beneficio general a la salud. Actividad física Access Provided by: Antes de recomendar actividad física a los pacientes con síndrome metabólico, es importante asegurar que dicho incremento en la actividad no conlleve un riesgo. Algunos pacientes de alto riesgo deben someterse a una valoración cardiovascular formal antes de iniciar un programa de ejercicio. Para un participante inactivo, deben alentarse los aumentos graduales en la actividad física para mejorar la observancia y evitar una lesión. Aunque los aumentos en la actividad física pueden inducir una pérdida ponderal modesta, se requieren 60 a 90 min de actividad diaria para alcanzar este objetivo. Incluso si un adulto con sobrepeso u obeso es incapaz de realizar este nivel de actividad, se obtiene un beneficio significativo para la salud con al menos 30 min de actividad diaria de intensidad moderada al día. Puede encontrarse el valor calórico de 30 min de diversas actividades en https://www.health.harvard.edu/dietandweightloss/caloriesburnedin30minutesofleisureandroutineactivities. Hay que señalar que diversas actividades rutinarias, como la jardinería, caminar y la limpieza de la casa, requieren un gasto calórico moderado. Por tanto, la actividad física no debe definirse solo en términos del ejercicio formal, como el trote, natación o tenis. Modificación del comportamiento Por lo general, la terapia conductual incluye recomendaciones para la restricción dietética y más actividad física, lo que conduce a la pérdida ponderal que beneficia la salud metabólica. La dificultad subsiguiente es la duración del programa, ya que a menudo se recupera el peso después de una pérdida exitosa. Los resultados a largo plazo pueden mejorarse con diversos métodos, como un orientador personal o grupal, Internet, redes sociales y seguimiento telefónico para mantener el contacto entre los profesionales y los pacientes. Obesidad En algunos pacientes con síndrome metabólico, las opciones terapéuticas deben ampliarse más allá de la intervención en el estilo de vida (cap. 402). Existen dos clases de fármacos para pérdida de peso: los supresores del apetito y los inhibidores de la absorción. Los supresores del apetito aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) incluyen fentermina (solo para uso a corto plazo [tres meses]), así como las adiciones más recientes fentermina/topiramato, naltrexona/bupropión y dosis elevadas de liraglutida (3.0 mg) (más que la administración de 1.8 mg como máximo para el tratamiento de la diabetes tipo 2), semaglutida (2.4 mg), los cuales fueron aprobados sin restricciones de duración del tratamiento. En estudios clínicos, la combinación fentermina/topiramato produjo una pérdida ponderal de casi 8% frente al placebo en 50% de los pacientes. Los efectos colaterales incluyen palpitaciones, cefalea, parestesias, estreñimiento e insomnio. La naltrexona/bupropión de liberación extendida reducen el peso corporal ≥ 10% en casi 20% de los pacientes; sin embargo, esta combinación farmacológica está contraindicada en pacientes con trastornos compulsivos o con cualquier enfermedad que predisponga a las convulsiones. La naltrexona/bupropión también incrementa la frecuencia cardiaca y la presión arterial y no debe administrarse a pacientes con hipertensión descontrolada. Dosis elevadas de liraglutide, un agonista del receptor de péptido 1 tipo glucagón (GLP1), ocasionan casi 6% de pérdida de peso con respecto al placebo en casi 33% de los pacientes con una pérdida > 10% de peso corporal. Los efectos secundarios comunes, limitados al tubo digestivo alto, incluyen náusea y, con menos frecuencia, vómito. Se ha demostrado que la semaglutida (2.4 mg por semana), aprobada por la FDA, genera un adelgazamiento aproximado de 14.9% a lo largo de 68 semanas. El orlistat inhibe la absorción de casi 30% de grasa y tiene efectividad moderada