Ronéos Biologie Endocrinologie Biologie 1 - Tissu Adipeux PDF 2023-2024

PARIS VI - MÉDECINE SORBONNE UNIVERSITÉ RONÉOS DFGSM2 2023-2024 Rédactrice : Vanié MINKO MI ETOUA Relecteur : François LEGENDRE Date du cours : 11/01/24 Professeur : Pr. Corinne Vigouroux EIA ENDOCRINOLOGIE BIOLOGIE 1 :...

PARIS VI - MÉDECINE SORBONNE UNIVERSITÉ RONÉOS DFGSM2 2023-2024 Rédactrice : Vanié MINKO MI ETOUA Relecteur : François LEGENDRE Date du cours : 11/01/24 Professeur : Pr. Corinne Vigouroux EIA ENDOCRINOLOGIE BIOLOGIE 1 : Tissu Adipeux I) NOTIONS FONDAMENTALES A. Généralités B. Cellules du TA C. Fonctions D. Formation et évolution des adipocytes E. Le programme adipocytaire II) MÉTABOLISME DU TISSU ADIPEUX A. Post prandial B. A jeun C. Régulation de la lipolyse III) ENDOCRINOLOGIE DU TISSU ADIPEUX IV) LOCALISATION SOUS-CUTANEE ET VISCERALE DU TISSU ADIPEUX ET SA MESURE A. Les différents types de tissus adipeux B. Mesure de la masse grasse V) LES DIFFERENTS TYPES DE TISSU ADIPEUX A. Adipocytes blancs B. Adipocytes bruns C. Thermogénèse de l’adipocyte VI) ORIGINE DES ADIPOCYTES VII) QUELQUES HORMONES SECRETEES PAR LE TISSU ADIPEUX A. La leptine B. Adiponectine ( ou Acrp 30 ou Adipo Q) VIII) OBESITE I) NOTIONS FONDAMENTALES: A. Généralités : Tout d'abord il faut constater qu’il n’y a pas un seul tissu adipeux, mais plusieurs qui diffèrent selon leur localisation dans l’organisme et leurs propriétés fonctionnelles. Le tissu adipeux (TA) est un tissu endocrine qui va donc jouer un grand rôle dans la régulation du métabolisme. L’élément de base est l’adipocyte mais il contient aussi d’autres éléments. Chez l’Homme, la particularité est que l’adipocyte ne contient qu’une seule gouttelette lipidique (pour l’adipocyte blanc), remplissant la quasi-totalité du volume cellulaire et permettant le stockage de l’excédent énergétique d’origine alimentaire sous forme de TRIGLYCÉRIDES. Au contraire, chez la souris, les adipocytes contiennent plusieurs gouttelettes lipidiques (=vacuoles lipidiques) ce qui rend la transposition des études sur la souris à l’homme plus difficile. La gouttelette lipidique n’est pas un composé inerte mais c’est un véritable organite constitué d’une : - Paroi avec une monocouche de phospholipides et protéines qui entourent la gouttelette contribuant à ses propriétés fonctionnelles. Ce n’est surtout pas une membrane car il n’y a pas de bicouche de phospholipides. Une anomalie des protéines de la paroi de la gouttelette entraîne des maladies du tissu adipeux non détaillées en P2. B. Cellules du tissu adipeux (TA) : Belle image d’histo comme on les aime tous Essayons de la décrire Tout d’abord, on voit que le noyau de l’adipocyte est refoulé vers la périphérie, le noyau est minuscule, cytoplasme très limité, et on ne voit quasiment que la gouttelette lipidique. On observe aussi du tissu conjonctif et des fibroblastes autour des cellules. (pas que cell adipocytaires = 50%) On voit également d’autres types de cellules assurant plusieurs fonctions essentielles : - Le TA étant un tissu endocrine il a besoin d’une très forte vascularisation pour la sécrétion hormonale (ex : adipokines) et les échanges métaboliques (glucose). - De plus, c'est un tissu très innervé répondant notamment au stimulus des catécholamines et des neuromédiateurs. - Il a aussi un rôle immunitaire, siège possible d’inflammation (découvert par une équipe de Sorbonne Université). - Enfin, les cellules souches sont des cellules pré-adipocytaires qui permettent le recrutement de nouveaux adipocytes ou la différenciation à partir des cellules souches, donc TA = capacité à se régénérer. C. Fonctions : Le tissu adipeux est le seul tissu de l’organisme capable de stocker sans dommage de grandes quantités d’énergie sous la forme de triglycérides (TG). D’autres tissus peuvent le faire mais avec des pertes et en condition pathologique. Ainsi le TA protège les autres organes d'un excès de TG, donc ne pas avoir de tissu adipeux est une maladie très grave, mais je vous rassure c'est aussi très rare. Formule d’un TG : - Squelette carboné de glycérol (en bleu) - Plusieurs chaînes grasses (en noir) Les TG sont des molécules hydrophobes prenant peu de place dans les gouttelettes lipidiques qui n'ont pas besoin d’eau (à contrario du glycogène hydraté), les TG peuvent ensuite être oxydées, produisant plein d’énergie. D’autre part, le glycogène nécessite plein d’espace à cause de son caractère hydrophile alors les TG peuvent stocker beaucoup d’énergie dans une toute petite surface. Sur le plan énergétique: - 1g de glucose oxydé libère 4 kcal. - 1g de lipides oxydés libère 9 kcal, soit entre 2 et 2,5 fois plus d’énergie libérée. Le tissu adipeux joue également un rôle d’isolant thermique et d’amortisseur mécanique (dans les articulations, les paumes de la main, la plante du pied : c’est le tissu adipeux mécanique).  