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**ENDOCRINOLOGIA** 16/02/2022 [LEZIONE 1] Quando si parla di endocrinologia si parla di **ormoni**, ovvero sostanze non di unica struttura e chimicamente eterogene. Gli ormoni perché presentano una caratteristica particolare: vengono prodotti da specifiche cellule che possono rientrare nell'ambit...

**ENDOCRINOLOGIA** 16/02/2022 [LEZIONE 1] Quando si parla di endocrinologia si parla di **ormoni**, ovvero sostanze non di unica struttura e chimicamente eterogene. Gli ormoni perché presentano una caratteristica particolare: vengono prodotti da specifiche cellule che possono rientrare nell'ambito delle cellule dei tessuti endocrini oppure strutturarsi in ghiandole endocrine, particolari tessuti il cui unico scopo è quello di produrre ormoni. Ci sono però anche diversi tessuti che condividono l'attività endocrina con altre attività di tipo biologico. Queste sostanze prodotte vengono quindi riversate al di fuori della cellula e in genere vengono poi trasportate, mediante il torrente circolatorio, a distanza dalla sede di produzione agli organi bersaglio (non anatomicamente connesse alla sede di produzione). Essi posseggono recettori specifici per il legame **LIGANDO-RECETTORE** che portano all'attivazione, nelle cellule target, di processi intercellulari finalizzati a una determinata funzione come conseguenza al messaggio di questo ormone. Gli ormoni fanno parte del sistema endocrino, con una funzione per tutto il periodo della vita (dal momento fetale fino al fine vita). Essi sono governati e regolati da network di controllo al fine che biologicamente ci sia un'armonizzazione all'interno del nostro organismo e tra nostro organismo e l'ambiente esterno. Per sistema endocrino si intende insieme di strutture finalizzate al coordinamento e l'integrazione del funzionamento del nostro organismo volto ad avere una buona omeostasi (armonizzazione) delle nostre funzioni biologiche. Il sistema ormonale insieme al sistema nervoso (connessioni nervose) e il sistema immunitario vanno a costituire questo network comunicativo per cellule e organi. In merito a questi tre sistemi si parla quindi di [sistemi di messaggio] tra organi diversi e anatomicamente distanti tra loro. Le sfere su cui agiscono i vari ormoni hanno a che fare con funzioni vitali per l'organismo: - *Regolare il bilancio idro-elettrolitico*: liquidi ed elettroliti sangue e sostanze trasportate connesse al volume circolante e alla nostra pressione arteriosa; - *Regolano il bilancio del calcio* (ossa) *e del fosforo*, elementi fondamentali per il funzionamento di tutte le cellule (es: membrane cellulari); - *Regolano il bilancio energetico* e adattano il nostro organismo alle esigenze di energia per le funzioni biologiche. Quindi gli ormoni metabolici regoleranno la disponibilità di sostanze metabolicamente utili (metabolismo glucidi, grassi e lipidi). Si tratta di una **regolazione** **dinamica** sulla base delle disponibilità e la necessità; - Correlato a quello sopra vediamo che l'endocrino è coinvolto nella *risposta allo stress* (dove in ambito biologico si intende qualsiasi attività che perturba lo stato di quiete🡪diversi tipi di stress come fisici, chimici, termici, dolorifici, psichico...). Gli ormoni attivano la risposta adattiva allo stress, preparando l'organismo a far fronte ad un evento esterno ambientale che ci obbliga a cambiare e a rispondere. I protagonisti sono: 1. Tessuti endocrini che producono sostanze che finiscono nel liquido interstiziale. Si tratta di strutture non ANATOMICAMENTE legate tra loro. In questo caso la ghiandola produce ormoni che in circolazione modificano a distanza quanto accade per esempio nel cervello. Alcuni tessuti endocrini organizzati in ghiandole endocrine (ghiandola ipofisaria, tiroide, ghiandole paratiroidee, timo, ghiandole surrenali, pancreas, ovaie, testicoli). Tutti tessuti che hanno tra le funzioni quella ormonale. 2. Anche altri tessuti che però non sarebbero deputati ad essere ormonali (fegato, cuore, vasi, tessuto nervoso, tessuto adiposo) sono tessuti endocrini in quanto producono sostanze (ormoni) con funzioni anatomicamente lontane. Vengono prodotti ormoni con funzioni ben precise. 3. Gli ormoni hanno strutture che sono chimicamente differenti, dalle quali ne conseguono differenti modalità di essere veicolate da parte del torrente circolatorio per raggiungere poi gli organi target. Questo perché non tutti gli ormoni hanno la stessa emivita e le sostanze non di tipo idrofilo hanno bisogno di legarsi a proteine per viaggiare lungo il torrente circolatorio, prettamente acquoso. Inoltre, solo gli ormoni liberi possono passare le membrane e diventare biologicamente attivi nei tessuti target. L'attività degli ormoni dipende dalla concentrazione locale, dai recettori target, dall'attività di questi recettori (perché se io ho tanti ormoni e pochi recettori, alla fine il tessuto target risponderà poco) e dal numero di questi recettori che possono amplificare molto questa risposta periferica. La stessa quantità di ormoni che arriva in un organo, a seconda di diversi fattori, può dare risposte più o meno performanti. Una volta svolta la loro funzione, gli ormoni vengono metabolizzati, catabolizzati ed eliminati per via urinaria o fecale. 4. Organi bersaglio: necessari i recettori con funzioni molto specifiche e se non c'è rapporto specifico recettore-ormone poco ci manca o comunque le strutture a cui si legano gli ormoni sono tra loro molto simili. Si possono avere recettori di membrana (per ormoni che non riescono a passare la membrana) e recettori dentro il citoplasma per ormoni lipofili. In questo caso a livello intranucleare, a seguito dei complessi ligando-recettore, si attivano espressioni geniche che corrispondono alle funzioni di quella cellula, conseguentemente all'input ormonale. Si sa che le **attività** di questi **ormoni** possono essere di tipo: - [Paracrino]: ormone prodotto da una cellula e l'effetto arriva alla cellula vicina, senza passare dal torrente circolatorio (dentro stesso organo o tessuto); - [Autocrina]: sostanze prodotte, escono dalla cellula e regolano l'attività della cellula stessa (questa sostanza rimodula sé stessa); - [Intacrina]: regolazione della propria attività cellulare senza nemmeno uscire dalla cellula. Queste attività coesistono poi nello stesso tempo con anche l'attività di regolazione più classica a distanza. Questo poi ha delle conseguenze sul nostro comportamento che dipende dalla stretta relazione tra genetica e ambiente. Tutto questo tessuto di messaggi e comunicazione fa parte della psiconeuroendocrinoimmunologia che cerca di trovare parametri conoscitivi e interpretativi per lavorare su una gestione del nostro essere a tutto tondo. *BASI ANATOMICHE DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO* Il collegamento anatomico che collega la nostra mente ai nostri ormoni costituisce il **sistema neuroendocrino** ed è rappresentato dall'**area ipotalamo-ipofisaria**. L'area del basicranio è data dall'ipotalamo al cui interno fanno parte molti nuclei che svolgono attività molto ancestrali (temperatura corporea, ritmo sonno-veglia, assunzione di cibo 🡪 attività primordiali di sopravvivenza) e questa area, prettamente neuronale, è collegata per via anatomica con l'ipofisi (ghiandola endocrina) in due modi differenti: 1. Ipotalamo e ipofisi anteriore è un collegamento ormonale: i neurormoni prodotti da nuclei del talamo arrivano all'ipofisi che entra in contatto con le cellule epiteliali della adenoipofisi che risponde inibendo o stimolando produzione di alcuni ormoni con un effetto specifico poi in periferia. 2. Altri nuclei del talamo con l'ipofisi posteriore: i prolungamenti assonali dei neuroni che nascono nell'ipotalamo attraversano il peduncolo e arrivano fino alla neuroipofisi dove ci sono le terminazioni nervose dell'ipotalamo andando direttamente nella circolazione periferica. Quindi gli ormoni liberati dalla neuroipofisi sono neurormoni. Invece gli ormoni che ricevono influenze dai neurormoni gonadici, ma sono primariamente prodotti dalle cellule ipofisarie. L'organizzazione dell'adenoipofisi che riceve input da questi prodotti ipotalamici produce una serie di ormoni con funzioni periferiche specifiche: - Adrenocorticotropo: regola la corteccia del surrene. - TSH: Stimolo della tiroide. - FSH e LH: Ormone follicolo stimolante e l'ormone luteinizzante che nella femmina vanno ad agire sulla attività ovarica e nel maschio sull'attività dei testicoli in maniera complementare. - Prolattina: clinicamente ha una funzione solo nella femmina in merito alla crescita e produzione di latte nelle mammelle, ma anche nel maschio anche se con una produzione ridotta, così come nella donna, svolge dei compiti di modulazione immunitaria e attività comportamentale. - GH: l'ipofisi anteriori produce l'ormone della crescita che nello sviluppo si occupa prevalentemente di allungare le ossa definendo il nostro accrescimento staturale (non con azione esclusiva) e nell'adulto ha funzioni metaboliche sul metabolismo degli zuccheri, sul mantenimento della massa ossea e al trofismo dell'osso stesso. - Ossitocina: ormone della neuroipofisi che si occupa clinicamente nella donna nel momento del parto con le contrazioni nell'utero e nei dotti mammari, ma in letteratura si mostra come sia un ormone del comportamento sociale (non è una sostanza che viene ad oggi utilizzata come farmaco però). - ADH o vasopressina: ormone della neuroipofisi che si occupa del riassorbimento dei liquidi mantenendo il volume ematico. In assenza di ADH noi avremmo una perdita di urina enorme e anche problemi di pressione ecc. Nel sistema endocrino l'ipofisi è certamente un direttore di orchestra, ma ci sono anche dei segnali che vanno al contrario (segnali di INPUT) perché ci sono sempre dei segnali bidirezionali: l'ipofisi integra in maniera classica gli input nervosi neuronali che arrivano all'ipotalamo; l'ipotalamo trasforma gli input elettrici neuronali in input neuroendocrini (dai neurotrasmettitori questi nuclei producono dei neurormoni che arrivano per via ematica all'ipofisi) e l'ipofisi risponde indirettamente a questi input del SNC e li trasforma in messaggi ormonali che arrivano alla periferia, completando e integrando le comunicazioni che il sistema nervoso ha in periferia (il SNC attraverso gli input del SNP simpatico e parasimpatico va a influenzare le funzioni periferiche dei nostri organi). Possiamo quindi vedere il sistema endocrino come un sistema parallelo a quello nervoso di comunicazione tra cervello e periferia. Molto importanti sono anche gli input che dalla periferia arrivano al SNC (=bidirezionalità). Per esempio, tutte le volte che mangiamo introduciamo nutrienti (fonte energetica) che attivano a livello degli organi periferici come l'intestino che, in risposta ai nutrenti, produce degli ormoni (e attiva input nervosi) che arrivano grazie al sistema circolatorio nella BEE e trasmettano da qui indirettamente degli input all'ipotalamo che, in risposta a ciò, modifica il suo comportamento alimentare (=risposte anoressanti VS comportamento oressante). NB: l'ipotalamo ci dice ho fame o no, ho mangiato troppo o troppo poco, ma è anche vero che quando noi mangiamo tanto sviluppiamo poi anche una serie di mediatori ormonali che informano l'ipotalamo che attiva poi tutta una serie di risposte anoressanti. Al contrario quando siamo nelle condizioni di malnutrizione, in cui si esprimono tutti i neurotrasmettitori che determinano il comportamento oressante che favorisce l'aumento dell'assorbimento del cibo. Gli ormoni sono deputati al controllo a breve termine: senso di fame e di pienezza (dopo un pasto non ho più fame, ma in quel momento lì). Mentre ci sono anche controlli più a lungo termine (sensazione di mancata o necessità di assumere cibo), che sono invece deputati ad altri tipi di ormoni come, l'insulina (pancreas) e la leptina (tessuto adiposo). Si tratta di due ormoni che danno input più a lungo termine. Poi ci sono anche altre forme di tipo patologico, periferico o centrale che portano poi a forme patologiche come nei DCA. Poi abbiamo ormoni gastro intestinali con funzioni ormonali specifiche che modificando il nostro comportamento a seconda del fatto