en comparación con el placebo (una pérdida de peso de casi 4% mayor). El orlistat reduce la incidencia de diabetes tipo 2, un efecto que resultó muy evidente entre pacientes con tolerancia alterada a la glucosa en la valoración basal. Este fármaco a menudo es difícil de tomar debido a las fugas oleosas por el recto. En términos generales, para todos los fármacos utilizados para pérdida de peso, una reducción del peso corporal mayor ocasiona mejoría en el síndrome metabólico, lo que incluye la conversión de prediabetes a diabetes tipo 2. La cirugía metabólica o bariátrica es una alternativa para pacientes con síndrome metabólico y un índice de masa corporal > 40 kg/m2 o > 35 kg/m2 con morbilidad concomitante. Una aplicación en evolución para la cirugía metabólica incluye a los pacientes con índice de masa corporal de solo 30 kg/m2 y diabetes tipo 2. La derivación gástrica o la gastrectomía vertical en manga producen una reducción ponderal drástica y mejoría de las manifestaciones del síndrome metabólico. También se ha observado una mejora en la supervivencia con la derivación gástrica. COLESTEROL LDL La justificación para que el NCEP:ATPIII desarrollara criterios para el síndrome metabólico fue ir más allá del colesterol LDL para la identificación y reducción del riesgo de ASCVD (cap. 407). La suposición de trabajo del panel era que los objetivos para el colesterol LDL ya se habían alcanzado, y cada vez más evidencia apoya una reducción lineal en los episodios de ASCVD como resultado del descenso progresivo en el colesterol LDL con estatinas y el beneficio ulterior de utilizar otros fármacos para reducir el colesterol LDL. Las guías de 2019 del American College of Cardiology (ACC)/American Health Association (AHA) carecen de recomendaciones específicas para los pacientes con síndrome metabólico; sin embargo, recomiendan que las personas de 20 a 75 años de edad con un colesterol LDL ≥ 190 mg/100 mL reciban una estatina de gran intensidad (p. ej., atorvastatina, 40 a 80 mg o rosuvastatina, 20 a 40 mg/día), y aquellos de 40 a 75 años con diabetes tipo 2 deben usar una estatina de intensidad moderada, y cuando se considera que el riesgo es alto, una estatina de gran intensidad. Para aquellos pacientes con síndrome metabólico, pero sin Downloaded diabetes, debe202338 9:50 utilizarse P Your IPde el estimador is 181.115.232.138 riesgo de ASCVD a 10 años, y un riesgo ≥ 7.5% y ≤ 20% de los pacientes de 20 a 59 años de edad con un CAPÍTULO 408: El síndrome metabólico, Robert H. Eckel Page 11 / 14 riesgo vitalicio elevado debe iniciar un análisis entre el médico y el paciente con respecto al inicio del tratamiento con estatinas para la prevención ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility primaria de ASCVD. La puntuación de calcio coronario ayuda a tomar esta decisión. booksmedicos.org cada vez más evidencia apoya una reducción lineal en los episodios de ASCVD como resultado del descenso progresivo en el colesterol LDL con estatinas y el beneficio ulterior de utilizar otros fármacos para reducir el colesterol LDL. Las guías de 2019 del American College of Cardiology (ACC)/American Health Association (AHA) carecen de recomendaciones específicas para los pacientes con síndrome metabólico; sin embargo, recomiendan que las personas de 20 a 75 años de edad con un colesterol LDL ≥ 190 mg/100 mL reciban una estatina de gran intensidad Access (p. ej.,Provided by: atorvastatina, 40 a 80 mg o rosuvastatina, 20 a 40 mg/día), y aquellos de 40 a 75 años con diabetes tipo 2 deben usar una estatina de intensidad moderada, y cuando se considera que el riesgo es alto, una estatina de gran intensidad. Para aquellos pacientes con síndrome metabólico, pero sin diabetes, debe utilizarse el estimador de riesgo de ASCVD a 10 años, y un riesgo ≥ 7.5% y ≤ 20% de los pacientes de 20 a 59 años de edad con