D. Formation et évolution des adipocytes : (+granulocytes, polynucléaires,…) Voici, encore une image de l’organisation cellulaire du TA. Il faut juste retenir que toutes les cellules du TA qui ne sont pas des adipocytes sont appelées la fraction stroma-vasculaire, qui vient structurer le tissu adipeux. On peut recueillir cette fraction stroma-vasculaire lorsqu'on met des précurseurs adipocytaires en culture, dans le but d’étudier sa fonction in vitro. La gouttelette lipidique adipocytaire est un organite à part entière, émanant d’un bourgeonnement de la membrane du réticulum endoplasmique (RE) de l’adipocyte lors de la différenciation adipocytaire: Sous l’effet de protéines particulières, dont la Seipine, des enzymes et des lipides présents dans la lumière du RE vont être recrutés et traverser la “1ère”couche de la membrane (la membrane la plus interne sur le schéma). jjj Ces protéines permettent ainsi le stockage des TG dans la membrane du RE et son bourgeonnement formant ainsi la gouttelette lipidique. La gouttelette est entourée d’une monocouche de phospholipides et de protéines, on considère donc qu’elle est formée d’une paroi et non d’une membrane. sans seipine, pb de stock, diabète par lipotoxicité avec stock dans d'autres cell que adipocytes Maintenant tu sais comment on fait un adipocyte, mais de quelle façon leur taille et volume évoluent-t-ils? La masse adipeuse dépend à la fois du nombre et de la taille des adipocytes. Ceux-ci se renouvellent à partir des cellules souches ou des progéniteurs adipocytaires.  8,4% environ des adipocytes sont renouvelés chaque année chez l’Homme, quel que soit le poids et l’âge. Ce remaniement est permanent et important. 50 % des adipocytes de l’organisme sont renouvelés en un peu plus de 8 ans. Chez l’enfant la masse du TA va augmenter avec le nombre d’adipocytes par hyperplasie (= augmentation du nb de cellules). Alors que chez l’adulte la masse du TA augmente par hypertrophie = augmentation du volume adipocytaire (donc quand on deviendra tous fat à 40 ans on aura le même nombre d'adipocyte mais ils seront juste plus balèzes quoi) quand on maigrit, il y aréduction de la taille et non du nombre d'adipocytes Le renouvellement et la différenciation adipocytaires sont des processus très contrôlés, on sait maintenant qu’il existe des pathologies comme des lipodystrophies (non développées en cours). E. Le programme adipocytaire : Pour obtenir des cellules souches adipocytaires siégeant dans le tissu adipeux on peut : prélever du TA par liposuccion au niveau dermique puis on effectue une digestion tissulaire à la collagénase pour dissocier les cellules puis on centrifuge afin de récupérer les cellules de la fraction stroma-vasculaire dans le culot du tube de centrifugation, comme la densité des adipocytes matures est inférieure du fait des lipides stockés par rapport au stroma (coucou à la bio cardio), ils se retrouvent au-dessus. Puis on filtre et on met en culture cette fraction stroma-vasculaire afin de sélectionner les cellules souches adipocytaires (ASC) qui vont ensuite maturer en adipocytes Sur l’image issue d’une microscopie à contraste de phase (photo grise sur le schéma du dessus), on voit que les cellules souches adipocytaires sont très allongées, ne ressemblant pas du tout à des adipocytes et n’ayant pas encore la capacité de stocker des lipides. C2SU – Pôle EM Une fois qu’on a récupéré ces cellules dites précurseurs, ils vont pouvoir être différenciés en culture in vitro, à partir des cellules souches adipocytaires suivant toutes les étapes de la différenciation. Par ailleurs, on peut également obtenir des ostéoblastes, chondroblastes, myoblastes montrant que l’adipocyte provient du même précurseur = le mésoderme (ça s’arrête là en embryo pour l’instant) au même titre que l’os ou le muscle. On appelle ces cellules précurseurs : ASC pour Adipous Stem Cells. Avec ces précurseurs on peut sélectionner grâce à des milieux de culture particuliers, des cellules qui vont se multiplier et devenir petit à petit des cellules capables de stocker des lipides en s’engageant dans la différenciation adipocytaire avec : o Phase de prolifération : une phase d’expansion clonale : le nb de cellules augmentant de façon importante, jusqu’à confluence. o Suivie de l’arrêt de la