Samenvatting Menselijke Erfelijkheidsleer PDF

6.8.1 Diagnose van chromosomale afwijkingen Toepassingen karyotype o Op dit moment ikv infertiliteit, herhaald miskraam -> Opsporen translocaties Toepassingen FISH o Snelle diagnose aneuploïdie of gerichte analyse microdeletie/-duplicatiesyndromen Toe...

6.8.1 Diagnose van chromosomale afwijkingen Toepassingen karyotype o Op dit moment ikv infertiliteit, herhaald miskraam -> Opsporen translocaties Toepassingen FISH o Snelle diagnose aneuploïdie of gerichte analyse microdeletie/-duplicatiesyndromen Toepassingen CGH o 1e lijnstest bij pathologie met ontwikkelingsachterstand, VB, congenitale afwijkingen o Prenatale toepassing bij echografische afwijkingen o Nadelen ▪ Kan X gebalanceerde chromosoomherschikkingen vaststellen ▪ Detectie van kopij nummer varianten (CNVs) zonder klinische betekenis (VUS) 7 Monogenetische overerving: principes van Mendeliaanse erfelijkheid 7.1 Wetten van Mendel Experiment: rode en witte bloemen kruisen o Altijd rood o Als de 2e generatie werd gekruisd was er wel variatie Bij elke erfelijke eigenschap behoren 2 allelen, maw genotype van eigenschap wordt bepaald door 2 allelen, waarbij één dominant is en één recessief. Segregatie: Allelen segregeren per toeval, maar in gelijke mate (50%) naar de gameten, maw slechts één van de twee allelen kan doorgegeven worden Uniformiteit: kruising van homozygoten met verschillende allelen leidt tot identieke en heterozygote nageslacht Independent assortment: verschillende genen segregeren onafhankelijk naar het nageslacht Maar: dit is niet waar voor gelinkte genen op hetzelfde chromosoom 7.2 Stamboomonderzoek 7.2.1 Symbolen stamboom Schuine streep is overleden 68 7.2.2 Symbolen relaties - bloedverwantschap = relatie o Doorstreept is gedaan 7.2.3 Aandachtspunten bij opmaak stamboom Consanguiniteit? = bloedeverwantschap Miskramen? Vruchtbaarheidsproblemen? Siblings versus half-siblings? Ethniciteit? 7.3 Autosomaal dominante overerving 7.3.1 Stamboomonderzoek “ erticale transmissie”: Aangetaste individuen in verschillende generaties Mannen en vrouwen aangetast in gelijke proporties Transmissie door beide seksen naar beide seksen; ook male-to-male transmissie Manifestatie bij heterozygoten: aangetast individu draagt een gemuteerd allel én een normaal allel Risico op overerving: o 50% o Onafhankelijk van geslacht 7.3.2 Specifieke aspecten van autosomaal dominante aandoeningen Penetrantie Variabele expressie o Voorbeeld: Neurofibomatose type 1 (NF1) De novo mutaties Mozaïcisme en gonadaal mozaïcisme Co-dominante kenmerken Homozygotie voor dominante aandoeningen 69 7.3.2.1 Penetrantie Soms kan een persoon die zelf geen symptomen van de aandoening vertoont de aandoening toch doorgeven “de zie te slaat een generatie over” o -> deze persoon draagt mutante allel, maar vertoont fenotype niet = Verminderde penetrantie Penetrantie: proportie van individuen met het genotype die symptomen vertonen o Effect van modifiërende genen of gen-omgeving interacties 7.3.2.1.1 Voorbeeld van stamboom met verminderde penetrantie Wat is het risico voor deze man om de aandoening door te geven aan zijn kinderen? o Dit hangt af van de penetrantie! !Penetrantie kan ook leeftijdsgebonden zijn. o Sommige ziektes komen pas tot uiting op latere leeftijd, dus misschien heeft hij het wel o Voor correcte counselling wordt best het genotype van de adviesdrager getest als het genetisch defect in de familie gekend is. 7.3.2.2 Variabele expressie Veel aandoeningen presenteren zich met verschillende kenmerken, maar o Niet alle aangetaste personen vertonen alle kenmerken. o Kenmerken kunnen in wisselende graad aanwezig zijn. -> Variabele expressie: Symptomen van de aandoening kunnen zich erg wisselend presenteren van persoon tot persoon, zelfs binnen zelfde familie. 