un riesgo vitalicio elevado debe iniciar un análisis entre el médico y el paciente con respecto al inicio del tratamiento con estatinas para la prevención primaria de ASCVD. La puntuación de calcio coronario ayuda a tomar esta decisión. Es preciso aplicar de manera intensiva dietas restringidas en grasa saturada (< 6% de las calorías) y grasas trans (la menor cantidad posible). Aunque hay menos evidencia, también debe limitarse el colesterol dietético. Si el colesterol LDL se mantiene alto, es necesaria la intervención farmacológica. El tratamiento con estatinas, que reducen el colesterol LDL entre 15% a 60%, está basado en evidencia y es la intervención farmacológica de primera línea. Resulta notable que por cada duplicación de la dosis de estatina, el colesterol LDL se reduce solo en cerca de 6% más. La hepatotoxicidad (aumento a más del triple en las aminotransferasas hepáticas) es poco común y se observa miopatía en casi 10% a 20% de los pacientes. El inhibidor de absorción de colesterol ezetimibe es bien tolerado y debe ser la intervención farmacológica de segunda línea. Por lo general, el ezetimibe reduce el colesterol LDL en 15% a 20%. El ácido bempedoico solo o combinado con ezetimibe es otra opción, con una reducción hasta de 35% del colesterol con la combinación. El ácido bempedoico eleva en ocasiones el ácido úrico plasmático. Los inhibidores de la proproteína convertasa de subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) son reductores potentes del colesterol LDL (casi 45% a 60%), pero no son necesarios para la mayoría de los pacientes con síndrome metabólico. Si estos pacientes tienen hipercolesterolemia familiar o el tratamiento con estatinas ± ezetimibe es insuficiente para reducir las concentraciones de colesterol LDL, debe considerarse la administración de un inhibidor de PCSK9. Los captadores de ácidos biliares colestiramina, colestipol y colesevalam pueden ser más efectivos que el ezetimibe, pero como pueden incrementar la concentración de triglicéridos, deben usarse con cautela en pacientes con síndrome metabólico cuando la concentración de triglicéridos en ayuno es > 300 mg/100 mL. Los efectos colaterales incluyen síntomas gastrointestinales (palatabilidad, distensión, eructos, estreñimiento e irritación anal). El ácido nicotínico tiene una modesta capacidad para reducir el colesterol LDL (< 20%). Es mejor usar los fibratos para disminuir el colesterol LDL cuando no hay elevación de triglicéridos. En estas circunstancias, el fenofibrato puede ser más efectivo que el gemfibrozilo. TRIGLICÉRIDOS Las ACA/AHA Cholesterol Guidelines de 2019 establecieron que los pacientes con triglicéridos en ayuno > 500 mg/100 mL deben recibir tratamiento para evitar hipertrigliceridemia más grave y pancreatitis (cap. 407). Aunque la cifra de triglicéridos en ayuno > 150 mg/100 mL es un componente del síndrome metabólico, los análisis posteriores de múltiples estudios clínicos con fibrato sugirieron una reducción en los resultados primarios de ASCVD en pacientes (con o sin tratamiento simultáneo con estatinas) con triglicéridos en ayuno > 200 mg/100 mL, acompañado a menudo de reducción de las concentraciones de colesterol HDL. Aún no se sabe si los triglicéridos provocan ASCVD o si su concentración se relaciona con mayor riesgo de padecer ASCVD. Un fibrato (gemfibrozilo o fenofibrato) en ayunas es el fármaco de elección para reducir los triglicéridos, que casi siempre descienden 30% a 45%. La administración concomitante de fármacos metabolizados por el sistema citocromo P450 3A4 (incluidas algunas estatinas) eleva el riesgo de miopatía. En estos casos, el fenofibrato es preferible al gemfibrozilo. En el Veterans Affairs HDL Intervention Trial se administró gemfibrozilo a varones con CHD diagnosticada y cifras de colesterol HDL < 40 mg/100 mL. Se observó un beneficio en los