croissance cellulaire et de l’expansion clonale. o Phase de différenciation cellulaire : accompagnée de l’activation de facteurs de transcription orientant la différenciation vers la cellule adipocytaire mature, grâce à des hormones boostant le processus (induisent la différentiation) dont : - l’insuline : permettant la différenciation adipocytaire (= pré-adipocyte -> adipocyte) - la dexaméthasone : glucocorticoïde de synthèse - l’IBMX : analogue du CMP (↑ AMPc) - la rosiglitazone : ligand activant un facteur de transcription PPARg : Elle dit qu’il ne faut pas retenir les détails mais juste savoir qu’il y a une phase de prolifération suivie d’une phase de différenciation contrôlée par de multiples hormones et facteurs de transcription. Le facteur PPARg est le master (maître) gène de l’adipogenèse permettant la différenciation terminale. insuline intervient aussi dans la diff A la fin de la différenciation adipocytaire, il y a acquisition d’une capacité de stockage lipidique, une fonction de lipolyse et une production de facteurs sécrétés (rôle endocrine et paracrine). Cela est suivi d’une grande sensibilité à l’insuline que l’on verra dans la suite. En gros : facteurs de transcription -> expression de gènes -> acquisition de capacités nécessaires à l’adipocyte, dont le moins connu est le rôle de sécrétion endocrine mais aussi paracrine (locaux et généraux). II) MÉTABOLISME DU TISSU ADIPEUX: A. Post-prandial : Petit rappel de P1 (d’après la prof): En période post prandiale : on a un apport de glucose ET d’acides gras dans l’adipocyte l’adipocyte va stocker les lipides issus de l’alimentation, l’insuline permettant d’initier et accélérer ce processus. L’insuline est un puissant activateur de la LPL (Lipoprotéine Lipase), une enzyme qui se situe dans la paroi des capillaires baignant dans le tissu adipeux. La LPL permet d’hydrolyser les triglycérides portés par les lipoprotéines : VLDL issu du foie, chylomicron issu de l’intestin et permet de synthétiser 3 acides gras + 1 glycérol (le glycérol retourne vers le foie puisque l’adipocyte ne peut pas l’utiliser, du fait de l’absence de glycérolkinase). Les acides gras issus de l’hydrolyse des TG par la LPL vont entrer dans les adipocytes via des transporteurs. Les AG sont ainsi activés en Acyl-CoA pour former les TG. Dans le même temps l’insuline favorise la translocation du transporteur GLUT4 à la membrane de l’adipocyte qui va faire rentrer le glucose alimentaire dans l’adipocyte. Le glucose au cours de la glycolyse va donner du glycéraldéhyde-3-phosphate et du DHAP (trioses phosphate) qui va pouvoir se transformer en glycérol-phosphate sur lequel il y aura estérification des acides gras activés pour obtenir un triglycéride qui sera stocké dans la gouttelette lipidique. A retenir : Le stockage des TG se fait en période post prandiale dans l’adipocyte sous l’influence de l’insuline. Celle-ci active toutes les étapes pour permettre le stockage des TG formés par des acyl-CoA estérifiés sur du glycérol 3-P. L’insuline active la synthèse et la translocation de la LPL dans la paroi des capillaires bordant le tissu adipeux. La LPL va hydrolyser les TG, transportés par les lipoprotéines, en AG qui vont rentrer dans l’adipocyte. AG transportés au tissu via l'albumine B. A jeun En période de jeûne, l’adipocyte est capable de libérer les AG stockés sous forme de TG stockés auparavant. Les catécholamines (adrénaline et noradrénaline notamment) permettent d’activer la lipolyse, grâce à leur liaison aux récepteurs adrénergiques de type béta, (récepteurs couplés à une protéine G = RCPG à 7 domaines TM) (attention les récepteurs de type alpha2 sont anti-lipolytiques passant par les protéines Gi inhibitrices, qui vont donc diminuer la synthèse d’AMPc). En gros, les catécholamines se lient sur des récepteurs Beta et alpha, mais selon le tissu adipeux étudié les récepteurs seront en nombre différents: par exemple dans le tissu adipeux sous cutané, beaucoup plus riche en récepteurs alpha que le tissu adipeux viscéral et par conséquent le sous cutané sera moins lipolytique que le viscéral. Mais les catécholamines se liant préférentiellement sur les récepteurs ß adrénergiques et ces récepteurs étant beaucoup plus exprimés que les récepteurs sur la membrane plasmique des adipocytes, les catécholamines favorise majoritairement la lipolyse, et en se liant à leur récepteur, ils activent l’adénylate cyclase. Ptit rappel qui ne fait pas de mal : L’adénylate cyclase (enzyme intra membranaire) transforme l’ATP en AMPc stimulant la protéine kinase AMPc dépendante : la PKA. La