che siano inibite o stimolate le loro produzioni, modificando i nostri comportamenti alimentari. Ad esempio, quando siamo a digiuno abbiamo un aumentata produzione della grelina, ovvero un ormone unicamente oressante. Gli ormoni sono molto influenzati dagli input che vengono dall'esterno e trasformano questi input in risposte organiche. Anche il tessuto adiposo oltre ad essere un magazzino di fonti energetiche, libera anche una serie di ormoni che sono collegati agli aspetti metabolici. Poi abbiamo anche il cuore, con funzione cardiaca, vediamo che gli atri cardiaci sono sede di ormoni che vengono liberati in risposta alla pressione del sangue sulle pareti cardiache, quindi più volume c'è, più pressione c'è e quindi vengono liberati ormoni che portano a urinare di più al fine di diminuire il volume e la pressione. Vediamo inoltre coinvolti a livello renale anche la renina e l'angiotensina che aiutano nella regolazione di questi sistemi. *PNEI* Le cellule immuni, linfociti, hanno un sacco di recettori per gli ormoni. E poi hanno anche una gran capacità di produrre ormoni sotto particolari sollecitazioni (ovviamente in maniera minore rispetto ai tessuti endocrini) che vanno ad agire e coadiuvano il sistema immunitario nelle sue funzioni infiammatorie o pro infiammatorie a seconda dello stato di salute del sistema. Esempio: network tra SNC che riceve input che poi vengono trasformati in input nervosi (che possono andare in periferia), ormonali (periferia) che influenzano il sistema immunitario che a sua volta produrrà sostanze, come le interleuchine, che vanno a promuovere la risposta infiammatoria e informano il SNC. Vediamo quindi una comunicazione circolare. Quando il sistema si inceppa allora poi vediamo alterazione anche sugli altri sistemi e da fisiologia si arriva alle patologie. *SISTEMI -- Sintema GH e IGF-I* [Sistema GH] (ormone della crescita) e IGF-I (ormone periferico di GH). È un sistema composto da 3 parti. Ipotalamo produce due neurormoni (GH e RH) che stimolano l'ipofisi su GH, somatostatina, inibizione dell'ipofisi a produrre GH. Il GH, sotto questa regolazione ormonale, quando secreto arriva in tutto l'organismo, ma ha come target il fegato che rilascia il IGF-I che media una serie di azioni a livello periferico, come l'effetto di feedback (informazione che dalla periferia ritorna all'origine🡪basta produzione VS aumento produzione). Dall'alternanza di queste due produzioni ipotalamiche nasce la pulsatilità di secrezione di GH. Infatti, una caratteristica fondamentale del GH è quella di essere prodotta in maniera **pulsante** e nel giro di pochi minuti si possono avere dei livelli di concentrazione molto diversi. Questa caratteristica pulsatoria è necessaria per svolgere le funzioni biologiche. Il GH promuove nel bambino il prolungamento delle ossa nelle cartilagini di accrescimento. Il GH sta comunque a delle regole ed esiste un target genetico familiare determinato dalla risposta periferica. Nell'adulto, quando si perde poi la funzione di allungamento, si promuovono altre funzioni come quelle metaboliche sul glucosio, la mobilizzazione dei lipidi, ha un effetto anabolico sul tessuto muscolare... Tant'è che è molto usato nel doping perché anabolizza e determina un accrescimento del tessuto del muscolo (usato in modo errato e cronico allora poi si sviluppano poi anche patologie come la cardiopatia da eccesso di GH). Ha influenze anche sul SNC con effetto trofico su tessuti periferici e a livello neuronale: il GH in piccole quantità sono prodotti dal SNC ed esercitano una funzione paracrina (prodotti da alcune cellule, esplicano la loro attività nelle vicinanze), con effetto antiapoptotico e di rigenerazione dopo un insulto ischemico. Avendo quindi iun effetto rigenerativo e protettivo sulle aree cerebrali quando noi usiamo i parametri di funzione si vede come il GH abbia un effetto su sonno, memoria, umore... *SISTEMI -- Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide* [Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide]. Si tratta di un asse importate fin dalla crescita fetale e ha influenze periferiche e sul cervello degli ormoni tiroidei. Il sistema coinvolge l'ipotalamo, produce sotto impulsi neurotrasmettitoriali che poi arrivano a stimolare o inibire la sintesi da parte dell'ipotalamo di più o meno su RH, ormone stimolante il TSH ipofisario, e il TSH una volta secreto arriva alla ghiandola tiroidea e fa due cose: promuove la produzione degli ormoni tiroidei (T4, T3 prodotto nella tiroide, ma nella maggior parte prodotto in periferia per conversione da T4, ma per stimolare la tiroide ha poi anche un effetto di crescita sul volume ghiandolare). Questa crescita anatomica è anche uno dei motivi per cui nelle malattie tiroidee troviamo il gozzo, dovuti ad un abnorme stimolo di eccesso di TSH. Gli ormoni tiroidei cosa fanno? **Attivano il metabolismo basale** di tutte le cellule. Ogni cellula che riceve un input da tutti gli ormoni tiroidei fa tutto più velocemente. Quindi qualsiasi organo in presenza o assenza di ormoni tiroidei aumenta (accesso) o spegne (carenza) la sua attività. Facciamo l'esempio del cuore, se viene inondato da un eccesso di ormoni tiroidei, ne consegue poi tachicardia (aumento pulsazioni e contrazioni) a differenza della carenza di ormoni tiroidei che porta a bradicardia. Quando si produce più energia allora + ossigeno + ATP e + energia = più calore. Questi sono quindi ormoni che regolano la nostra temperatura interna (pazienti con ipertiroidismo sono sempre frenetici e agitati). Gli ormoni tiroidei hanno quindi hanno effetti regolati dal SN, tramite i neuroni che influiscono sulla produzione ipotalamica di RH e sia loro stessi (T3 e T4) hanno un'influenza sulla funzione del SNC (cervello tiroide/tirode-cervello). Ci sono quindi nuclei specifici che vanno a influenzare la secrezione di RH, e quindi LSH, in risposta a input ambientali (esempio nucleo sovra chiasmatico e tronco encefalico che si occupa dei ritmi circadiani dell'adattamento del nostro organismo nel ritmo sonno veglia influenza l'attività della tiroide e dei livelli di LSH). Quindi il sistema nervoso modula l'attività della tiroide, ma ci sono ovviamente poi anche altri nuclei come l'arcuato che modula i livelli legati alla nutrizione. È anche vero che il T3 modula il SNC, soprattutto il sistema della serotonina: gli ormoni tiroidei attiva il sistema serotoninergico con effetto sul tono dell'umore. Usare solo ormoni tiroidei per trattare la depressione nel passato: in realtà non sono emerse evidenze sufficienti, ma vediamo che la terapia tiroidea, migliora anche gli aspetti affettivi. Gli ormoni tiroidei che iniziano ad essere presenti già in epoca fetale (prodotti da madre a feto e prodotti dalla tiroide fetale) sono fondamentali nello sviluppo anatomico del SNC: maturazione dei neuroni, sviluppo connessioni sinaptiche del SNC. Bambini nati con patologia tiroidea e non trattata in età infantile allora è possibile lo sviluppo di oligofrenia. *SISTEMI -- Il surrene* Cortisolo come principale ormone dello stress e l'asse intero è l'asse dello stress perché questo è l'asse più stimolato nelle condizioni che più vengono percepite come perturbanti. Viene quindi modulato dai sistemi neuronali che poi vanno a fornire il loro input all'ipotalamo che trasforma poi gli input nervosi in ormonali. Quindi qualsiasi evento ambientale esterno che vada a modificare il nostro sistema interno attiva il cortisolo che attiva risposte adattive da parte del sistema (stress fisico, psichico, chimico come l'ipoglicemia \[Il glucosio principale fonte usata dal cervello\], stress termico, dolore). Quindi ancestralmente nell'arco dei milioni di anni di vita dell'uomo questo asse rappresenta uno degli assi che più si è adattato ai ritmi circadiani. L'adattamento dell'asse del cortisolo è uno di quelli più "*circadianizzati*" tra gli assi ormonali. Questo ritmo è adattato in modo che l'asse inizi la sua attività nella seconda parte della notte, ha un picco nelle ore mattutine per poi avere un decremento fino a raggiungere i minimi secretivi alle prime ore della notte. Il rimo del cortisolo si è adattato ai nostri ritmi ambientali (svegli di giorno e dormienti di notte). Tanti studi collegano l'attività dell'asse HPA al sonno ai diversi momenti della giornata: il sonno ha un effetto inibitorio su questo asse però la risposta di inibizione è meno potente durante le ore diurne rispetto alle ore notturne. Quindi, l'abbassamento dell'asse durante il sonno notturno è più evidente rispetto al sonno diurno, questo in relazione ai ritmi circadiani. E poi la circadianità si interseca poi anche con altri input ambientali che non vanno in sincronia con luce-buio, sonno-veglia. A giustificare il fatto che questo è chiamato asse dello stress sono le sue funzioni, l'asse HPA: - Mette a disposizione le fonti energetiche per essere metabolizzate e utilizzate dall'organismo (aumento della glicemia 🡪 attività biochimiche che aumentano i livelli di glicemia e che sono favorite dal cortisolo. Così come prevalentemente è attivata una certa quota di lipolisi dei tessuti periferici del tessuto adiposo sottocutaneo 🡪 acidi grassi fonti energetiche a pronto utilizzo) - Effetti comportamentali (attenzione, aspetti cognitivi e ansiogeni 🡪 attiva l'organismo per far fronte a una minaccia) Tutto ciò ha un effetto benefico da una parte, ma mal adattivo quando esce dall'episodicità dell'evento stressante. Ha poi un effetto di inibizione dell'immunità, ovvero inibizione degli effetti infiammatori (in acuto con effetto benefico ma effetto immunosoppressivo se stress cronico). Il suo potente effetto antinfiammatorio e immunosoppressore hanno permesso che i farmaci cortisonici siano molto studiati e utilizzati. Per produrre glucosio la gluconeogenesi si avvale degli amminoacidi che risultano necessari nei momenti di stress per produrre fonti energetiche. È necessario quindi distruggere proteine per determinare un effetto catabolico sui muscoli, sui tessuti, sulle ossa...ovvero su tutti quei tessuti dove ci sono componenti proteiche. Se l'effetto è in acuto va bene, ma se c'è un effetto cronico del cortisolo la persona avrà un effetto catabolico protratto nel tempo diventa poi mala-adattativo, con conseguente comparsa di patologie. Anche i glucocorticoidi hanno effetti importanti a livello centrale perché esistono due tipi di recettori che legano il cortisolo: ci sono recettori per i glucocorticoidi in tutte le aree cerebrali, ma sono più densi nelle aree del sistema limbico (aspetti comportamentali, cognitivi e affettivi), area prefrontale (funzioni esecutive, memoria, logica). Sono aree che è necessario attivare nelle situazioni di stress. Anche in questo caso l'eccesso di glucocorticoidi diventa dannoso qualora lo stress sia protratto poi nel tempo. Le malattie da danno del sistema del cortisolo sono malattie che hanno come componente sintomatica le alterazioni centrali a carattere comportamentale (con possibili manifestazioni psicotiche) e cognitivo molto evidenti e significativi dato da un danno anatomico in queste aree. Ci sono poi molte variabili che possono giustificare una risposta alla presenza di cortisolo intracerebrale (capacità di passare dal circolo al SNC, gli enzimi che modificano le concentrazioni centrali di cortisolo, la durata di esposizione, effetti con o meno attivazione genomica...). Il cortisolo è il cervello sono stati molto studiati in quanto si è visto quanto il cortisolo abbia un significativo impatto sul cervello. *SISTEMI -- Asse delle gonadi* L'ultimo asse è quello delle gonadi. Ipotalamo stimola ipofisi, la quale poi produce LH e FSH sia nel maschio che nella femmina, ma nel maschio si occupano di far funzionare il testicolo che produrrà il testosterone e l'inibina che salvaguardia l'asse con meccanismi di feedback. Nella femmina invece questi due ormoni si occupano della produzione di estrogeni e progesterone dopo l'ovulazione e quindi di regolare il ciclo mestruale. In entrambi i sessi, sia LH che l'FSH si occupano e regolano anche la funzione riproduttiva degli organi riproduttivi. Gli estrogeni nella femmina promuovo lo sviluppo e il mantenimento dei caratteri sessuali e modulano la disposizione del grasso (più a livello sottocutaneo🡪prevalenza di estrogeni nella femmina).  