episodios de enfermedad coronaria y en la tasa de mortalidad entre los varones con hiperinsulinemia o diabetes, en muchos de los cuales se identificó síndrome metabólico de manera retrospectiva. Hay que señalar que la magnitud del descenso de los triglicéridos en este estudio no predijo un beneficio. Otros fármacos que reducen la concentración de triglicéridos incluyen estatinas, ácido nicotínico y dosis altas de ácidos grasos omega3. Para este fin se requiere una dosis intermedia o alta de las estatinas “más potentes” (atorvastatina, rosuvastatina). El efecto del ácido nicotínico en los triglicéridos en ayuno es dependiente de la dosis y es de 20% a 35%, un efecto menos pronunciado que el de los fibratos. En pacientes con síndrome metabólico y diabetes, el ácido nicotínico puede incrementar las concentraciones de glucosa en ayunas, y los estudios clínicos de ácido nicotínico más estatinas han fracasado para reducir los eventos de ASCVD. Las preparaciones con ácido graso omega3 que incluyen dosis altas de ácido docosahexaenoico (DHA) más ácido eicosapentaenoico (EPA) (casi 1.5 a 4.5 g/día), o ácido eicosapentaenoico solo, reducen la concentración de triglicéridos en ayuno en cerca de 25% a 40%. Los dos estudios clínicos comparativos y con asignación al azar de omega3 en relación con la reducción del riesgo de padecer ASCVD, JELIS y REDUCEIT, solo utilizaron EPA, mientras que en STRENGTH, que se interrumpió en forma prematura por no ser de utilidad, se usó EPA con DHA. No tienen interacciones farmacológicas con los fibratos o las estatinas, y el principal efecto colateral de su empleo es el eructo de un gusto a pescado. Este sabor puede bloquearse de manera parcial con la ingestión del nutracéutico después de congelarlo. Cabe señalar que no se ha demostrado que el hecho de reducir los triglicéridos con fármacos constituye un factor predictivo independiente de los resultados de la CVD. COLESTEROL HDL Muy pocos compuestos Downloaded 202338 9:50 modificadores de181.115.232.138 P Your IP is lípidos aumentan la concentración de colesterol HDL (cap. 407). Las estatinas, fibratos y captadores de CAPÍTULO 408:tienen ácidos biliares El síndrome efectos metabólico, modestos (5%Robert H. mientras a 10%), Eckel Page 12 / es que el ezetimibe y los ácidos grasos omega3 no tienen ninguno. El ácido nicotínico 14 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility el único fármaco disponible por ahora con capacidad predecible para elevar el colesterol HDL. La respuesta se relaciona con la dosis, y el ácido nicotínico puede elevar el colesterol HDL en cerca de 30% respecto al valor inicial. Después de varios estudios con ácido nicotínico frente a placebo booksmedicos.org en pacientes tratados con estatinas, todavía no hay evidencia de que el aumento de HDL con ácido nicotínico tenga un efecto beneficioso en los colateral de su empleo es el eructo de un gusto a pescado. Este sabor puede bloquearse de manera parcial con la ingestión del nutracéutico después de congelarlo. Cabe señalar que no se ha demostrado que el hecho de reducir los triglicéridos con fármacos constituye un factor predictivo independiente de los resultados de la CVD. Access Provided by: COLESTEROL HDL Muy pocos compuestos modificadores de lípidos aumentan la concentración de colesterol HDL (cap. 407). Las estatinas, fibratos y captadores de ácidos biliares tienen efectos modestos (5% a 10%), mientras que el ezetimibe y los ácidos grasos omega3 no tienen ninguno. El ácido nicotínico es el único fármaco disponible por ahora con capacidad predecible para elevar el colesterol HDL. La respuesta se relaciona con la dosis, y el ácido nicotínico puede elevar el colesterol HDL en cerca de 30% respecto al valor inicial. Después de varios estudios con ácido nicotínico frente a placebo en pacientes tratados con estatinas, todavía no hay