PKA activée phosphoryle et active donc 2 protéines majeures : - La périlipine, qui est une des protéines de la paroi de la gouttelette lipidique, permettant de structurer la paroi de la gouttelette lipidique et ayant un rôle de régulateur de la lipolyse. - la Lipase Hormono Sensible (LHS), qui catalyse essentiellement la 2ème étape de la lipolyse. La lipolyse implique plusieurs étapes consistant en l’hydrolyse successive des chaînes grasses estérifiés des TG : o la 1ère étape : clivage du 1er acide gras du TG, qui n’est pas uniquement catalysée par la LHS, elle est corrélée avec l’enzyme ATGL. ATGL : « Triglycéride Lipase Adipocytaire », c’est l’enzyme majeure de la 1ère étape de la lipolyse qui permet l’hydrolyse d’une chaîne grasse de TG pour obtenir un di-glycéride. o La LHS phosphorylée (= sous forme active) est l’enzyme principale qui permet d’hydrolyser les TG en AG + glycérol. o Le dernier acide gras étant clivé par la monoglycéride Lipase (MGL) (retenir surtout le point sur la LHS) La lipolyse libère donc du glycérol qui va aller dans le foie, et des acides gras qui vont servir de substrats énergétiques au foie et aux muscles (squelettique et cardiaque). C. Régulation de la lipolyse : La périlipine est une protéine ancrée à la paroi de la gouttelette lipidique associée à l’état basal à CGI58 (nom pas à retenir) cofacteur-activateur de l’ATGL cytosolique (catalysant la 1ère étape de la lipolyse).  ∙ En l’absence de catécholamines : La périlipine inhibe la lipolyse en séquestrant CGI58. (paroles de la prof : la périlipine protège la gouttelette lipidique quand ce n’est pas le moment de faire la lipolyse en période post-prandial) ∙En présence de catécholamines : Lorsque les catécholamines se lient à leur récepteur à 7 domaines transmembranaires et activent in fine la PKA par le biais de l’augmentation de la synthèse l’AMPc, la périlipine phosphorylée par la PKA va se dissocier de CGI58 permettant l'activation d’ATGL et par conséquent de la lipolyse. Il existe d’autres facteurs pro-lipolytiques (=en faveur de la lipolyse) tels que les peptides natriurétiques synthétisés dans le cœur sous l’effet de la dilatation de la paroi du cœur, mais leur effet est moins important. L’insuline est un facteur Anti-lipolytique important car elle permet la dégradation de l’AMPc et donc empêche l’activation de la PKA. diabète type 1 : trop de lipolyse car pas insuline pour l'arrêter A noter que l'insuline est la seule hormone anti-lipolytique. va vers le foie vont vers organes voir page 9 poly) III) ENDOCRINOLOGIE DU TISSU ADIPEUX : Cette partie a été découverte récemment, on ignorait pendant longtemps ce deuxième rôle du TA.  voir diapo p 11 Durant de nombreuses années, on croyait que le tissu adipeux n’était qu’un tissu inerte, un sac de stockage de TG. En fait nous savons depuis plus de 20 ans, avec la découverte de la leptine (1994 Friedmann USA), hormone sécrétée par le tissu adipeux, agissant au niveau de l’hypothalamus, pour réguler l’appétit et la satiété, qui est alors le 1er exemple de la fonction endocrine du TA. En régulant la satiété, la leptine régule aussi la quantité de masse grasse : ils sont proportionnels (plus la masse grasse est importante, plus la leptinémie est élevée). Depuis, plus de 700 molécules et activités auto/endo et paracrine ont étés démontrés comme étant sécrétées par le TA dont : ∙La leptine et l’adiponectine : hormones insulino-sensibilisantes, augmentant l’action de l’insuline (IL-6, IL1ra). La leptine régule également la satiété. ∙ Des cytokines anti-inflammatoires ou pro inflammatoires via les adipocytes ou les macrophages environnants, sécrétés aussi grâce aux macrophages résidents. ∙ Des chimiokines : molécules permettant la migration cellulaire : entraînent migration macrophages du tissu vasculaire jusqu’au TA. ∙ FGF21 : molécule sécrétée par le TA joue un rôle important dans la fonction thermogénique du TA Il y a d’autres molécules mais qu’on ne développera point. L’adipocyte sécrète de nombreux facteurs (agissant localement ou à distance) ayant des rôles divers sur le métabolisme : ∙ insulino-sensibilisants qui sont donc anti-hyperglycémiants (leptine, adiponectine, visfatine, omentine) ∙ facteurs délétères pour le métabolisme (cytokines etc.) IV) LOCALISATION SOUS-CUTANEE ET VISCERALE DU TISSU ADIPEUX ET SA MESURE A. Les différents types de tissus adipeux La localisation anatomique du tissu adipeux va déterminer ses fonctions : on parle de tissus adipeux au pluriel. Selon leur localisation, ils n’ont pas les mêmes fonctions ni la même sensibilité