Sia estrogeni e il testosterone hanno interferenze su aspetti cognitivo, comportamentale, emotivo e in area di tipo frontale. Tutti i pazienti con alterazioni nella produzione estrogenica e testosteronica presentano ripercussioni in ambito psicologico. Le azioni del progesterone riguardano prettamente il versante della preparazione dell'endometrio dopo l'ovulazione all'eventuale accoglimento dell'embrione; se l'embrione non si forma perché non c'è stato il concepimento dopo qualche giorno i livelli di progesterone si abbassano e si ha quello che è lo sfaldamento uterino che corrisponde poi al ciclo mestruale. Il progesterone poi pare modulare il comportamento sessuale nella femmina. Cosa capita nel ciclo mestruale? La donna è molto più esposta a delle variazioni mensili e fluttuazioni ormonali che indicano poi una relativa fluttuazione che riguarda l'imprinting su determinate aree cerebrali. Immaginiamo come il cervello di una donna nell'arco di 30 giorno passi attraverso fluttuazioni che il cervello maschile non subisce: i livelli di testosterone cambiano con l'età, ma nell'arco del giorno, settimane e mesi sono settati, ognuno per il proprio livello individuale più o meno sono abbastanza costanti. Mentre invece i livelli di estradiolo nella femmina salgono fino a metà ciclo, si impennano nel momento dell'ovulazione, poi si riducono, a favore di un aumento del progesterone. Se poi non c'è fecondazione, cala il progesterone, calano gli estrogeni, quindi nel momento premestruale durante il ciclo mestruale, la donna ha una concentrazione ormonale molto diversa da quella di 15/20 giorni prima. Questo può comportare quindi, in persone con una particolare sensibilità recettoriale, una fluttuazione delle risposte biologiche, comprensive delle alterazioni di tipo psichico Le azioni del testosterone nell'uomo sono anche in questo caso legate all'aspetto dei caratteri e del comportamento sessuale, ma anche alla composizione corporea (unità pilosebacea di tipo androgena indipendente 🡪 il maschio ha un comportamento dell'attività del sistema pilifero diverso dalla donna che in caso di particolare attività può portare allo sviluppo a livello cutaneo di calvizie precoce... si tratta di variazioni su base genetica di sensibilità agli effetti che il progesterone ha). Anche nel maschio c'è un particolare imprinting di tipo cerebrale nelle aree limbiche e frontali che possono modificare il comportamento in base a patologiche variazioni di questi ormoni. Anche la femmina produce androgeni (ormoni maschili) dall'ovaio e dalla ghiandola surrenale (produce cortisolo), in modo però inferiore e con una qualità differente, che concorrono nella femmina allo sviluppo pilifero, all'aumento della massa muscolare e nel comportamento sessuale; la carenza patologica di ormoni maschili vediamo influenzare negativamente sul desiderio sessuale (utilizzo di androgeni per migliorare questa patologia). La prolattina (prodotto ipofisario) controllato dalla dopamina ipotalamica, clinicamente ha una ripercussione solo in termine gravidanza e allattamento nella donna. In realtà si mostra un effetto immunomodulatorio anche nel maschio.  Questi assi ormonali devono essere governati per entrare in armonizzazione con l'esterno, con la nostra età a seconda dei fabbisogni del nostro organismo. Abbiamo quindi diversi tipi di controllo: - Neurotrasmettitoriale: dal cervello va all'ipotalamo e trasforma il messaggio in ormonale - Diretto di tipo ormonale con il feedback negativo e positivo: io stimolo un prodotto che stimola il sistema (es fase ovulatoria del ciclo mestruale🡪impennata di estrogeni promuove l'ulteriore produzione di ulteriori estrogeni) - Controlli ionici: riassorbimento dei liquidi che coinvolge l'aldosterone che promuove il riassorbimento dei liquidi da parte del rene e viene regolato dal potassio che inibisce la produzione di aldosterone. - Fattori metabolico (nutrizionali): nutrienti elemento di controllo dell'attività ormonale non meno importanti del neurotrasmettitore del cervello: il neurotrasmettitore nel cervello modula in maniera neuroendocrina l'intestino e i nutrienti attraverso la produzione degli ormoni intestinali che modulano il metabolismo e di conseguenza anche il cervello. - I fattori neurotrasmettitoriali che influenzano un asse così ben regolato come quello dello stress dove abbiamo tutta una serie di vie neuronali attivanti, vie inibenti e il cross-talk tra le due componenti detta la linea sull'ipotalamo dopo prevalgono i neuroni inibenti o stimolanti. Poi abbiamo il feedback negativo, dove il prodotto inibisce sé stesso, ma ci sono poi casi di feedback positivo dove stimolo un prodotto che stimola il sistema (fase ovulatoria del ciclo mestruale femminile con l'impennata degli estrogeni che stimola l'ipofisi a produrre ancora più estrogeni). - Tra il controllo ionico c'è un sistema deputato al riassorbimento dei liquidi che in parte coinvolge l'ormone ipofisario (ADP), ma un altro sistema coinvolto poi nel riassorbimento dei liquidi è quello che coinvolge l'aldosterone che promuove il riassorbimento dei liquidi da parte del rene e viene stimolato e regolato dal potassio che è un ormone che tende a inibire o stimolare la produzione di aldosterone. *SISTEMI -- OSSEO* Un altro sistema ormonale è quello osseo (e riguarda poi anche tutto il meccanismo di insorgenza dell'osteoporosi) risente di azioni di parte del paratormone, della calcitonina, della vitamina D e si occupano di mantenere il bilancio corretto dei livelli di calcio nel nostro organismo e sono regolati in modo significativo proprio dal calcio: l'ipercalcemia determinerà a una riduzione dell'ormone ipercalcemizzante, mentre invece l'ipocalcemia determinerà lo stimolo di questo ormone (meccanismo ionico). *VARIAZIONI ORMONALI DIPENDENTI DALLA NUTRIZIONE* Poi abbiamo gli ormoni di tipo metabolico (con i fattori relativi alla nutrizione) l'introduzione di alimenti stimolerà la secrezione di insulina che si occuperà di far penetrare il glucosio nelle cellule. La leptina e l'insulina hanno un effetto inibitorio sui nuclei ipotalamici con un conseguente effetto anoressante. Il contrario capita in carenza che porta all'attivazione dei centri dell'ipotalamo deputati alla sensazione di fame. I sistemi endocrini e nuroendocrino non sono mai compartimenti stagni, ma ci sono sempre dei cross-talk. Questi ormoni disinibiscono neuropeptidi oressanti, ma nel frattempo, a livello ipotalamico, questi messaggi inducono a inibire l'asse gonadi, aumentare l'asse dello stress. Perché nell'ipotalamo confluiscono input SNC sia gli input che arrivano alla periferia per trasformare questi input in impulsi di tipo ormonale. Quindi in casi di malnutrizione se da un lato abbiamo bisogno dei centri dell'ipotalamo che ci dicono "mangia", dall'altro lato abbiamo l'attivazione dell'asse dello stress per trovare fonti energetiche e contemporaneamente il talamo va ad inibire quei neurormoni che attivano l'asse delle gonadi. Quando l'ambiente fornisce degli input contemporaneamente vengono attivate una serie di risposte ormonali che passano dal controllo (nutrizionale, ionico...) e alcuni assi vengono attivati e/o inibiti e viene selezionata la risposta adattiva migliore per l'organismo. Finito quell'input si ritorna a uno stato precedente e si attivano altri input con altre necessità di risposta. Si vede quindi un processo molto dinamico che richiede molta energia. [LEZIONE 2] L'asse HPA è un paradigma che ci dice come le influenze neurologiche e i geni che regolano la circadianità sono settati sull'andamento luce-buio e sonno-veglia, cioè, nell'arco dei milioni di anni, gli esseri viventi hanno settato la loro attività su quella che è un'armonizzazione con l'ambiente. *Esempio*: le influenza neuronali da parte dei nuclei che regolano la secrezione di CRH e poi di ACTH e poi di cortisolo siano in qualche modo resettate dall'influenza che arriva dall'ambiente. Correlato all'**andamento luce-buio**, è molto importante il **ruolo del sonno sulle attività biologiche**, e quindi **sulle attività ormonali**. Anche in questo caso possiamo prendere come esempio l'asse HPA, in quanto è uno degli assi che -- in maniera più preponderante, essendo l'asse dello stress -- risente di quella che è la variazione giornaliera tra attività biologiche presenti oppure momento di quiescenza. L'attività notturna influenza (**inibisce**) l'attività attivante tipica del cortisolo, ma gli ormoni -- e in questo caso il cortisolo stesso -- hanno un'influenza a loro volta sui meccanismi centrali che regolano il sonno. **Sonno e ormoni** -- in particolare sonno e asse HPA -- **hanno una complessa attività di tipo bidirezionale**. Il sonno non è un'attività uniforme, in quanto l'attività cerebrale non è unica durante tutta la notte, ma si distingue in varie fasi, e ognuna di queste ha un'importanza fondamentale per l'attività del SNC: - Le prime due fasi del sonno sono le fasi del cosiddetto **sonno leggero**, che intervengono durante l'addormentamento. - La fase tre e la fase quattro, che sono le fasi del cosiddetto **sonno profondo**. Sono quelle che seguono la fase 1 e la fase 2, e sono la prima fase della notte, in cui tutti hanno un sonno molto profondo, e di fatti è anche il momento dell'attività di sonno in cui siamo più refrattari agli impulsi esterni, perché l'attività cerebrale è profondamente inibita. Facendo una **EEG** (elettroencefalogramma) durante le fasi del sonno, si vede che ad ogni fase del sonno corrisponde l'attivazione di alcuni pattern elettroencefalografici tipici di ogni momento. In questa fase, si ha una riduzione del tono muscolare e un'attività onirica assente, le onde EEG sono alte e lente, e si ha una progressiva profondità dallo stadio 1 allo stadio 4 e un innalzamento della soglia del risveglio. - Dopo le fasi 3 e 4 c'è la fase del **sonno REM**: è la fase dei sogni, che vengono fatti nella seconda parte della notte di sonno. È una fase in cui l'attività muscolare (quindi periferica) è non funzionante, mentre l'attività cerebrale è molto attiva (**fase onirica**), in cui le onde elettroencefalografiche assomigliano quasi alla fase di veglia, e questo è per indicare come il cervello -- durante questa fase -- sia molto attivo. In questa fase, quindi, i grossi muscoli sono come paralizzati, i movimenti oculari sono rapidi, è presente l'attività onirica, e le onde EEG sono basse e ad alta frequenza (simili alla veglia). Queste fasi sono tutte fondamentali nel sonno fisiologico; alcune patologie hanno come marker importante le alterazioni patologiche del sonno, e questo è importante perché un sonno non fisiologico è un sonno non ristoratore e che, quindi, predispone ad un peggioramento della patologia di base che ha indotto l'alterazione del sonno stesso. Quindi, **le influenze negative sul sonno fanno sì che il sonno diventi patologico e**, a sua volta, **il sonno patologico si riverbera con alterazioni del funzionamento dell'organismo**. C'è una diversa correlazione tra le varie fasi del sonno e l'attività del cortisolo. Nelle prime ore della notte, in cui prevale il sonno profondo, l'asse del cortisolo è inibito; man mano che si procede con la progressione delle ore di sonno e cominciano a comparire le fasi di sonno REM e a scomparire le fasi più profonde del sonno e si comincia ad avere un sonno più leggero, inizia a comparire l'**amplificazione della secrezione di cortisolo**, che a sua volta dipende dall'ACTH che precede di poco l'attivazione del cortisolo. **L'aumento del cortisolo anticipa il risveglio mattutino del nostro organismo**. Se si ha un'architettura patologica, questa si riflette anche nei livelli di cortisolo; se si hanno delle patologie primitivamente del cortisolo, queste andranno ad impattare sull'architettura fisiologica del sonno stesso. Un altro esempio tipico della combinazione tra il set di funzionamento ormonale e l'armonizzazione da adottare nei confronti dell'ambiente è il classico jet-lag. Il **jet-lag** è un riassestamento delle attività biologiche in risposta ad un nuovo assetto ambientale che fa percepire una sensazione di disallineamento e di malessere, almeno nei primi giorni in cui si cambia l'ambiente circostante. Nel jet-lag, le