7.3.2.3 De novo mutaties Aangetast kind met gezonde ouders 7.3.2.3.1 Achondroplasie Voorbeeld: baby met o Kleine gestalte o Groot hoofd o Kortere armen en benen o Normale romp o Skeletafwijkingen 1/20000 pasgeborenen Autosomaal dominant overgeërfd De novo: meestal paternele origine o Meer kansen op DNA replicatie fouten o -> mutatie FGFR3gen, geeft groeivoordeel = gain-of-function effect 70 7.3.2.4 Mozaïcisme en gonadaal mozaïcisme 7.3.2.4.1 Mozaïcisme = mutatie is aanwezig in slechts deel van de cellen van het lichaam. Mutaties kunnen optreden in elke cel van het lichaam op elk moment van het leven. Alle dochtercellen zullen de mutatie erven. Dit zal slechts in sommige gevallen gevolgen hebben o Als de mutante cellen groeivoordeel hebben en ongecontroleerd beginnen groeien (oorzaak van kanker) o Als mutatie vroeg tijdens embryonale ontwikkeling optrad, zodat significant aantal cellen in het lichaam de mutatie draagt ▪ -> fenotype kan milder zijn ▪ -> of symptomen kunnen gelokaliseerd voorkomen Als de mutatie in de iem aan voor omt: “gonadaal moza cisme” 7.3.2.4.2 Gonadaal mozaïcisme Meestal denken we dat het de novo is aangezien de ouders gezond zijn maar als er meerdere aangetaste zaadcellen zijn kan dit toch een hoger risico geven Counselling voor invasieve prenatale test om familiale mutatie op te sporen DNA fouten tijdens de spermatogenese Paternal age effect voor de novo dominante mutaties (zie achondropplasie en apert) Tgv continue spermatogenese waarbij de mature spermatozoa reeds vele mitotische delingen hebben ondergaan met risico op ontstaan van mutaties 7.3.2.5 Co-dominante kenmerken 2 allelen in heterozygote staat komen elk tot expressie 71 7.3.2.6 Homozygotie voor dominante aandoeningen 1 kans op 4 dat beide ouders het dominante allel doorgeven Mogelijke gevolgen: o Ernstiger fenotype, soms lethaal o Gelijkaardig fenotype 7.3.3 Genetische counseling Beide ouders zijn gezond. Hun eerste kindje heeft achondroplasie. Wat is het risico voor een volgend kind? o 1% want gonadaal mozazïcisme 7.3.4 Neurofibromatose type 1 (NF1) Autosomaal dominant; incidentie 1/2000 o Vlaanderen: 60.000 geboortes → aarli s 0 a ’s met NF1 Loss-of-functie mutaties in NF1, thv 17q11.2 50% overgeërfd; 50% de novo mutaties (rekening houden met risico gonadaal mozaïcisme voor volgend kind!) Hoge penetrantie (~ 100%) Wisselende expressie: Presentatie kan zeer variabel zijn, zelfs binnen dezelfde familie → moeilijk fenotype te voorspellen Café au lait (CALM) vlekken bijna altijd Pigmentafwijkingen op plekken waar we het niet verwachten, eerder sproetjes, op plekken die niet worden blootgesteld aan de zon bv oksel, lies Kleine gezwelletjes door zenuwuiteinden (goedaardig) = cutane neurofibromen o Kan ook inwendig Vlekjes in regenboogvlies op het oog, zorgt niet voor slechter zicht maar kan handig zijn voor diagnose o Kan druk geven op oogzenuw wat wel voor slechter zicht kan zorgen Afwijkingen thv bot Afwijking oogas 72 7.3.4.1 Klinische diagnose Minstens 2 van volgende kenmerken: ≥ AL 5 mm (prepubertair) of >15 mm (postpubertair) ≥ neurofi romen eenderd wel t pe of 1 plexiform neurofibroom Freckling in oksels of liezen Opticusglioom ≥ Lisch noduli iris hamartomen Specifieke botafwijking zoals dysplasie wiggenbeen of pseudartrose tibia Eerstegraadsverwant met NF1 volgens bovenstaande criteria 7.3.4.2 Mozaïcisme in NF1 Kan zich presenteren op verschillende manieren o Milder fenotype o CALM/freckling/neurofibromen slechts in bepaald lichaamsdeel → “segmentaire NF1” o Gonadaal mozaïcisme → bvb 2 siblings met NF1 bij gezonde ouders 7.3.4.3 Diagnose in jonge kinderen Verschillende symptomen presenteren op verschillende leeftijden. iagnose is meestal linisch duideli als ≥ AL en o specifiek ander symptoom zoals buiging tibia of o één van de ouders heeft NF1 Echter: o 50% van de kinderen heeft NF1 tgv de novo mutatie o Op jonge kinderleeftijd zijn CALM vaak de enige manifestatie ▪ Klinisch diagnostische criteria zijn op dat moment ontoereikend o Differentieel