hormonale. Tissu adipeux viscéral = entoure les organes intra-abdominaux et rétro péritonéaux : tissu mésentérique, péri gonadique, omental, péricardique (apport de substrat au muscle cardiaque, protection du cœur, rôle dans les mécanismes inflammatoires). Très actif et lipolytique, permet le stockage à court terme des substrats lipidiques : il va les stocker mais aussi beaucoup les libérer. Ce tissu adipeux est drainé par la veine porte, ce qui entraîne un afflux massif d'acides gras directement dans le foie lors des cycles de lipolyse. Note : les patients qui ont une localisation surtout abdominale du tissu adipeux peuvent avoir un « foie gras » = stéatose hépatique qui peut aller jusqu’à la cirrhose (de plus en plus de cirrhoses d’origine métabolique et non pas alcoolique),voire la fibrose du foie. Tissu adipeux sous-cutané = beaucoup moins lipolytique, beaucoup plus insulino-sensible. Il sécrète des cytokines anti-inflammatoires et il sécrète plus de leptine que le TA viscéral.  Stockage des triglycérides à long terme ; turn-over faible (cycles de remplissage/libération). Drainé par le système cave : pas d’afflux conséquent d’acides gras au foie lors de la lipolyse. L'inflammation (TNFalpha) cause résistance à l'insuline En regardant plus précisément, on distingue bien : + de leptine produite Le tissu adipeux sous-cutané, protecteur du métabolisme, stockage des triglycérides à long terme ; Le tissu adipeux viscéral, moins insulino sensible, plus lipolytique et moins favorable pour le métabolisme. Chez les femmes, le tissu adipeux est préférentiellement sous-cutané, alors que chez les hommes il est plutôt viscéral. Le sexe masculin est un facteur de risque de l’insulino résistance et du diabète de type 2. B. Mesure de la masse grasse On a besoin d’évaluer à la fois la quantité de masse grasse, mais également sa répartition dans l’organisme pour connaître le risque métabolique. On utilise : ∙ Pour évaluer la masse grasse totale : L’indice de Masse Corporelle (IMC) : /!\ C’est un calcul très grossier qui est corrélé à la masse grasse certes, mais qui est aussi lié à la masse musculaire. Exemple : une étude avait montré que les rugbymen avaient un IMC souvent >30, mais cela est dû surtout à une augmentation de la masse musculaire et pas à une masse grasse très élevée. L’examen clinique est donc important pour se faire une idée de la masse grasse et de sa répartition. ∙ L’absorptiométrie biphotonique (DEXA en anglais) : ∙ Balayage de l’ensemble du corps par un faisceau de rayons X à 2 niveaux d’énergie. ∙ Irradiation = environ celle d’une radio pulmonaire. ∙ L’atténuation des deux rayonnements va permettre de mesurer la composition, d’une part en graisse et d’autre part en contenus minéraux (masse osseuse). ∙ Examen qui permet d’obtenir l’ostéodensitométrie (mesure de la masse osseuse) ou la mesure de la masse grasse, en fonction du réglage. ∙ La différence entre la masse grasse, le contenu en minéraux et la masse totale permet d’obtenir la « masse maigre ». Plusieurs avantages en clinique : ∙ Donne la répartition corporelle du tissu adipeux : exprime en pourcentage la répartition de masse grasse dans les différents compartiments. ∙ Exemple : deux patientes avec le même IMC, mais une répartition différente la patiente de type androïde a plus de risques de développer un diabète, des maladies cardio-vasculaires, une stéatose du foie, une insulinorésistance, que la patiente gynoïde qui est protégée par son tissu sous-cutané des membres inférieurs (stockage à long terme, sécrétion de + de leptine que le tissu adipeux viscéral).  Graphique : Normes de la masse grasse chez la femme en fonction de l’âge : moyenne entre 25 et 30%. Pour l’homme, la moyenne est entre 15 et 20%. On observe une augmentation de la masse grasse avec l’âge ainsi qu’une diminution aux âges extrêmes. Impédance bioélectrique : ∙ Application d’un courant alternatif de faible intensité et mesure de l'équivalent de la résistance pour un courant continu. ∙ Basée sur la capacité de l’eau à conduire l’énergie électrique : avec des courants de fréquences différentes, on mesure indirectement l’eau intra et extra cellulaire de l’organisme, d’où l’on estime la masse maigre. ∙ Beaucoup moins précis et beaucoup plus variable que l’absorptiométrie biphotonique mais beaucoup plus accessible. IRM ou scanner : ∙ Par exemple à partir d’une coupe autour de L4 ∙ Permet d’apprécier la graisse viscérale et sous-cutanée ∙ Différence de signal entre la masse grasse et la masse maigre ∙ Pas pour tous les patients, permet d’explorer le métabolisme