evidencia de que el aumento de HDL con ácido nicotínico tenga un efecto beneficioso en los episodios de CVD en pacientes con o sin síndrome metabólico. PRESIÓN ARTERIAL La relación directa entre la presión arterial y la tasa de mortalidad por cualquier causa está bien establecida en estudios que comparan pacientes hipertensos (> 140/90 mm Hg), pacientes con prehipertensión (> 120/80 mm Hg, pero < 140/90 mm Hg) y sujetos con presión sanguínea normal (< 120/80 mm Hg) (cap. 277). En pacientes con síndrome metabólico sin diabetes, la mejor elección de antihipertensivo inicial es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensinconverting enzyme) o un antagonista del receptor para angiotensina II, ya que estas dos clases de fármacos parecen ser eficaces y bien toleradas. Otros medicamentos incluyen un diurético, un antagonista de los conductos de calcio, un βbloqueador y un inhibidor de los mineralocorticoides, como finerenona, el antagonista de los receptores de mineralocorticoides recién aprobado por la FDA. En todos los pacientes hipertensos debe sugerirse un patrón dietético restringido en sodio, enriquecido en frutas y verduras, cereales integrales y productos bajos en grasa. La vigilancia doméstica de la presión arterial ayuda a mantener el control de la misma. GLUCOSA EN AYUNO ALTERADA En pacientes con síndrome metabólico y diabetes tipo 2, el control intensivo de la glucemia puede modificar de manera favorable la concentración de triglicéridos en ayuno y del colesterol HDL (cap. 403). En pacientes con glucemia en ayuno alterada sin diabetes, una modificación del estilo de vida que incluya reducción de peso, restricción de la grasa dietética y aumento de la actividad física reduce la incidencia de diabetes tipo 2. La metformina también disminuye la incidencia de diabetes, aunque el efecto es menos pronunciado que el cambio de estilo de vida. RESISTENCIA A LA INSULINA Varias clases de fármacos (biguanidas, tiazolidinedionas [TZD]) aumentan la sensibilidad a la insulina (cap. 404). Como la resistencia a la insulina es el principal mecanismo fisiopatológico del síndrome metabólico, los fármacos de esta clase reducen su prevalencia. Tanto la metformina como las TZD intensifican la acción de la insulina en el hígado y suprimen la producción endógena de glucosa. Las TZD, pero no la metformina, mejoran también la captación de glucosa mediada por glucosa en el músculo del tejido adiposo. En un metaanálisis de nueve estudios clínicos que incluyó a 12 026 participantes, la pioglitazona, una tiazolidinediona, se comparó con placebo y se encontró una asociación con reducción en los eventos de ASCVD en pacientes con resistencia a la insulina (síndrome metabólico), prediabetes y diabetes tipo 2. Sin embargo, efectos secundarios incluyeron aumento de peso, fracturas óseas e insuficiencia cardiaca congestiva con o sin edema. Los beneficios de ambos fármacos se han observado en pacientes con enfermedad hepática adiposa no alcohólica y síndrome de ovarios poliquísticos, y está demostrado que los fármacos reducen los marcadores de inflamación. LECTURAS ADICIONALES ALBERTI KG et al: Harmonizing the metabolic syndrome: A joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 120:1640, 2009. [PubMed: 19805654] BROWN AE, WALKER M: Genetics of insulin resistance and the metabolic syndrome. Curr Cardiol Rep 18:75, 2016. [PubMed: 27312935] ECKEL RH et al: The metabolic syndrome. Lancet 365:1415, 2005. [PubMed: 15836891] GENSER L et al: Obesity, type 2 diabetes, and the metabolic syndrome: Pathophysiologic relationships and guidelines for surgical intervention. Surg Clin North Am 96:681, 2016. [PubMed: 27473795] LECHNER K et al: Highrisk atherosclerosis and metabolic phenotype: The roles of ectopic adiposity, atherogenic dyslipidemia, and inflammation. 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