diagnose moet gemaakt worden met andere aandoeningen met CALM o Diagnose door genetische analyse: NF1 analyse op bloed of wangslijmvlies 7.3.4.4 Neurocognitief profiel 7.3.4.4.1 Intelligentie Meestal normale intelligentie, maar gemiddeld iets lager IQ dan siblings (typisch IQ 85-90): shift to the left Verbaal vaak iets sterker dan performaal, maar geen consensus Verstandelijke beperking: 6-7% (~2x populatiefrequentie) 73 7.3.4.4.2 Specifieke leerproblemen (bij normaal IQ) Visuo-spatieel functioneren (ruimtelijk inzicht): zeer kenmerkend Geheugen, vooral werkgeheugen Aandachtsproblemen Executief functioneren o Parapluterm voor hogere-orde cognitieve functies noodzakelijk voor de regulatie van gedachten en gedragingen bij oplossingen van nieuwe problemen Leerproblemen/schools functioneren In praktijk vaak moeilijker met het verwerven van schoolse vaardigheden, niet met leren in de ruime zin van het woord ≠ verstandeli e eper ing! pro lemen met dageli s leren zelf 7.3.4.5 Logopedische aspecten Articulatieproblemen Veel onvloeiendheden, karakteristieken die aan broddelen doen denken (Cosyns et al. , 2010) Vaak nasale spraak, problemen met regelen hoogte spraak Problemen met woordherkenning en cijferen: hogere incidentie dyslexie en dyscalculie -> Vaak logopedische therapie nodig 7.3.4.6 Motorische ontwikkeling Vaak hypotonie als kind (verminderde spierspanning): trager bereiken motorische mijlpalen (bvb zitten, stappen) oördinatiepro lemen: vaa omschreven als houterig “clums ” ‘ raag en onhandig’ o Grove motorie v fietsen zwemmen… o Fijne motoriek (oog-handcoördinatie : schri ven te enen lego … o Vaak erg subtiel: motor timing deficit (Debrabant et al., 2014) -> Vaak kinesitherapie nodig 7.3.4.7 Gedrag Vaak teruggetrokken, moeilijker sociale contacten leggen, vaak gepest (internaliserende problemen) Maar ook drukker, sneller boos, verbaal agressief reageren (externaliserend) ADHD bij 30-50% van de NF1 kinderen o Vaak ADD, soms gecombineerde type o Medicamenteuze behandeling: Rilatine ▪ Helpt kinderen met aandacht, algemene cognitie, algemeen en sociaal gedrag Vaak diagnose ASS, echter in vergelijking met andere patiënten met ASS: o Betere taalvaardigheid o Beter oogcontact o Minder repetitief gedrag o Minder verbeelding/creativiteit 74 7.4 Autosomaal recessieve overerving 7.4.1 Stamboomonderzoek Meestal nog niemand aangetast en ineens een kind met de aandoening “horizontale transmissie”: Gewoonli slechts aangetaste individuen in n generatie si lings Mannen en vrouwen aangetast in gelijke proporties Verhoogd risico bij consanguiniteit Manifestatie alleen bij personen die op beide allelen mutatie dragen (homozygoot of compound heterozygoot (= andere mutatie in hetzelfde gen) Als beide ouders heterozygoot -> kinderen: o 25% niet aangetast o 50% drager o 25% aangetast 7.4.2 Genetische counselling Geen familiale voorgeschiedenis: afhankelijk van dragerschapsfrequentie in bevolking, bvb muco 1/25 o 1/625 x1/4 = 1/2500 Met familiale voorgeschiedenis o 1/25 x 2/3 x ¼ = 1/150 o 1/3 de novo en dus 2/3 kans om draagster te zijn 7.4.3 ‘ t t g’ g Indicaties voor CFTR analyse (drageranalyse) o Personen met een verhoogd risico in vergelijking met het bevolkingsrisico o Personen van wie de partner drager of getroffen is 7.4.4 Specifieke aspecten van autosomaal recessieve aandoeningen 7.4.4.1 Pseudodominantie Bvb mucoviscidose Één ouder aangetast; één ouder drager Wat is het risico op een kind met muco? 50% risico voor elk kind 7.4.4.2 Consaguinniteit Frequent in sommige populaties Sociale voordelen: steun van de familie, stabiliteit van het huwelijk Gevolgen: o Grotere kans op dragerschap van zelfde aandoening bij beide partners o Aandoening kan in verschillende familietakken voorkomen o Incidentie van congenitale malformaties ~ verdubbeld 75 7.4.4.2.1 Genetische counselling Nicht en neef Wat is het risico voor dit koppel op een kindje met