et les maladies métaboliques qui peuvent être liées au tissu adipeux. ∙ Mesure de la masse grasse sous-cutanée : Mesures anthropométriques : - Mesure du pli sous-cutané chez des sujets correctement hydratés (une diminution du pli cutané peut être un signe de déshydratation) - Grâce à un compas de Harpenden ou à un adipomètre - Mesure de 4 plis : bicipital, tricipital, sous-scapulaire, supra-iliaque V/ LES DIFFÉRENTS TISSUS ADIPEUX A. Adipocytes blancs - Une gouttelette lipidique unique qui remplit l’ensemble du cytoplasme - Stockage de l’énergie sous forme de triglycérides B. Adipocytes bruns - Plusieurs petites gouttelettes lipidiques - Beaucoup de mitochondries, équipées de la protéine UCP1 = découplant de la chaîne respiratoire, permet la dissipation de l’énergie sous forme de chaleur - UCP1 est un marqueur du tissu adipeux thermogénique - Noyau central visible en microscopie C. Thermogénèse de l'adipocyte (dont le but est de dissiper l'énergie sous forme de chaleur) Rappel : la chaîne respiratoire mitochondriale (située dans la membrane interne de la mitochondrie) : - Réoxydation des coenzymes réduits qui viennent des oxydations de nutriments  - Passent dans les différents complexes de la chaîne respiratoire, générant un gradient de protons de part et d’autre de la membrane interne - Gradient dissipé par l’ATP synthase, ce qui permet la production d’ATP - Cette chaîne respiratoire peut être découplé de manière physiologique grâce à notre fameuse protéine UCP1 qui permet le passage des protons H+ de l'espace inter membranaire jusqu'à la matrice, ce qui dissipe le gradient de protons mitochondriale (court-circuite la chaine respiratoire), ce qui diminue la quantité d'ATP formé (ATP formé grâce aux coenzymes réduits), et qui provoque aussi une augmentation de la dégradation des substrats de la mitochondrie. La diminution de l'ATP a par ailleurs pour conséquences l'augmentation de la glycolyse. Et ces nutriments produits, vont être utilisés pour produire de l'énergie. Dans ce cas-là, le métabolisme n'est pas mis en place pour produire des molécules énergétiques, mais de la chaleur. Résumé : Dans le tissu adipeux thermogénique, UCP1 dissipe le gradient sans former d’ATP et permet la libération d’énergie sous forme de chaleur. Il existe du tissu adipeux brun chez l'Homme (majoritairement chez les bébés), et plus on en a, plus on peut transformer les nutriments en chaleur, et moins on a de risque de développer de l'obésité, du diabète, de l'insulinorésistance... beaucoup de tissu brun/beige= +mince car production chaleur et donc perte de poids Chez les mammifères hibernants, le tissu brun permet de maintenir leur température sans apports alimentaires pendant de nombreux mois, en faisant fondre leurs réserves énergétiques. Ils ont des mitochondries très actives qui utilisent les nutriments stockés (acides gras libres ++ = béta oxydation et cycle de Krebs. Thermogenèse adaptative : - Prédominante chez l’homme - Dans les adipocytes beiges adipocytes beiges sous l'effet du froid vont devenir bruns en produisant l'ucp1 - Pas obligatoire, capacité thermogénique inductible - Stimulée par le froid et les agonistes bêta 3 adrénergiques (se fixent sur le récepteur béta 3 adrénergique, ce qui augmente PGC1alpha, ce qui augmente le nombre de mitochondries et d'UCP1) - Peuvent activer la synthèse d’UCP1 seulement dans quelques conditions : - Sous l’effet du froid, augmentent à la fois la lipolyse, la biogénèse mitochondriale et l’expression d’UCP1 - UCP1 découple la chaîne respiratoire alimentée par la béta oxydation issue de la lipolyse des triglycérides eux-mêmes stockés dans l’adipocyte ---> Étant donné que la thermogenèse est inductible chez l'Homme, on parle plus de tissu adipeux beige plutôt que brun, car les adipocytes bruns font la thermogénèse tout le temps (l'induction n'est pas nécessaire car ils expriment de manière constitutive l'UPC1), tandis que les adipocytes beiges, recrutés après stimulation (froid, catécholamines...), ont donc une capacité thermogénique inductible. A RETENIR : Chez l’homme, il y a probablement très peu d’adipocytes bruns et surtout des adipocytes capables de s’adapter et de fabriquer ou non de la chaleur selon les stimulus exogènes, les adipocytes bruns. ---> Espoir thérapeutique : l'enjeu est de trouver une molécule qui induit la thermogénèse pour pouvoir par exemple faire maigrir les patients atteints d'obésité, le diabète… voir page 16 diapo Localisation du tissu adipeux thermogénique chez l’homme : - Surtout présent chez le nourrisson, il contribue probablement