variazioni ormonali hanno un'importanza riconosciuta: l'asse HPA -- è un messaggero fondamentale che collega gli impulsi esterni e trasmetti gli input adattativo a tutte le attività biologiche -- è un sistema che, come tutti i circuiti biologici circadiani, non ha un adattamento supino e immediato rispetto al cambiamento dell'ambiente. *Esempio*: se prendo un aereo e mi sposto verso ovest, l'organismo non si adatta immediatamente al nuovo fuso orario, ma ci vorrà qualche giorno affinché tutte le attività comandate dall'influenza dei sistemi ormonali, e in primis dell'asse del surrene, si riadattino al nuovo ambiente. La stessa cosa succede viaggiando verso est, in cui si anticipa tutto: i primi giorni ci sono andamenti ormonali -- sempre cortisolo -- sfasati, e pian piano si riprende un andamento che è allineato con il nuovo fuso orario. Questi sono i motivi per cui, fisicamente e mentalmente, ci sentiamo disallineati qualche giorno con il nuovo fuso orario. Un altro input che mette insieme ambiente e modificazione neuronale è lo **stress**, che passa per la modificazione di tutta una serie di circuiti neuronale, che approdano all'ipotalamo e quindi modificano la secrezione dell'asse HPA. Importanti anche le **variazioni ormonali età-dipendenti**. Dalla nascita alla morte, l'organismo cambia, e quindi cambiano anche le necessità biologiche; le necessità biologiche di un bambino in crescita sono diverse dalle necessità biologiche di un anziano, e di fatto i sistemi ormonali sono modulati nel corso della vita, in maniera anche abbastanza diversa. *Esempio*: l'[asse GH-IGF-1] -- asse di tipo anabolico, e quindi di costruzione dell'organismo -- ha un picco nella pubertà e tende a ridursi in maniera graduale sempre di più fino ad avere, nell'anziano, una secrezione particolarmente ridotta; questo non è patologico, può diventare una patologia quando c'è un calo eccessivo in alcune malattie dell'invecchiamento, ma fisiologicamente è normale una curva in discesa in soggetti anziani. Un andamento opposto -- possibile concausa di patologia dell'anziano -- è l'andamento dell'[asse del cortisolo], che, invece di ridursi con l'aumento dell'età, tende ad amplificarsi; non perde la sua circadianità, ma è una modificazione sottile in cui si tende ad avere un nadir meno potente, un'anticipazione nelle ore del mattino della sua salita, e questo sembrerebbe essere uno dei motivi delle alterazioni del sonno e dei risvegli anticipati che possono avvertire le persone anziane con l'avanzare dell'età. page76image34434432 ***Figura 1.** Andamento cortisolo nelle persone anziane* Una delle caratteristiche età-dipendenti più importanti è la [riduzione della resilienza]. La resilienza è la capacità di adattarsi e di fronteggiare qualcosa adattandosi, senza "lottare" contro le cose. Il soggetto giovane, di fronte ad un input stressogeno di qualsiasi tipo, ha un picco di cortisolo e, tramite un efficiente sistema di feedback inibitorio che passa attraverso alcuni circuiti neurali (in particolare l'ippocampo), è in grado di riportare il sistema al livello basale, e questo è fondamentale per poter dare degli effetti benefici: è giusto fronteggiare lo stress, ma è giusto che, finito lo stress, tutto torni al momento basale. Man mano che si aumenta con l'età, ciò che cambia non è l'entità della risposta dell'asse dello stress allo stimolo che rimane circa uguale come grandezza, ma cambia la progressiva incapacità di portare l'asse al suo livello basale: il soggetto anziano permane più a lungo -- nell'arco della sua giornata e della sua vita -- con livelli di cortisolo più elevato in situazioni teoricamente non idonee; questo perché il suo feedback inibitorio mediato dal SNC diventa meno efficiente perché il cervello invecchia e quindi l'attività neuronale è meno buona, così come è meno buona in tante attività cognitive ed emotive, è meno buona anche nell'efficienza del feedback negativo sul bilancio ormonale. L'ippocampo è la centralina cerebrale nella quale vengono integrati gli impulsi di feedback negativi: il cortisolo passa la barriera ematoencefalica, arriva nel SNC, arriva nell'ippocampo dove si trovano i recettori del cortisolo e, attivando questi recettori, inibisce se stesso. Se nell'anziano c'è un sistema nervoso in qualche modo danneggiato, si riduce l'attività dell'ippocampo e di conseguenza anche la capacità di feedback negativo diventa meno efficace, e quindi permangono in circolo livelli di cortisolo più elevati che, a livello periferico, daranno una serie di patologie, e possono essere le stesse problematiche si trovano negli anziani e nei pazienti con un'ipersecrezione cronica organica di cortisolo; questo porta a quello che viene definito comunemente la **fragilità del soggetto anziano**. Altri ormoni che sarebbero positivi dal punto di vista cerebrale, cardiovascolare o endoteliale, sono il **DHEA** (androgeno debole del surrene), che cala con l'età; anche in questo caso, la diminuzione del DHEA è fisiologico, e questa fisiologia predispone alle patologie che si trovano nelle persone anziane. Quindi, **le modificazioni età-dipendenti dell'assetto endocrino possono anche concorrere a quella che è la caratteristica delle persone anziane, che diventano soggetti "fragili"**. **PATOLOGIE IPOTALAMO-IPOFISARIE** Le **patologie ipotalamo-ipofisarie** che vengono trattate dagli endocrinologi sono patologie che possono essere da eccesso ormonale (ipersecrezione) o da carenza ormonale (iposecrezione). Le patologie da eccesso ormonale di tipo importante, sostenuto e cronico possono derivare da **tumori**. Una delle tipiche patologie dell'ipofisi sono i **tumori ipofisari**, che possono essere: - **Funzionanti** (associati a un quadro clinico): sono sempre secernenti. Si tratta di cloni tumorali che si sviluppano, crescono e portano alla nascita di un adenoma che secerne ormoni, quindi si ha una ipersecrezione. - **Non funzionanti** (NFPA) o **silenti**: possono essere secernenti o non secernenti. Sono adenomi che non riescono a produrre ormoni in maniera definitiva, e quindi dare una manifestazione biologica, ma possono produrre sostanze pro-ormoni e quindi non producono nulla che possa essere rilevato in circolo. Daranno presenza di sé non per una manifestazione clinica da ipersecrezione di qualche ormone, ma quando diventano sufficientemente grandi da poter dare un **effetto massa**, cioè vanno a schiacciare le strutture circostanti all'ipofisi o l'ipofisi stessa, e in questo caso non funziona più. La loro caratteristica è che possono essere malattie abbastanza devastanti dal punto di vista clinico, ma dal punto di vista puramente oncologico sono principalmente **adenomi**, cioè sono tumori istologicamente benigni -- raramente sono carcinomi -- e quindi generalmente non danno metastasi a distanza. È difficile che una persona muoia per un adenoma ipofisario che si va a metastatizzare, ma può morire per le conseguenze dell'iperproduzione di alcuni ormoni che, a lungo andare, possono dare dei problemi molto seri. Si possono avere micro- o macroadenomi; un microadenoma, se è un tumore che produce grandi quantità ormonali, può dare anche grosse problematiche cliniche. Quando un tumore si sviluppa in maniera importante, oltre a danneggiare e distruggere il tessuto ipofisario sano, può anche crescere al di fuori dell'ipofisi e danneggiare altre strutture, o schiacciare il chiasma ottico e dare delle tipiche alterazioni visive, come per esempio il restringimento del campo visivo (i pazienti non vedono più lateralmente). Il **quadro clinico** che si può avere in questi tumori è: - **Sintomi e segni da ipersecrezione ormonale**: i tumori producono troppo; - **Sintomi e segni da iposecrezione ormonale** (ipopituitarismo): danneggiano/schiacciano/ischemizzano le cellule ipofisarie sane, e quindi danno un quadro di **ipopituitarismo**; - **Sintomi e segni da compressione di una lesione occupante spazio**: sono lesioni occupanti spazio, e, come tali, danno problemi di compressione locale. Possono dare: - [Cefalea], che va a stirare le meningi che passano nel tetto dell'area ipofisaria; - [Idrocefalo], in quanto vanno ad ostruire i forami di deflusso del liquido cefalorachidiano, causando di conseguenza uno stagno di questo liquido; - Possono [erodere il pavimento], la fossa del naso e arrivare fino nelle narici. A volte, si accorgono gli otorini di questi tumori perché i pazienti, avendo un'apertura tra il naso e l'ipofisi, sgocciolano liquido cefalorachidiano, e quindi gli otorini vedono la protrusione del tumore a livello della volta del naso. Le tre principali condizioni cliniche dovute a un'ipersecrezione di ormoni possono essere l'[ipersecrezione di GH], l'[iperprolattinemia] e la [sindrome di Cushing]. **IPERSECREZIONE DI GH**. In questo caso, si ha un eccesso di produzione dell'ormone della crescita. L'ormone della crescita, finché le ossa non sono saldate, promuove l'allungamento (soprattutto GH o GH-IGF-1); un tumore che nasce in età prepubere o pubere può far sì che ci sia un allungamento spropositato ed eccessivo delle ossa lunghe, e questa patologia viene chiamata **gigantismo**. Se questo ormone si sviluppa in persone adulte si chiama **acromegalia** perché le ossa non si allungano più, ma tendono ad allargarsi ed inspessirsi perché il GH continua il suo effetto anabolico sull'osso, e quindi tende a ingrossarlo non potendo più allungarlo. È chiamata in questo modo perché i primi pazienti che mostravano questa alterazione presentavano un ingrossamento delle parti periferiche, quindi avevano: - Mani molto grosse; - Piedi molto grossi; - Massiccio facciale che si deforma; - Ingrandimento della mandibola; - Ingrandimento delle bozze frontali; - Ingrandimento delle radici del naso. In generale, c'è la tendenza ad **aumentare di volume tutte le ossa**, così come anche l'**aumento di volume del tessuto connettivo**, quindi ingrossamento delle cartilagini, del tessuto sottocutaneo, ingrossamento di naso, bocca, lingua; tutti gli organi -- sia quelli visibili, sia quelli interni -- si ingrossano. Ci sono anche tutta una serie di **alterazioni viscerali**: tutti i sistemi -- apparato cardiocircolatorio, apparato respiratorio, apparato muscolo scheletrico, apparato gastroenterico, apparato genito-urinario, tiroide, metabolismo -- sono tutti ingranditi e deformati, e danno dei problemi. *Esempio*: avendo un ingrandimento del cuore, il paziente inizierà ad avere cardiopatia, che può anche portare il paziente a morire per insufficienza cardiaca. Le alterazioni somatiche sono: - Ingrandimento di mani e piedi; - Modificazioni fisionomia del volto; - Diastasi dentaria; - Macroglossia; - Aumento spessore tessuti molli; - Cifosi; - Ginecomastia; - Aumento di peso; - Iperidrosi. È una malattia che per dare deformità visibili ci mette anni, quindi il problema di questa patologia -- così come le altre patologie endocrine -- è che molto spesso ci si mette anni per essere diagnosticata, fino ad arrivare a dei danni irreversibili; uno dei danni irreversibili più visibile è quello delle **deformazioni ossee**, ma anche se la malattia viene curata il paziente può rimanere deturpato dal punto di vista della sua persona, e questo porta ad alterazioni psicologiche sia durante la malattia sia dopo la guarigione. L'acromegalia è causata da un adenoma dentro l'ipofisi che produce GH; il GH va a stimolare in eccesso il fegato, che produce le IGF-1 (o somatomedine), che vanno in circolo, si legano ai recettori di tutti gli organi e fanno proliferare gli organi, ovvero li fanno diventare volumetricamente più grossi. **Volumetricamente più grossi non vuol dire più efficienti**: si ingrandiscono di volume perché spesso, in questi organi, cresce il tessuto connettivo, e spesso le cellule tipiche dell'organo vengono inframmezzate da tutta questa crescita enorme di tessuto fibroso, e tendono a funzionare meno meglio del solito. La diagnosi si fa attraverso il **sospetto clinico**, quindi visitando il paziente e ascoltando il paziente quando parla (ascoltare la storia del paziente può aiutare ad arrivare prima alla diagnosi); il sospetto clinico dovrebbe essere sempre più attento e più preciso. Si **dosano le IGF-1 e il GH** (in condizioni particolari): si possono usare dei test dinamici, in