de autosomaal recessieve aandoening? o ½ ½ ¼ = 1/16 o Want moeder is drager dus ze hebben zelf ½ kans er op 7.4.4.3 Locus heterogeniteit Sommige aandoeningen kunnen veroorzaakt worden door mutaties in verschillende genen. Bvb aangeboren sensorineurale doofheid: meestal autosomaal recessief, maar > 80 genen gekend Genokopie: zelfde fenotype tgv mutaties op verschillende genetische locus (in verschillend gen) Fenocopie: zelfde fenotype tgv andere (niet-genetische) oorzaak 7.4.4.3.1 Genetische counselling: risico op doof kind? Beide ouders doof tgv homozygote GJB2 mutatie -> 100% Beide ouders doof tgv homozygote mutatie maar in een andere locus-> 0% 7.4.4.4 Allelische heterogeniteit Verschillende mutaties in een gen kunnen de aandoening veroorzaken. Aangetaste individuen zijn: o of compound heterozygoot: verschillende mutatie op 2 allelen o of homozygoot: identieke mutatie op 2 allelen (vaker bij consanguiniteit) 7.5 X-gebonden overerving 76  Gewoonlijk enkel mannen aangetast = hemizygoot voor de mutatie Vrouwen gewoonlijk asymptomatisch draagster “Diagonale” transmissie “ a night’s move” via vrouwen Transmissie door draagster vrouwen (meestal zelf niet aangetast) Geen male-to-male transmissie 7.5.1 Voorbeeld: Duchenne spierdystrofie Progressieve spierzwakte Waggelende gang Moeilijk trappen opklimmen Rolstoelgebonden in 2e decade Overlijden in 3e decade DMD gen codeert voor dystrofine 7.5.1.1 Genetische counselling Bij 2/3 van jongens met Duchenne zonder familiale voorgeschiedenis is de moeder draagster. Bij 1/3 gaat het om een de novo mutatie Wat is het risico voor deze foetus op de ziekte van Duchenne als je al weet dat het een jongetje is? o Kans dat moeder het doorgeeft aan dochter is ½ o 1/3 x ½ = 1/6 7.5.2 Specifieke aspecten van X gebonden recessieve overerving 7.5.2.1 Homozygoot voor X gebonden aandoening Zeldzaam Voorbeeld: rood-groen kleurenblindheid 8% mannen, 1/150 vrouwen Mogelijke oorzaken? o Beide ouders hebben het mutante allel op het X chromosoom o Vader heeft het mutante allel en nieuwe mutatie ontstaat op maternele X chromosoom o Moeder heeft het mutante allel en nieuwe mutatie ontstaat op paternele X chromosoom 7.5.2.2 Skewing van de X inactivatie Meer in 1 richting geïnactiveerd 7.5.2.2.1 Random inactivatie van het X chromosoom 77 7.5.2.2.2 Non-random inactivatie igv mutatie op het X chromosoom * = mutatie op het maternele X chromosoom -> selectie tegen dit actieve X chromosoom -> cellen vertonen preferentiële expressie (activatie) van het paternele X chromosoom. Dus het gezonde X chromosoom compenseert en wordt geactiveerd en het slechte geïnactiveerd 7.5.2.3 Monosomie X 7.5.2.3.1 X gebonden dominante overerving Soms lethaal bij mannen maar vooral bij meisjes: Voorbeeld: incontinentia pigmenti 78 7.6 Y gebonden overerving Y bevat weinig genetische info dus valt weinig over te zeggen AZF: azoöspermiefactor: genen betrokken bij spermatogenese DAZ: deleted in azoospermy Dochters erven de aandoening niet over. Alle zonen erven de aandoening over. 7.7 Genetische counselling Assumptie: Elke mens is drager van 1 pathogeen recessief allel Risico op aangeboren aandoening van kind in consguin koppel? * dochter en zoon hebben 50% ° dochter en zoon hebben 50% Elks: 25% Grootmoeder en grootvader hebben elk een andere aandoening Beide: dus 1/64 + 1/64 = 1/32 Los hiervan: bevolkingsrisico 1/40 dus 1/32+1/40 → 1/20 kans dat het kind iets heeft 8 Monogenetische overerving met niet-mendeliaanse kenmerken 8.1 Mitochondriale overerving 8.1.1 Mitochondria itochondria “energiecentrales van de cel” Cel bevat vele mitochondria Alle mitochondria van een embryo zijn afkomstig van de eicel o Moeder geeft dus sowieso de mitohondriën door Bevatten eigen mitochondriaal DNA 8.1.2 Mitochondriaal DNA Mitochondriaal DNA bevat slechts 37 genen coderend voor: o 13 proteïnen o tRNA’s o rRNA’s Compact DNA: geen intronen, weinig DNA tussen genen 79