à réguler la température chez le nouveau-né ; au niveau inter scapulaire et périrénal surtout. - Chez l’adulte, on trouve des reliquats de ce tissu au niveau cervical, supra claviculaire, para aortique, paravertébral, axillaire (donc surtout thoracique) et suprarénal. - Il est détectable en TEP-scanner au FDG (car consommation en glucose très élevée) sur des patients préalablement exposés au froid. VI) ORIGINE DES ADIPOCYTES Les adipocytes thermogéniques bruns n’ont probablement pas la même origine embryogénique que les adipocytes blancs. La cellule souche mésenchymateuse présente dans le tissu adipeux peut se différencier en plusieurs cellules : - Chondrocyte - Ostéoblaste - Précurseur myogénique : donne un adipocyte brun ou un myocyte - Précurseur adipogénique : peut donner des adipocytes blancs ou beiges Il y a donc une parenté développementale entre les adipocytes blanc et beige, ce qui n’est pas le cas avec l’adipocyte brun. En bleu sur le schéma, on retrouve des marqueurs exprimés dans chacune des cellules. ---> La thermogénèse est une voie étudiée car ce serait un levier pour augmenter la dépense énergétique et permettre l’amaigrissement, mais on n’a pas trouvé jusqu’à maintenant de drogue qui cible spécifiquement cette voie pour faire maigrir les patients. Par ailleurs, le tissu adipeux n'a pas la même origine embryologique suivant sa localisation (ce qui pourrait expliquer ses fonctions différentes suivant l'endroit où il se situe). - Le tissu adipeux du visage et du cou est originaire des crêtes neurales ; - Pour le reste du tissu adipeux, c’est le mésoderme paraxial, intermédiaire et latéral qui donne les adipocytes, les cellules musculaires et endothéliales issues du même précurseur mésenchymateux. - Souvent dans les maladies lipodystrophiques, le tissu adipeux de la tête et du cou n’est pas atteint de la même façon que le reste du tissu adipeux, ce qui est probablement lié à cette origine développementale différente. En résumé, le tissu adipeux est : - Pluriel - D’origines développementales multiples - Possède plusieurs capacités = métaboliques, sécrétoires, endocrine - Capable de faire de la chaleur - Se comporte différemment selon sa localisation Le tissu adipeux est un tissu endocrine : - Possède des cellules endothéliales, des cellules précurseur, des macrophages, des cellules endocrines - A aussi une capacité immunitaire - Sécrétion de protéines qui ont un rôle dans : - Le métabolisme  - La prise alimentaire et la balance énergétique - La sensibilité à l’insuline - L'angiogenèse = VEGF - La régulation de la pression artérielle - L’inflammation = molécules pro ou anti-inflammatoires Dans l’obésité, le tissu adipeux devient pro-inflammatoire, fibreux VII/ QUELQUES HORMONES SÉCRÉTÉES PAR LE TISSU ADIPEUX A. La leptine Le défaut de leptine donnant une obésité morbide monogénique est très rare chez l’homme : on a surtout des cas d’obésité d’origine polygénique avec des facteurs environnementaux favorables à l’obésité. La leptine est : - Une cytokine de 16 kDa - Une hormone adipocytaire - Sécrétée par le tissu adipeux blanc (+ un peu par le brun, l’estomac et le placenta) - Circulante dans le sang : dosable dans le sang et le LCR, permet d’évaluer la masse grasse - Ciblée vers l’hypothalamus (satiété), qui possède des récepteurs de la leptine (+ tissus périphériques dont le tissu adipeux). Le récepteur de la leptine (OB-R) est transmembranaire à domaine unique, avec 5 isoformes, et dont la signalisation ressemble à celle des cytokines et de l’hormone de croissance : récepteur associé à une enzyme tyrosine-kinase (JAK2) active les protéines STAT (STAT 3 : facteur de transcription) entrent dans le noyau et modulent l’expression des gènes en se liant à l’ADN. - Un élément important de la boucle de contrôle de l’homéostasie pondérale : permet d’adapter le métabolisme à la prise alimentaire pour avoir un poids plus ou moins constant. La leptine agit sur l’hypothalamus qui sécrète des neuropeptides intervenant à la fois dans la satiété et la dépense énergétique (action centrale majeure mais pas unique). Son récepteur est présent dans de nombreux organes, présentés sur la figure ci-dessous  : Dans le foie, le muscle et le pancréas, la leptine s’oppose au stockage des lipides en augmentant la béta oxydation des acides gras dans ces tissus. Non seulement elle contrôle la satiété, mais elle permet aussi que le tissu adipeux soit le seul qui stocke les triglycérides. Cela permet de protéger les tissus non adipeux de l’excédent de lipides toxiques pour ces tissus (lipotoxicité). Exemple