cui si cerca di modificare artificiosamente le secrezioni ormonali, perché nei pazienti con questa patologia questi test danno sempre delle risposte patologiche. Quando si arriva a capire che c'è troppo IGF-1 o GH in circolo, si cerca di identificare l'adenoma con la **risonanza magnetica**, e con tumori grandi bisogna capire se ci sono danni al campo visivo (danni al chiasma ottico), quindi si fanno esami oculari specifici che sono anche marcatori di quello che può essere il danno che questo tumore sta provocando. **IPERPROLATTINEMIA**. L'iperprolattinemia è uno dei tumori endocrini più frequenti, ma anche uno dei più semplici da gestire. La prolattina può aumentare a seguito di condizioni fisiologiche e patologiche non tumorali -- spesso sono farmaci che interferiscono con la neuroregolazione -- ma quando si parla di una patologia organica ed endogena, la causa più frequente è un tumore con una produzione autonoma di prolattina. La prolattina si occupa di produrre il latte -- quindi promozione della crescita mammaria e dell'allattazione delle mammelle nelle mammelle -- e nell'uomo, clinicamente, non ha un ruolo particolare, tranne studi che dicono che la prolattina ha una funzione nella regolazione del sistema immunitario. Dal punto di vista clinico, un eccesso di prolattina, oltre a determinare la modificazione del sesso femminile, ha un'importante funzione finalistica, ovvero blocca la funzione delle gonadi, in quanto blocca dall'ipotalamo il GRH, che va a stimolare le gonadotropine, quindi si ha un blocco ipofisario della produzione di gonadotropine e un blocco della funzione ovarica; di conseguenza, la donna non ovulerà più e non sarà fertile, e l'uomo non produrrà più spermatozoi e testosterone, quindi si ha un quadro di **ipogonadismo**. Questo problema dell'inibizione dell'asse gonadico c'è tutte le volte che, per motivi patologici, c'è un aumento di prolattina, per esempio quando insorge un tumore ipofisario producente prolattina. Nella donna si hanno i classici sintomi di ipogonadismo femminile: - **Alterazioni ciclo mestruale**, fino ad **amenorrea**; - **Infertilità**; - Produzione patologica di latte dalle mammelle (**galattorrea**); - **Ipoestrogenismo**. - **Arresto sviluppo puberale**. Anche l'uomo avrà tutti i segni clinici e sintomi dell'ipogonadismo maschile: - **Riduzione libido**; - **Infertilità** causata da carenza di produzione di spermatozoi; - **Impotenza**; - **Deficit erettile**; - **Ipoandrogenismo**: atrofia genitale, colpisce la peluria e i caratteri sessuali; - **Ginecomastia**: crescita patologica di tessuto mammario; - **Galattorrea**: è molto meno frequente rispetto alla donna, ma anche l'uomo può avere una perdita patologica di latte dalle mammelle; - **Arresto sviluppo puberale**. [L'arresto dello sviluppo puberale] è un problema che riguarda sia i maschi che le femmine. La pubertà è dovuta alla maturazione delle ovaie e dei testicoli -- e alla produzione di estrogeni e di testosterone -- e se si sviluppa un tumore di questo genere in ragazzini/ragazzine in età puberale, diventano ipogonadici e quindi, oltre ad avere tutta una serie di problemi, hanno anche un arresto dello sviluppo, ovvero non si completa lo sviluppo puberale: le femmine non avranno il menarca e quindi un completamento dello sviluppo sessuale femminile, i maschi non avranno un completamento dello sviluppo sessuale maschile. In genere, questi tumori sono diagnosticati più precocemente in ragazzini perché, se si arresta lo sviluppo puberale, è qualcosa di cui ci si accorge abbastanza rapidamente, e quindi vengono portati dal pediatra e comincia l'indagine diagnostica. La diagnosi viene fatta ascoltando bene il paziente e raccogliendo bene l'anamnesi; in una donna, la prima cosa da fare è escludere la gravidanza. Bisogna poi indagare i livelli di prolattina, e identificare, con risonanza magnetica, la prossibile presenza di tumori. Se la risonanza magnetica mostra un adenoma di grosse dimensioni, anche in questo caso bisogna andare a fare un'analisi specifica del campo visivo per vedere se ha danneggiato il chiasma ottico. **L'iperprolattinemia da tumore ipofisario è**, tendenzialmente, **un ipogonadismo**. **SINDROME DI CUSHING**. I tumori che producono gonadotropine (FSH, LH) che andrebbero a stimolare in eccesso le gonadi sono tumori rarissimi, così come sono rarissimi i tumori che producono TSH, e che quindi andrebbero a dare ipotiroidismo. Nell'ambito dei tumori ipofisari, troviamo i tumori che producono ACTH, che vanno a stimolare la ghiandola surrenalica, nell'ambito di quella che è chiamata **sindrome di Cushing**. La causa più frequente è un tumore ipofisario che produce ACTH e che va a stimolare le ghiandole surrenali, e meno frequentemente può essere dovuta ad un tumore che nasce direttamente dentro il surrene, che produce direttamente cortisolo. In medicina, la forma più frequente è la forma iatrogena; i cortisonici sono farmaci ampiamente utilizzati in medicina perché sono ottimi antinfiammatori, sono ottimi immunosoppressori, e quindi sono utilizzati -- almeno nelle fasi acute -- in tutte quelle malattie autoimmuni o infiammatorie. Non essendo malattie rare, gli effetti collaterali dovuti a un eccesso cronico della funzione di glucocorticoidi portano alla **sindrome di Cushing iatrogena**. La **forma endogena** è meno frequente, e può essere dovuta a eccesso di ACTH o, nelle forme indipendenti, eccesso diretto di cortisolo. La forma più frequente è l'**adenoma ipofisario che produce ACTH**, mentre più raramente l'ACTH può essere prodotto da tumori maligni che si trovano in altri organi e che, in maniera peculiare, assumono la capacità di produrre ormoni, e in questo produce ACTH. In alcuni casi, ci sono segni clinici distintivi della malattia e quindi la diagnosi non è difficile, ma spesso sono quadri che si verificano dopo anni di malattia, e ci sono tanti altri problemi simili e sovrapponibili ad altre patologie mediche, che non sono la sindrome di Cushing, quindi spesso non è facile riconoscere questa malattia. Le caratteristiche più tipiche sono: - **Distribuzione del grasso particolare**: si perde il grasso sottocutaneo, ma accumula il grasso viscerale o in alcune altre parti del corpo. Per esempio, il grasso del volto (pazienti presentano quella che viene chiamata ***faccia a luna piena***), l'accumulo di grasso a livello delle fossette sovraclaveari, a livello delle prime vertebre dorsali (chiamato ***gibbo di bufalo*** perché si assume una conformazione tipica), superficializzazione del reticolo vascolare (chiamato ***volto rubizzo***); - Se sono femmine si ha un eccesso di secrezione di ormoni androgeni, ovvero un'**androgenizzazione** (= trasformazione in caratteri tipici dei maschi, come la crescita dei peli in posti dove le femmine non dovrebbero averli, sevorrea, acne); - **Accumulo di adipe a livello viscerale**, presente nei maschi e nelle femmine: le femmine perdono la conformazione femminile dell'accumulo del grasso più sottocutaneo per assumere un aspetto più androgenizzato, cioè l'addome viscerale; - Per colpa dell'assottigliamento del tessuto sottocutaneo, si possono formare **smagliature**, che diventano rossastre perché riaffiora il tessuto vascolare e capillare sottostante; - **Assottigliamento degli arti**: cala la componente muscolare. Spesso sono sintomi aspecifici quelli che emergono, perché i sintomi tipici del Cushing sono problemi che possono emergere anche in altre patologie. Una componente importante sono i **disturbi dell'instabilità emotiva**, fino ad arrivare a **quadri** francamente **depressivi** o **fenomeni psicotici**; questo perché i glucocorticoidi hanno molti recettori in tutto il SNC, in particolare nell'ippocampo (quindi nel sistema limbico), che si occupa del feedback inibitorio e di tutti gli aspetti cognitivi, comportamentali, affettivi ed emotivi, e che quindi danno ragione al fatto che questi pazienti hanno spesso grandi alterazioni comportamentali. La depressione classificata come maggiore è una depressione secondaria a sindrome di Cushing e non è una malattia primitiva, ma ha una prevalenza altissima; i pensieri e gli atti suicidari nei pazienti con sindromi di Cushing hanno una prevalenza più alta rispetto alla popolazione generale e alla popolazione con altre malattie endocrine, proprio perché i glucocorticoidi hanno un'influenza sul SNC molto importante. Per la diagnosi, si **misurano** -- in vari modi -- **i livelli di cortisolo** nelle urine, nel sangue o nella saliva che devono essere patologicamente elevati, deve esserci l'**ACTH** che ci guida (ACTH basso vuol dire che il surrene produce tanto cortisolo e quindi ACTH viene inibito, alto ACTH significa che non viene inibito e che la fonte, ovvero tumore maligno, sta dentro l'ipofisi o, raramente, nel surrene), e quindi si procede con TAC addominale o risonanza magnetica dell'ipofisi, o indagini di altro genere che si possono condurre con la malattia oncologica. La sindrome di Cushing è simile indipendentemente dal fatto che nasca nel surrene, nell'ipofisi o in un tumore maligno (es. polmoni, ma anche altri distretti), oppure che siano pazienti che prendono per anni quantitativi elevati di cortisonici come farmaci. **TRATTAMENTO DEI TUMORI IPOFISARI** I tumori ipofisari non secernenti hanno come unica manifestaizone clinica sintomi da massa -- causano cefalea, idrocefalo, ecc. -- e quindi si procede con **operazione chirurgica**. Gli obiettivi del trattamento sono: - **Soppressione dell'ipersecrezione ormonale** nei tumori secernenti; - **Controllo crescita del tumore**: l'obiettivo è rimuovere la proliferazione tumorale; - **Raggiungimento**, attraverso la cura della malattia, **di una normale qualità di vita e una normale aspettativa di vita**: ci si aspetta non solo di non far morire i pazienti curandoli, ma anche di dare una buona qualità di vita post-malattia. La cosa più corretta in tutti i tumori come prima scelta è la **chirurgia**. Il chirurgo, per **via trans-nasosfenoidale**, passando per il naso ([invasività]: rottura dell'osso dello sfenoide, cioè dove appoggia l'ipofisi) identificano l'adenoma o lo portano via, fino a liberare la zona ipofisaria; è una chirurgia -- oggigiorno -- ragionevolmente poco invasiva. **Questo vale per tutti i tipi di tumore ipofisari, tranne il prolattinoma**. Questo perché il prolattinoma, oltre a non essere particolarmente grave come sintomatologia clinica, ha dei recettori per la dopamina, quindi i **farmaci dopamino-agonisti** (=agonisti recettoriali della dopamina) hanno un'ottima efficacia nel bloccare la prolattina tumorale, nel ridurre le dimensioni del tumore, nel produrre l'apoptosi e nell'inibire la crescita tumorale; pur non essendo farmaci chemioterapici, in questi tumori funziona quasi come un chemioterapico, tanto che, nella maggior parte dei casi, questi tumori si riducono di volume, e quindi non necessitano praticamente mai di intervento chirurgico. Al fallimento o all'impossibilità della terapia chirurgica si può fare: - **Terapia medica con farmaci**, che possono andare a bloccare il tumore o vanno a bloccare i target dell'ormone tumorale; - **Radioterapia**, che distrugge il residuo tumorale che il chirurgo non è riuscito a togliere in maniera completa e totale. **IPOPITUITARISMO** L'**ipopituitarismo** è una condizione clinica caratterizzata dalla riduzione patologica della secrezione di uno o più ormoni ipofisari e conseguentemente da un deficit delle ghiandole bersaglio. Possiamo avere diversi tipi di ipopituitarismo: - **Panipopituitarismo**: insufficienza totale della ghiandola; - **Ipopituitarismo parziale**: deficienza di uno o più ormoni dell'ipofisi; - **Ipopituitarismo anteriore**: l'insufficienza interessa gli ormoni secreti dalla parte anteriore della ghiandola; - **Ipopituitarismo posteriore**: alterazione della secrezione di ADH ([ormone diuretico]/[vasopressina]), ormone della postero-ipofisi; - **Franco**: clinicamente evidente; - **Latente**: si manifesta solo in particolari condizioni (es. stress) o viene svelato da prove funzionali. Le **cause** possono essere - traumatiche; - infettiva; - vascolare; - immunologica; - infiltrativa; - idiopatiche: solitamente di tratta di ipopituitarismo di origine genetica (non si sa quali geni sono coinvolti), o forme immunitarie non ben riconosciute; - iatrogene: sono gli esiti delle terapie. Il neurochirurgo che, invece di portar via solo il tumore, porta via anche una parte di ipofisi sana darà luogo all'ipopituitarismo. La radioterapia. nonostante sia fatta in maniera puntiforme per la forma del tumore, in genere un po' di irradiazione esterna la dà e quindi può andare a danneggiare il resto dell'ipofisi sana intorno; - invasive: sono grossi tumori che distruggono il tessuto circostante sano in quanto lo invadono o lo ischemizzano. Le cause **iatrogene** e le cause **invasive** sono quelle più comuni nell'ipopituitarismo. A livello clinico, l'ipopituitarismo presenta: 1. **Deficit di ACTH**. Sono soggetti incapaci di rispondere ad uno stress, si sentono con astenia patologica ingiustificata, glicemia bassa, disturbi cerebrali causata da livelli troppo bassi di cortisolo. Si tratta di **iposurrenalismo a genesi ipofisaria**, che non si distingue molto -- se non per poche caratteristiche -- dall'iposurrenalismo a genesi intrasurrenalica. L'insorgenza può essere: - [Acuta]: astenia, vomito, nausea, dolori addominali, shock. È la forma più rara; - [Cronica]: astenia, anoressia, nausea, perdita di peso, ipotensione, malessere generale, incapacità di risposta allo stress, alterazioni della sfera emotiva e cognitiva. 