d’obésité d’origine monogénique chez l’homme : C2SU – Pôle EM Dans l’obésité commune, le taux de leptine est déjà augmenté mais on observe une résistance à l’action de la leptine : malgré un taux élevé de leptine, la satiété est mal régulée. On observe également une dysfonction du tissu adipeux. Lipodystrophies : (pas évoqué) - Les patients n’ont ni tissu adipeux ni leptine - La maladie originelle du tissu adipeux empêche les fonctions adipocytaires dont la production de leptine - Patients ayant très faim et mangeant beaucoup - Afflux d’acides gras dans les tissus non adipocytaires + insulino-résistance - Un traitement par la leptine permet de diminuer l’hyperphagie des patients et donc de diminuer la lipotoxicité des organes périphériques B. Adiponectine (ou Acrp 30, ou Adipo Q) - Petite protéine de 30 kDa, sécrétée en grande quantité par l’adipocyte mature - C’est le transcrit le plus abondant de l’adipocyte, elle en est spécifique - Concentrations circulantes chez l’homme très élevées (5-20 µg/mL) - Circule sous des formes moléculaires différentes : monomérique, polymérique, … - Ses concentrations circulantes sont inversement corrélées à l’IMC, donc inversement corrélées à la sensibilité à l’insuline : quand on a un taux d’adiponectine bas, on est résistant à l’insuline - Les concentrations d’adiponectine sont plus faibles chez les diabétiques - Chez les indiens PIMA, c’est un index prédictif fort du développement d’un diabète de type 2 - Des mutations dans le gène de l’adiponectine ont été associées au syndrome métabolique (ce n’a pas été démontré par la suite) - Dans des études chez les souris, l’administration d’adiponectine réverse l’insulino- résistance et améliore la tolérance glucidique en : - Augmentant l’oxydation des AG dans les muscles squelettiques - Augmentant l’effet de l’insuline sur les hépatocytes (suppression de la production de glucose) - Effet anti-athérogène sur les macrophages VIII/ OBÉSITÉ Définition (OMS) : Excès de masse grasse entraînant des conséquences néfastes pour la santé ---> L'excès de masse grasse est corrélé avec la mortalité (cf.graphique) Complications multiples : - Cardiovasculaires - Respiratoires - Rhumatologique - Tensionnelles - Articulaires - Endocrinologique/métabolique : Le diabète de type 2 est associé aux obésités androïdes et beaucoup moins aux obésités sous-cutanées - Cancers - Dermatologique - Psycho-sociales... Physiopathologie de l’obésité : - Due à un déséquilibre de la balance énergétique entre les apports et balance énergétique - Les dépenses énergétiques sont provoquées par : le métabolisme de base (représente 60% de nos dépenses énergétiques), l'activité physique (30%), et de la thermogenèse adaptative (10%) - La balance énergétique est sous contrôle de facteurs comportementaux et sociaux et de facteurs génétiques. - Il y a une forte pression sociale également : (non commenté par la prof) - Consommer +, bouger moins - 1 Calorie de légume = 1000x plus cher qu’une calorie beurre  - Augmentation de la densité énergétique et de la taille des rations alimentaires - On peut considérer l’obésité comme une adaptation à la pression sociale - L’obésité commune a une susceptibilité génétique polygénique mais son expression phénotypique est essentiellement dépendante de l’environnement pathologie chronique résistante au traitement - A un moment, le tissu adipeux lui-même devient pathologique (fibrotique, inflammatoire) : frein à la perte de poids et à la récupération d’un tissu adipeux fonctionnel - Le tissu adipeux peut s'accroître du fait d'une - hypertrophie des adipocytes : augmentation de la taille de la cellule par augmentation de la taille de sa gouttelette lipidique - hyperplasie (impact "moins important") : augmentation du nombre d'adipocytes résultant d'une différenciation adipocytaire accrue) - Le tissu adipeux devient inflammatoire (car il recrute des macrophages), fibreux et modifie ses fonctions endocrines, ce qui fait que l'obésité va s'auto-entretenir et donc devenir chronique. La perte de poids peut reporter partiellement ce phénotype inflammatoire Sur les résultats de cette coupe de tissu adipeux de patients obèses, on voit bien le tissu adipeux entouré de macrophages : - Les adipocytes viscéraux sont plus lipolytiques, envoient des AG vers le foie ce qui stimule la néoglucogenèse qui entraine des maladies du foie avec inflammation, insulino résistance, augmentation de la production des lipoprotéines par le foie syndrome métabolique d’insulino résistance qui donne une susceptibilité importante pour le diabète.