2. **Deficit di gonadotropine**: l'ipoprolattinemia, causando una ipoproduzione di gonadotropine ipofisarie, causa un malfunzionamento delle gonadi e dà una serie di problemi, dando un quadro di ipogonadismo. Una carenza patologica di imprinting di ormoni sessuali -- sia femminili che maschili -- a livello delle varie aree cerebrali porta a dei disturbi cerebrali e, quindi, di tipo comportamentale e di varie funzioni. Globalmente, **l'alterazione del deficit ipofisario che porta all'ipogonadismo si ripercuote sull'alterazione della sfera sessuale** (caratteri sessuali, comportamento sessuale, fertilità), **modificazione della composizione corporea** (estrogeni e androgeni hanno effetti sulla quantità di grasso, sul muscolo, sull'osso, ecc.) **e alterazioni comportamentali**. - **Deficit di TSH**: è una delle cause di ipotiroidismo. Il quadro clinico di ipotiroidismo da deficit di TSH non è diverso dall'ipotiroidismo da deficit primitivo tiroideo. Gli ormoni tiroidei sono importanti in quanto regolano la serotonina, lo sviluppo del sistema cerebrale (dal feto in avanti) e il funzionamento di vari aspetti neurali; pertanto, i deficit tiroidei possono comportare un'alterazione a livello centrale (rallentamento ideo-motorio, depressione, astenia e iporeflessia, intolleranza al freddo, stipsi, cute secca, pallore e fragilità annessi, aumento ponderale, bradicardia, riduzione PAO differenziale, aterosclerosi). - **Deficit di GH**: l'ipopituitarismo si differenzia a seconda che sia nel bambino o nell'adulto. Nel bambino è più facile da identificare perché la sua spia clinica è l'arresto della crescita; fino ai due anni di vita, la crescita è meno dipendente dal GH e dipende anche da altri aspetti nutrizionali, ma dai due anni in poi il GH è il principale promotore dell'allungamento dell'osso, e quindi della crescita in altezza del soggetto. Non è tanto l'altezza definitiva che rappresenta l'altezza assoluta del bambino (*esempio*: bambino che proviene da famiglia con bassa statura famigliare sarà più basso alla stessa età di un bambino con genitori più alti, quindi anche la genetica è importante); quello che conta è la progressione e la velocità di crescita: un bambino che, pian piano, appiattisce la sua velocità di crescita è patologico, indipendentemente dalla sua altezza assoluta. Nell'adulto, dato che il GH perde la sua funzione di allungamento dell'osso, si manifesta come quadro più sfumato di alterazioni metaboliche, cardiovascolari, cognitive e strutturali; si ha comunque una conseguenza sull'osso, in quanto tendono ad avere ossa più deboli, osteoporosi, e tendono ad avere fragilità degli organi in quanto si assottigliano e sono organi meno trofici. L'ormone GH è anche un ormone metabolicamente attivo in quanto mobilizza i grassi, ma in questo caso si ha uno scarso *turn-over* dei grassi e si tende ad avere un accumulo adiposo viscerale per problemi di recettori locali. Cambia la composizione corporea di questi pazienti, e si vede soprattutto nella cute, si assottiglia la massa muscolare, tende a invertirsi la massa grassa con la massa grassa, tende ad accumulare grasso a livello vascolare favorendo l'aterosclerosi, tende all'osteoporosi e -- poiché anche il GH ha molti recettori a livello del SNC -- ci saranno deficit dovuto alla carenza di funzioni attivanti e anche apoptotiche. **I deficit ipofisari raramente escono singoli**, quindi spesso il paziente ha un insieme di disturbi della sfera sessuale, non reagiscono bene allo stress, hanno l'alterazione della composizione corporea, hanno il problema della riduzione della sensazione di benessere generale, e questo perché sono vari poli che interagiscono intrecciando le loro alterazioni. In generale, quindi, ci si deve focalizzare su - Infertilità, disturbi della sfera sessuale; - astenia e alterata capacità di risposta allo stress; - alterata composizione corporea; - alterazioni comportamentali. Per far diagnosi, bisogna ascoltare i pazienti; il paziente spesso si presenta dal medico dicendo che "sta male", e spesso sono situazioni che fanno pensare ad un problema di tipo depressivo, però **non bisogna soffermarsi su un giudizio un po' preconcetto**. Il sospetto clinico dovrebbe venire, quindi si dosano gli ormoni ipofisari, e, se non si è certi della loro carenza, si usano procedure che stimolano artificialmente con farmaci per vedere se l'ipofisi risponde o se è patologicamente danneggiata. Una volta identificata la patologia ipofisaria, bisogna trattarli in maniera sostitutiva. La **terapia sostitutiva** è a base di farmaci, e questi farmaci sono identici strutturalmente all'ormone endogeno; la terapia sostitutiva non dovrebbe comportare effetti collaterali (se data alla dose giusta e al momento della giornata giusto), e soprattutto i pazienti non dovrebbero avere la sensazione di essere farmacolizzati. Gli **obiettivi** della terapia sono: - **ripristinare la funzione ghiandolare mancante** (terapia sostitutiva). Si attua la sostituzione farmacologica degli ormoni periferici, non di quelli ipotalamici e ipofisari (unica eccezione alla regola è il GH); - **fornire concentrazioni circolanti e fluttuazioni circadiane il più possibile simili a quelle fisiologiche**. **LA QUALITÀ DI VITA** Nel 1948, l'OMS definì ufficialmente nel suo statuto il concetto di salute come uno stato caratterizzato da un completo benessere fisico, mentale e sociale, e non semplicemente dall'assenza di malattia o infermità. Nel 1977 la QoL entra nel glossario (MeSh) della *National Library of Medicine*, e indica un concetto generico che riflette il modo in cui le persone percepiscono e affrontano il proprio stato di salute e altri aspetti della vita in generale. Nel 1995, l'OMS definisce la QoL come la percezione che ciascuna persona ha della propria posizione nella vita, nel contesto dei sistemi culturali e dei valori nei quali è inserito e in relazione alle proprie finalità, aspettative, standard ed interessi. Il termine **qualità di vita** (*Quality of Life*, QoL) si riferisce genericamente al **benessere** (emotivo, sociale, fisico) **di un individuo e alla sua capacità di adempiere ai compiti della vita quotidiana in maniera soddisfacente**. Nella letteratura medico-scientifica, QoL viene molte volte utilizzato come sinonimo di ***Health-Related Quality of Life*** (HRQoL), più circoscritta, e pone l'accento su quegli aspetti di qualità di vita che sono maggiormente influenzati dallo stato di salute. La ragione per cui è opportuno valutare la QoL del paziente è avere informazioni derivate dal paziente -- quindi dalla sua valutazione e dall'impatto della patologia sul suo benessere -- che siano utili: - nella descrizione dell'impatto di una patologia sul benessere del paziente; - nel guidare la pianificazione di interventi terapeutici; - nel documentare l'efficacia. La QoL può essere valutata con **questionari generali** quali: - **Hospital Anxiety and Depression Scale** (HADS): uno score elevato è peggiorativo; - **Multidimensional Fatigue Inventory** (MFI-20): uno score elevato è peggiorativo; - **Nottingham Health Profile** (NHP): uno score elevato è peggiorativo; - **Short Form-36** (SF-36): uno score elevato è migliorativo; - **Psychological General Well-Being** (PSGB); - **RAND-36**: uno score elevato è migliorativo. Il questionario deve essere mirato a delle domande che hanno in qualche modo a che fare con quella patologia, per capire quanto quella patologia specifica impatta sullo stato di benessere/malessere del paziente. Negli anni sono nati -- per molte patologie endocrine -- dei questionari internazionalmente validati e interpretati in maniera standardizzata. Ne esiste più di uno: 1. Acromegalia: **PASQ** e **Acro-QoL** (maggiore lo score, migliore QoL); 2. Cushing: **Cushing QoL** (maggiore lo score, migliore la QoL); 3. Deficit di GH: **Questions on Life Satisfaction Hypopituitarism** (QLS-H), **Adult Growth Hormone Deficiency Assessment** (AGHDA). In generale, **sono questionari che vanno ad indagare il rapporto tra le specifiche malattie e la QoL dei pazienti**. Per studiare gli effetti della GH sulla QoL, gli item utilizzati sono quelli che riguardano: - L'**immagine corporea**; - Il **dolore**: spesso ci sono dolori articolari molto importanti; - L'**energia**; - La **forza fisica**; - Il **tono dell'umore**; - La **depressione**. All'inizio c'è stato un momento di enfasi: sembrava davvero che, mettendo sotto controllo l'acromegalia con chirurgia o con terapia medica, si riuscisse a migliorare la QoL di questi pazienti. Questo è stato dimostrato in uno studio di **Webb** (2006), in cui si è visto che ai pazienti che avevano migliorato il loro compenso ormonale erano associati degli item di miglioramento della QoL. Gli studi fatti dicevano, per esempio, che, secondo i parametri presi in considerazione, la qualità di vita peggiorava nella acromegalia in relazione: - all'essere femmina; - all'essere anziani; - avere una malattia più grave e di lunga durata; - alla presenza di sintomi osseo-articolari; - avere avuto una radioterapia ipofisaria. In realtà, chi è andato a studiare se davvero, mettendo sotto controllo la malattia, si riuscisse a migliorare la QoL, ha dimostrato che la QoL non migliora significativamente dal basale dopo dodici mesi di trattamento (**Karaca et al.**, 2011), e quindi non sembrerebbe che migliorare la condizione di acromegalia migliori la percezione di star meglio. Ci sono varie sfere su cui l'essere acromegalico può influenzare la QoL: - **sintomi psicologici**; - **sintomi fisici**: dolore, cefalea, disfunzioni alle attività quotidiane; - **trattamenti**: trattamenti farmacologici, radioterapie, essere diventati GH deficit dopo l'acromegalia. Queste sono tutte condizioni che possono peggiorare la QoL e non farla migliorare, anche se è guarita l'acromegalia. Questo vuol dire che delle alterazioni che si sono formate e che si sono stabilizzate in qualche modo non sono reversibili in maniera totale, ovvero l'outcome di questi pazienti non si normalizza dopo la normalizzazione del quadro di acromegalia. In una meta-analisi, si è visto che l'outcome dei pazienti con acromegalia non necessariamente migliora quando si ha sotto controllo la malattia. Questo per dire che la necessità di coinvolgimento e gestione psicologica dei pazienti con una QoL peggiore dovrà continuare; i pazienti vanno accompagnati e gestiti dal punto di vista psicologico ancora per molto tempo. La stessa cosa succede per il cortisolo, quindi per la sindrome di Cushing o l'ipercortisolismo. Il cortisolo è necessario -- a livello centrale -- perché sia l'eccesso che la carenza di glucocorticoidi determinano un danno neuronale evidente, tangibile e non sempre recuperabile, che si esprime in un danno in quelle che sono le funzioni cerebrali. Una **deplezione di glucocorticoidi** causa una degenerazione apoptotica delle cellule del giro dentato con una perdita delle connessioni sinaptiche; un **eccesso di glucocorticoidi** causa una neurodegenerazione e una soppressione della neurogenesi nelle cellule neuronali del giro dentato e un'inibizione dei fattori di crescita neuronali. In generale, si hanno delle alterazioni delle funzioni cognitive, emotive, affettive, dell'adattamento dello stress, e anche alterazioni del meccanismo di feedback ormonale.  In queste immagini si vede come un soggetto giovane e con una storia di Cushing, si vede che le aree cerebrali sembrano quelle di un soggetto di settant'anni, e invece il soggetto ne ha 32. Questo a prova del fatto che il danno è evidente e visibile. Sono stati fatti più di un questionario di QoL con items diversi. In uno studio di tipo multicentrico europeo (**Webb et al.**, 2008), si è visto come ci fosse una tendenza abbastanza omogenea in tutti i Paesi di peggioramento della QoL nei pazienti affetti da sindrome di Cushing; in particolare, questo peggioramento aveva evidenziato delle correlazioni con: - sesso femminile; - cortisoluria; - diagnosi ancora vicina (diagnosi ricevuta da meno di due anni) e non lontana nel tempo; - diagnosi peggiore, quindi necessità di ricovero; - nessuna correlazione con età del paziente ed eziologia (nessuna correlazione con il fatto che fosse un Cushing surrenale o di altro tipo). Alcune delle osservazioni fatti in altri studi era ricorrente, in altri qualcosa si differenziava. Per esempio: - sesso, età ed eziologia non sono mai stati visti come parametri; - in molti studi si è visto una correlazione con la depressione: più è alto l'impatto del cortisolo, più l'impatto negativo sul SNC è evidente. In un altro studio condotto sui pazienti dopo la remissione -- biochimica e chimica -- della malattia (paziente è guarito dal Cushing) si vede che ci sono dei miglioramenti nelle domande del questionatio sulla QoL, ma non c'è una normalizzazione, e questo è documentato praticamente sempre: **miglioramento, ma mai normalizzazione**. Anche in questo caso, è una patologia che lascia dei reliquati che non porta a guarigione totale del soggetto, cioè al benessere completo. Quindi, il miglioramento esiste, ma normalmente i pazienti non vanno incontro a risoluzione completa. Vari studi dimostrano che c'è comunque un impatto a lungo termine dopo la remissione. Ci sono vari filoni di studi secondo cui il Cushing causa effetti irreversibili a livello della struttura cerebrale. Una *review* del 2019 che prende in considerazione vari studi dice che il miglioramento c'è, ma in generale non è totale, quindi c'è la necessità di un team multidisciplinare che serve per occuparsi della malattia generale del paziente e per prendersi carico di tutti i problemi di comorbilità che la patologia può avere indotto. In alcuni studi ci sono anche proposte di strategie di gestione di questi pazienti che prendono in considerazione non solo la malattia attiva, ma anche il paziente in fase di remissione; durante la remissione bisogna fare uno *screening* ai pazienti per la persistenza di disturbi di tipo psichico, e quindi gestirli e, eventualmente, dare terapie di tipo farmacologico se non basta la psicoterapia. In studi sperimentali si è visto che gli antidepressivi -- soprattutto i serotoninergici -- sembrerebbero avere un effetto anatomicamente trofico sull'area limbica degli animali studiati; questo è stato un supporto per giustificare la terapia transitoria con antidepressivi nei pazienti che, in remissione da Cushing, presentassero delle problematiche persistenti di tipo psicologico per cercare di migliorare l'aspetto di recupero della componente neuronale (**Santos et al.**, 2009). Le problematiche ancora aperte sull'importanza della QoL sono: - la consapevolezza dell'importanza della QoL: fino a pochi anni fa, non era considerata ai fini della malattia, ci si basava su parametri strumentali, biochimici; - giudizio di rilevanza; - conoscere strumenti di rilevazione e saperli usare; - disponibilità di strumenti validati: usare esclusivamente supporti validati, perché altrimenti non si sa come interpretare i dati; - utilizzare gli strumenti per pianificare interventi; - valutare l'efficacia degli interventi. Lezione 3 pt.1 (Giordano) Le **ghiandole surrenaliche** sono quelle ghiandole periferiche dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Producono cortisolo, ampiamente noto anche come cortisone che identifica i farmaci che vengono prodotti dalla modificazione del cortisolo. Le ghiandole surrenaliche producono tre ormoni ma quello principale è il cortisolo; gli altri due ormoni prodotti che sono meno fondamentali e sono: l'aldosterone che ha un effetto soprattutto sul bilancio di sodio, di potassio e sulla pressione; e il DEA (deidoandrosterone) che è un ormone del gruppo degli ormoni androgeni simili al testosterone, il quale svolge importantissime funzioni al livello del SNC. Solo il cortisolo e il DEA sono controllati dall'ACTH una corticotropina prodotta dall'ipofisi. La parte midollare (la più interna) delle ghiandole surrenaliche, è completamente diversa dalla parte corticale e produce altri ormoni fondamentali per alcune reazioni: le catecolamine (Adrenalina, Noradrenalina e dopamina). Dal momento che la midollare del surrene è in qualche modo protetta, in molte patologie del surrene rimane preservata, affinché vi sia un danno alla midollare del surrene è necessario un danno più severo o un po' più di tempo rispetto alla corteccia che invece è quella che soffre di più quando ci sono delle patologie. Le ghiandole surrenaliche sono le ghiandole bersaglio dell'asse HPA. La complessità dell'asse HPA, oltre ad essere dovuta al fatto che solo la ghiandola surrenalica produce tre diversi ormoni sulla corteccia ed altri all'interno della midollare, aumenta perché l'ipotalamo che produce CRH e AVP stimola l'ipofisi a produrre oltre che l'ACTH anche un precursore dell'ACTH: la pro-oppiomelanocortina (PROMC) da cui deriva anche un altro ormone l'*𝛼*-melanotropina, un ormone che fa sì che la nostra cute sia più o meno pigmentata. Tutto ciò che stimola la produzione ipotalamica di CRH e ADP, e sono davvero tante le condizioni che possono alterale la secrezione di CRH e di ADP (Acetilcolina, 5-HT, GABA e tutti gli stress di varia natura) possono modulare in senso positivo o negativo la secrezione di questi due ormoni che attiveranno tutta la cascata che parte dall'ipotalamo per finire al surrene. L'attivazione di questo asse in condizione di stress è una condizione fisiologica non è una condizione patologica, è infatti la risposta che il nostro organismo attua nei confronti degli stressor. Il grosso problema è determinato dallo stress cronico, che diventa patologia determinando un'attivazione cronica di questo asse con delle problematiche che sono molto simili alla **malattia di Cushing** dovuta ad adenomi ipofisari che producono troppo ACTH, ma ci sono condizioni di attivazioni funzionale dell'asse che possono far sembrare dei pazienti come affetti da Cushing. Le ghiandole surrenaliche che producono cortisolo esercitano un altro importante meccanismo: il feedback esercitato sia a livello talamico che a livello ipofisario. Il **feedback negativo** del cortisolo è in grado di esercitare un'inibizione sui centri superiori. Questo meccanismo ha lo scopo di prevenire una secrezione patologica di cortisolo. Lo stress cronico diventa patologia perché le persone che non riescono ad affrontare in modo adeguato gli stress di varia natura hanno questo feedback alterato; quindi, l'eccesso di cortisolo non è più capace di autoregolarsi perché vengono a mancare i meccanismi di feedback negativo. **Feedback positivi** non si trovano nell'asse HPA ma li troviamo nell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, ci sono infatti degli ormoni che sono in grado di stimolare la secrezione di tropine a monte come ad esempio l'estrogeno. *Asse HPA e ritmo circadiano:* la secrezione dell'ACTH e di cortisolo non sono uguali in tutti i nostri momenti della giornata, ma sottostanno ad un ritmo caratterizzato da dei livelli molto bassi**, il Nadir**, intorno a mezzanotte quando a livello fisiologico l'attività dell'asse è giusto che sia "spenta", ed hanno il picco qualche ora prima del risveglio per preparare l'organismo al risveglio. Questo ritmo circadiano ha delle peculiarità rispetto al ritmo sonno veglia ma anche rispetto al ritmo luce-buio; infatti, è dimostrato come l'assenza completa del sonno non è in grado di stravolgere del tutto il ritmo. Il ritmo circadiano di quei soggetti come i lavoratori notturni è sempre conservato ma può avere delle variazioni di tipo qualitativo, nel senso che ha un Nadir un po' più in alto rispetto a chi riesce ad avere un normale ritmo circadiano. Al ritmo circadiano dell'ACTH, del CRH e dell'AVP concorrono una sorta di pacemaker, un centro che regola questa secrezione ritmica che è indipendente dai fattori esterni ma che è modulata da fattori esterni. Le prime ipotesi degli anni 70 vedevano il centro a livello del SNC in qualche modo influenzato dal ritmo luce-buio ma anche dall'attività fisica, da situazioni sociali. Con gli anni, il ritmo circadiano ha subito numerose interferenze, non solo come il ritmo sonno veglia e il ciclo luce-buio ma anche altri fattori, primi fra tutti il cibo, dimostrando come l'aumento dell'obesità dovuta all'aumento dell'introito calorico, può in qualche modo impattare su questo ritmo, è stata ipotizzata l'esistenza di pacemaker non soltanto a livello del SNC ma anche in tantissimi altri organi come: il fegato, i rei, il cuore, intestino, stomaco e pancreas i muscoli e il tessuto adiposo. Questo perché, studi in vivo sull'uomo hanno dimostrato come il ritmo circadiano venga alterato, come ad esempio dall'assunzione di cibo e altri fattori che magari nel corso dell'anno renderanno meno fisso questo ritmo circadiano di ACTH e di cortisolo. Tutta una serie di input e output può influenzare il ritmo circadiano: lavoratori su turni notturni; jet lag; stress e infezioni. **L'ACTH** regola non soltanto la secrezione chimica del cortisolo, ma è anche in grado di agire sulla crescita delle cellule che costituiscono le ghiandole surrenali, garantendo un'azione trofica sul surrene. Questo spiega perché persone che non hanno più l'ACTH, come i pazienti affetti da adenoma ipofisario successivamente rimosso, possono avere delle ghiandole surrenali molto piccole e quindi producono anche meno cortisolo, meno DEA, mentre è mantenuta la produzione di aldosterone e di catecolamine. Il cortisolo rientra nel gruppo biochimico dei **glucocorticoidi,** si chiamano così perché i primi studi dimostrarono che erano in grado di aumentate il glucosio nel sangue (glicemia); il termine corticosteroide è riferito agli steroidi prodotti dalle ghiandole surrenali che sono due: il cortisolo che fa parte del gruppo corticoide e l'aldosterone che è un mineral corticoide. Quando parliamo di glucocorticoide (GC) parliamo di **GC endogeni**: il cortisolo nella specie umana e corticosteroni nei roditori e di **GC esogeni**: il cortisone. Sarebbe più appropriato parlare di corticosteroidi esogeni e non di GC, perché non tutti i cortisonici hanno un effetto sulla glicemia. Dal punto di vista biochimico si sintesi di questi ormoni, per arrivare al cortisolo all'aldosterone e al DEA c'è bisogno di moltissimi passaggi enzimatici. La sintesi di questi ormoni parte per tutti dal colesterolo totale (somma di HDL e LDL), ridurre troppo il colesterolo potrebbe, infatti, a lungo andare ridurre il precursore della sintesi di questi ormoni prodotti dalla corteccia surrenalica. La produzione di cortisolo non è uguale per tutti, cambia in funzione del sesso (nell'adulto maschio produzione superiore rispetto alla femmina perché generalmente ha una maggiore superficie corporea), nei bambini la differenza tra M e F è minima; la produzione di cortisolo, quindi, varia in base alla superficie corporea, in base al sesso e in base all'età. **Il cortisolo** è il principale glucocorticoide e partecipa al metabolismo dei glucidi (carboidrati) e generalmente fa aumentare la glicemia, in particolar modo aumenta la sintesi degli zuccheri da parte del fegato (gluconeogenesi); ma ha anche effetti sul SNC, sul muscolo, sul cuore e sull'apparato osteo-metabolico, sul bilancio energetico e sulla composizione corporea. Gli effetti del cortisolo dipendono da tre fattori principali: livelli circolanti; metabolismo; legame con i recettori (GRs e MRs). **I livelli circolanti**: maggiori sono livelli maggiori saranno gli effetti; i metaboliti inattivi e dai legami con i recettori: i **GRs**: specifici per i glucocorticoidi ma con cui hanno un'affinità più bassa e gli **MRs** recettori per i mineral corticoidi, meno specifici per il cortisolo ma a cui si legano con maggior affinità. L'interazione con il recettore MR è responsabile del feedback negativo; quindi, quando i livelli di cortisolo superano una certa soglia, per far si che la secrezione venga ridotta ci deve essere l'interazione con i recettori dei mineral corticoidi. La differenza nei due recettori oltre alla differenza di affinità di legame con i corticoidi, sta anche nella sede in cui sono presenti: i GR sono ubiquitari (presenti in tutto il nostro organismo), mentre i MR sono presenti soltanto in pochissime aree, tra cui l'ippocampo. *I livelli circolanti*: gli ormoni non girano liberi ma sono sempre legati a delle proteine, anche nel caso del cortisolo questo si lega all'albumina che è la proteina che in genere lega tutti gli ormoni e ad una proteina specifica la **CBG** (cortisol-binding-globulin). Il 90% del cortisolo è legato a queste due proteine mentre invece la parte biologicamente attiva è solo il 5-10%. Questo è importante perché un altro fattore che può influenzare il cortisolo è la quota biologicamente attiva, quella libera e quindi se una persona ha poche proteine ha molto più cortisolo libero e viceversa. È importante considerare sempre il rapporto tra quota libera che si può legare ai recettori e dare i propri effetti e quota legata alle proteine che è come una sorta di deposito. Il cortisolo può essere metabolizzato, da un metabolita inattivo: *il cortisone metabolita* del cortisolo endogeno ma anche un farmaco che si chiama cortone acetato che deriva proprio dal cortisolo per opera di enzimi: 11 *𝛽*-HSD tipo 1, mentre invece gli 11 *𝛽*-HSD tipo 2 riconvertono il cortisone inattivo in cortisolo (importante soprattutto nel tessuto adiposo). **PATOLOGIE:** [Ipercortisolismo]: **Malattia di Cushing**: quando si pensa al Cushing la prima cosa da escludere e che sia dovuta ai cortisonici, la prima causa è infatti dovuta dall'assunzione in cronico di queste sostanze che possono avere sicuramente degli effetti benefici per quanto riguarda la patologia per cui devono essere trattati questi pazienti ma anche numerosi effetti negativi su tanti aspetti dell'organismo del pazienti, primo e non ultimo la psiche ma anche il metabolismo sonno-veglia. Una volta escluse le cause esogene possiamo andare ad indagare le cause endogene, discriminando tra **ACTH-DIPENDENTE e ACTH-INDIPENDENTE**. Il cortisone acetato e l'idrocortisone vengono utilizzati da noi endocrinologi come terapia sostitutiva perché hanno un emivita breve, quindi durano poco e mimano seppur non completamente il ritmo-circadiano, non lo mimano del tutto perché solitamente sono terapie da assumere oralmente e quindi è impossibile che vengano somministrati prima del risveglio, mentre i cortisonici ad azione intermedia sono molto utilizzati da vari specialisti perché grazie alle loro caratteristiche e capacità antinfiammatoria sono dei farmaci molto potenti. Quelli a lunga emivita non sono più ampiamente utilizzati soprattutto per gli effetti collaterali, a livello metabolico come la sindrome di Cushing esogena. Il Cushing iatrogeno o esogeno, attualmente si ritiene che tutte le forme disponibili di corticosteroidi con attività glucocorticoidea, qualunque sia la forma di somministrazione (composizione in crema per psoriasi o eczema, interarticolare o inalatoria) se prolungate nel tempo sono in grado di determinare Cushing esogeno. *La clinica*: tra i segni tipici abbiamo altri segni e sintomi, se la sindrome non viene curata il rischio di mortalità aumenta di 2-3 volte per complicanze cerebrovascolari, cardiovascolari e infettive. Gli psicologi possono essi stessi porre il sospetto di Sindrome di Cushing in seguito a consulto psicologico. È quindi fondamentale associare al Cushing anche alterazioni psichiche non necessariamente psichiatriche, dal punto di vista cognitivo e anche un'alterata qualità di vita che permane anche dopo aver fatto la diagnosi e anche in seguito a terapia. Purtroppo, gli effetti dei glucocorticoidi a livello cognitivo e comportamentale non sono spesso reversibili e permangono nonostante la guarigione. *La diagnosi* prevede prima di tutto l'esclusione di una causa esogena, successivamente dobbiamo essere sicuri di essere di fronte ad un Cushing attraverso esami di screening e poi solo dopo capire se si tratta di una forma **ACTH-DIPENDENTE** (ectopico o ipofisario) o **ACTH-INDIPENDENTE** (surrenalico). Per fare questa diagnosi vengono utilizzate delle linee guida del 2008, che prevedono come esami di primo livello la valutazione della cortisoluria nelle 24h (UFC urinary free cortisol) oppure la valutazione del Nadir del cortisolo o sul sangue o sulla saliva, metodo che non richiede l'ospedalizzazione del paziente; test con desametasone (DST: dexametasone suppression test). Il desametasone è un altro cortisone che se somministrato alla sera (h23), nei soggetti sani la ghiandola surrenalica o l'ipofisi produrrà meno ACTH per il feedback negativo. Al risveglio avremo pazienti con bassi livelli di cortisolo, mentre invece in pazienti affetti da sindrome di Cushing avremo livelli di cortisolo molto alti per via di una iperproduzione di ACTH o di cortisolo in caso del surrene. Il test con Desametasone è influenzato da diversi fattori, tra cui il più importante è l'assunzione della pillola anticoncezionale (E-P estroprogestinico) e la gravidanza, quindi mai fare a delle donne in cui si sospetta un Cushing, un test o una valutazione con desametasone senza aver prima escluso una gravidanza, dal momento che tra i sintomi del Cushing ritroviamo anche amenorrea, e senza aver escluso l'assunzione della pillola estroprogestinica che aumenta la CBG. Aumentando la CBG aumenta anche la quota legata di cortisolo e si riduce quella biologicamente attiva, ma i test diagnostici che utilizziamo non riescono a discriminare tra la quota di cortisolo legata e quella biologicamente attiva, di conseguenza se la CBG aumenta aumenterà anche il cortisolo totale. Successivamente, dopo aver escluso la causa esogena, con una semplice dosaggio dell'ACTH, dobbiamo discriminare tra ACTH-dipendente e ACTH-indipendente ricordandoci che se è un Cushing ad ACTH-DIPENDENTE i valori di ACTH saranno elevati e in quel caso sarà necessario andare a cercare la patologia ipofisaria, mentre invece se per l'ACTH-INDIPENDENTE, l'ACTH sarà basso e quindi probabilmente sarà dovuto ad una patologia della ghiandola surrenalica. Ci sono alcuni pazienti che hanno un Cushing da carcinoma surrenalico che oltre a produrre un eccesso di cortisolo producono spesso un eccesso di deidrossiandrosterone, con più produzione di deidoandrosterone i pazienti presentano dei segni più specifici e soprattutto hanno una neoplasia maligna spesso responsabile di un calo ponderale piuttosto che di un'obesità tipica, presentano livelli di potassio molto bassi. Quando invece l'ACTH è basso, indosabile e non abbiamo i segni clinici suggestivi di un carcinoma, la forma più frequente è un adenoma della corteccia surrenalica, che è un tumore, benigno, che va rimosso perché produce un eccesso di cortisolo. Per identificare questo adenoma dobbiamo fare un'indagine specifica delle ghiandole surrenaliche, TAC o risonanza. La forma ACTH-INDIPENDENTE è molto più semplice nella diagnosi e nella terapia, perché le ghiandole surrenaliche sono facilmente visualizzabili e perché la guarigione è rapida e più "certa", perché a differenza dell'ipofisi, non viene rimosso solo l'adenoma ma viene rimosso tutto il surrene ma ciò implica che la malattia non ritorna, mentre nelle forme ACTH-DIPENDENTI spesso è difficile da vedere l'adenoma dell'ipofisi perché è troppo piccolo e talvolta l'intervento neurochirurgico non è risolutivo. Ci sono anche delle forme ACTH-DIPENDENTI in cui l'ACTH non è prodotto dall'ipofisi ma da tumori che si trovano in aree ectopiche che non sono né ghiandola surrenalica né ipofisi, sono per lo più tumori maligni polmonari ma non sono, che sono molto più difficili nella diagnostica perché il paziente non ha i segni suggestivi di un tumore maligno, spesso si va avanti anche mesi alla ricerca di questo tumore che produce ACTH se la risonanza all'ipofisi risulta negativa, e la ricerca viene effettuata attraverso una serie di indagini che prevedono anche l'utilizzo della PET, o addirittura delle indagini molto più selettive perché non sempre si riesce ad arrivare ad una diagnosi di adenoma ipofisario. Per discriminare tra le due forme vengono utilizzati tantissimi test ormonali. Talvolta alla diagnosi possiamo arrivarci attraverso il cateterismo dei seni petrosi inferiori, con un catetere si arriva fino a livello delle vene che drenano l'ipofisi per andare a capire se è quella è la sede oppure no. **Pseudo-Cushing**: gruppo di patologie dato da alterazione ormonale uguale alla sindrome di Cushing, con tutti i test precedentemente illustrati alterati e con completa assenza di manifestazioni cliniche tipiche della sindrome di Cushing. Tra le possibili alterazioni che possono dare alterazioni tipiche del Cushing abbiamo: alterazioni metaboliche, ovvero l'obesità grave, il diabete mellito non compensato, la dipendenza da alcol, alle depressioni e alcune condizioni psichiatriche importanti. Se ci troviamo in presenza di uno pseudo Cushing, controllando la malattia di base le alterazioni ormonali migliorano, cosa che nel Cushing non succede. La terapia di prima scelta in presenza di adenoma ipofisario o surrenalico è rappresentata dalla via chirurgica o neurochirurgica, talvolta viene adoperata anche la terapia medica con delle sostanze che inibiscono la secrezione del cortisolo in attesa della terapia risolutiva. Spesso, però, dopo aver risolto l'eccesso di cortisolo i pazienti stanno peggio di prima, perché vanno in contro a quella che è la sindrome d'astinenza. I pazienti nei mesi successivi all'intervento stanno malissimo perché, nonostante la terapia sostitutiva, sono in qualche modo abituati ad elevatissimi livelli di cortisolo. La cosiddetta sindrome da deprivazione di glucocorticoidi che si può verificare in ex-Cushing ma anche in quei pazienti che sono in terapia con glucocorticoidi che poi hanno sospeso per utilizzare un farmaco biologico. Quindi la sindrome da deprivazione di verifica quando c'è una brusca sospensione di una condizione di eccesso di cortisolo ma anche una brusca sospensione di una terapia steroidea cronica e si caratterizza per segni e sintomi che sono tra i più disparati, alcuni specifici altri assolutamente no e si parla di dipendenza fisica per cui il paziente ha come la necessità di riprendere la terapia, e di dipendenza psicologica. I meccanismi che sono alla base di questi segni e sintomi vanno dal fatto che quando erano sottoposti a terapia con glucocorticoidi o erano affetti da sindrome di Cushing c'era una sorta di feedback negativo sul CRH e sull'AVP e anche su tutti i neurormoni a monte a livello ipotalamico e che invece quando cala questo eccesso di cortisolo questo feedback cessa. **INSUFFICIENZA SURRENALICA** Forma primaria di ipocortisolismo. I pazienti vanno incontro ad una malattia che viene chiamata Morbo di Addison, che si caratterizza per una completa assenza di secrezione di tutti e tre gli ormoni prodotti dalla corteccia surrenalica (cortisolo, aldosterone e DEA) mentre è preservata la funzione della midollare del surrene. Possiamo avere sia delle forme congenite, rarissime, per lo più se non trattate sono letali, come l'Adrenoleucodistrofia (ADL-X) legata al cromosoma x e quindi presente solo nei maschi, dovuta all'accumulo di grassi a catena lunga per il fatto che i pazienti non sono in grado di metabolizzare gli acidi grassi a lunga catena e che si accumulano in vari organi, tra cui le ghiandole surrenaliche. Il problema maggiore della ADL-X è il coinv