Renin-Anjiyotensin Sistemi İlaçları PDF

# Renin-Anjiotensin Aldosteron Sistemini Etkileyen İlaçlar ## Renin-Anjiotensin Aldosteron Sistemi (RAAS) - RAAS temel olarak; kan basıncını, hücre dışı sıvı hacmini ve sıvı-elektrolit dengesini düzenler. - Renin ve anjiotensinler sistemik dolaşıma karışıp hormon işlevi ve yerel etkiyle otakoid gi...

# Renin-Anjiotensin Aldosteron Sistemini Etkileyen İlaçlar ## Renin-Anjiotensin Aldosteron Sistemi (RAAS) - RAAS temel olarak; kan basıncını, hücre dışı sıvı hacmini ve sıvı-elektrolit dengesini düzenler. - Renin ve anjiotensinler sistemik dolaşıma karışıp hormon işlevi ve yerel etkiyle otakoid gibi de davranabilirler. ## Renin-Anjiotensin Sistemi ### Hormonal Renin-Anjiotensin Sistemi (HRAS) - Böbreklerde jukstaglomerüler hücrelerin salgıladığı renin, karaciğerde sentezlenip dolaşan kanda alfa-2 globulin yapısında anjiotensinojen'den anjiotensinlerin (Anjiotensin-I, II, III, IV ve (1-7)) sentezini uyarır. ### Doku Renin-Anjiotensin Sistemi (DRAS) (lokal RAS) - Kalp, damar, böbrek, böbreküstü bezi, beyin, hipofiz, göz, testis, pankreas ve mast hücrelerinde lokal olarak anjiotensinler oluşabilmektedir. ### İntraselüler Renin-Anjiotensin Sistemi (İRAS) - Kardiyak miyositlerde, fibroblastlarda ve damar düz kasında varlığı gösterilmiştir. ## Renin Sentezi - Renin salgılayan hücrelerde ve plazmada renin'in inaktif prekürsör şekli prorenin bulunur. - Prorenin; kalikrein, plazmin ve kathepsin B gibi çeşitli proteazlarla ve Hageman faktörü gibi prokalikrein aktivatörleri ile aktive edilebilir. - Renin'in plazma yarılanma ömrü kısa (15 dk) olduğu için, etkisi anjiotensin oluşumu üzerine kısa zamanda yansır. ## Anjiyotensinler - Anjiyotensinojen (AO) karaciğerde sentezlenen a2 globulin yapısında bir proteindir. - Renin, böbrekte afferent arteriyoldeki jukstaglomerüler hücrelerden salgılanır ve burada depolanır. - Renin'in etkisi ile AO'dan Ang I sentezlenir. - Ang I, kininaz II (ACE) etkisiyle Ang Il'ye dönüşür. ## Anjiyotensinin Etkileri - Ang II, en güçlü anjiyotensindir. - Ang III'ün sadece aldosteron salgılatıcı etkisi Ang II'den güçlüdür. - Ang II ve Ang III, kan basıncını etkileyemeyecek dozlarda bile adrenal korteksten aldosteron sentez ve salınmasını artırarak Na* ve su dengesinin düzenlenmesini sağlar. ## Kardiyovasküler Sistem Üzerine Etkileri - Bilinen en güçlü vazokonstriktörlerden biridir. - Arteriyol ve prekapiller sfinkterleri kasarak TPDR'yi artırır. - Kan basıncını yükseltir. - Endotelin artışına yol açar. - Miyokard/damar düz kas hipertrofisi ve fibrozisine yol açar. - Büyüme faktörüdür, uzun süre maruz kalınması damar çeperinde hipertrofi yapar (mitojenik-remodeling). ## Santral Etkileri - Su içme isteği (dipsojenik etki) ve tuz iştahı artar. - ADH (vazopresin) salgılanması artar. - Santral sempatik stimülasyon yapar. - Periferde NA sentez ve salımı artar, geri-alınımı azalır. - Adrenal medullada katekolamin (A, NA) sentezini uyarır. - Uterus, GİS ve bronşlarda kasılmaya yol açar. ## Böbrekler Üzerine Etkisi - Aferent ve eferent arteriyoller, kasıcı etkisine en duyarlı damar segmentidirler. Ancak eferent arteriyoller bazı koşullarda (renal arter stenozu gibi) daha duyarlıdır. - Renal kan akımını, GFR'yi ve renini azaltır. - Kapiller geçirgenliği artırır ve dolaşan plazma hacmini azaltır. - Na+ ve su atılımını inhibe eder. ## Anjiotensin Reseptörleri - Anjiotensinler hedef hücre membranındaki çeşitli AT reseptörlerini uyararak etkilerini oluştururlar. - A-II, A-III ve A-IV AT reseptörleri üzerinden etki ederler. - A(1-7)'nin kendine özgü Mas reseptörü vardır. - Anjiotensinin fizyolojik ve farmakolojik etkilerinin çoğuna G proteini ile kenetli AT₁ reseptörleri aracılık eder. - AT₁ reseptörü; damar düz kası, böbrek, kalp, adrenal korteks, karaciğer, adrenerjik sinir ucu ve beynin bazı bölgelerinde bulunur. ## RAAS Blokajının Yararı - **Kardiyovasküler Ölüm**: ACTION, CAMELOT, HOPE, EUROPA, PEACE, PROGRESS, PRESERVE, LIFE -* **İnme**: INSIGHT-IMT, ELSA, PREVENT, NORMALISE, SECURE -* **Endotel Disfonksiyonu**: ENCORE, TREND -* **Hipertansiyon**: INSIGHT, ABCD, FACET, CAPPP, UKPDS ## RAAS İnhibisyonu | Hastalık | ACE-İ | ARB | AA | RA | |---|---|---|---|---| | Hipertansiyon | ✅ | ✅ | ✅ | ✅ | | Kalp Yetersizliği | ✅ | ✅ | ✅ | ? | | Miyokard infarktüsü | ✅ | ✅ | ✅ | ? | | Böbrek Hastalığı | ✅ | ✅ | ? | ? | | Kardiyovasküler Koruma | ✅ | ✅ | ? | ? | - **AA**: Aldosteron Antagonisti, **RA**: Renin İnhibitörü ## Renin İnhibitörleri - **Aliskiren/Enalkiren/Remikiren**: Non-peptid yapıdadır. - Hipertansiyon tedavisinde kullanılır. - Gebelikte kontrendikedir! - **Pepstatin**: Peptid yapıda olup etkisi düşüktür ve suda pek çözünmez. Klinikte kullanılmaz. ## ACE İnhibitörleri - **Bradikinin**: BKR, NOT, İnaktif Peptidler, AT I, AT II - **Anjiyotensinojen**: Renin, Renin inhibitörü, Anjiyotensin I, ACE/BPF, ACE inhibitörü, Anjiyo nsin II, Geçiş - **Non-Renin**: Tonin, Kathepsin - **Non-ACE**: Kimaz - **RAAS MODÜLATÖRLERİ**: Aldosteron antag, Beta blokerler ## ACE İnhibitörlerinin Etkileri - Plazma ve dokularda Ang II düzeyini azaltır. - Hem arteriyol hem de venülleri gevşetseler de; esas olarak arteriyolleri genişletirler ve kalpteki yükü azaltırlar. - Bradikinin yıkılmasını azalttıkları için vazodilatör, hipotansif ve diğer etkilerini potansiyalize ederler. - Renal kan akımını artırıp aldosteronu azaltırlar. - Böbrekte PGE₂ aracılı vazodilatasyona neden olurlar. - Remodelingi yavaşlatırlar. ## ACE İnhibitörlerinin Etkileri - Total periferik damar rezistansını (TPDR) azaltırlar. - Aldosteron sentez inhibisyonu, böbrekte vazodilatasyon ve PGE2 sentezini artırarak diüretik ve natriüretik etki yaparlar. - Hiperpotasemi yaparlar. - Plazma renin düzeyini yükseltirler (Ang II azaldığı için). - Renal arter stenozunda kontrendikedirler! ## ACE İnhibitörleri - **Sülfidril içeren**: KaptoPRİL, Fentiapril, Pivalopril, Zofenopril, Alacepril - **Dikarboksil içeren**: Enalapril, Lizinopril, Benazepril, Ramipril, Kinapril, Moeksipril, Spirapril, Perindopril, Silazapril, Pentopril, Trandolapril - **Fosfor içeren**: Fosinopril - **Peptid yapılı**: Teprotid (IV) - **Ön-ilaç olmayan**: Kaptopril, Lizinopril **Fosinopril, moeksipril ve temokaprilat hariç böbrekle atılırlar. Fosinopril daha çok safra ile atılır.** ## ACE İnhibitörleri - **Kaptopril**: En kısa etkili, ön-ilaç değildir (en uzun etki: perindopril) - ACEİ proteinüriyi azaltırken; kaptopril proteinüri ve dolayısıyla nefrotik sendrom ortaya çıkartır. - Sülfidril bileşiği içerir, nefrotoksik etki ve nötropeni riski - Antioksidan etkisi de vardır. ## ACEİ-Yan Tesirleri - Kuru öksürük-anjiyonörötik ödem (C1 esteraz inhibitör eksikliği ve bradikinin artışı), - Hiperkalemi (tiazid eklenmeli) - Hiponatremi - Kaptoprile bağlı proteinüri ve nötropeni, - Tat bozukluğu, - Teratojenite (2. ve 3. trimester; fetal hipotansiyon, anüri, BY ve oligohidroamniyoz) - En teratojen olanı enalaprildir. ## ACEİ-Dikkat! - NSAİİ birlikte kullanılmamalıdır! - Bilateral renal arter stenozu, kardiyojenik şok, gebelikte, ciddi aort stenozu, hiperkalemi ve anjiyoödemde kontrendikedirler. - Hiperpotasemi yaptıkları için, K+ tutucu diüretiklerle kombinasyonları kontrendikedir. ## Selektif AT1 Reseptör Blokerleri - AT1 reseptör blokajı (kompetetif antagonizma) - Arteriyol ve venüllerde dilatasyon yaparlar. - ACEİ'den önemli bir farkı dokularda bradikinin düzeyini yükseltmezler. Öksürük yapmazlar. - Antihipertansif etkileri ACEİ'lere göre daha geç başlar. - Gebelikte kullanımı sakıncalıdır! - Saralazin, peptid yapıda (oral kullanılamaz) IV infüzyonla kullanılır, Ang II reseptör blokeri (parsiyel agonist) olup; AT1 ve AT2 reseptörlerine eşit afinite gösterir. ## Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri - **Bradikinin**: BKR, NOT, İnaktif Peptidler, AT I, AT II - **Anjiyotensinojen**: Renin, Renin inhibitörü, Anjiyotensin I, ACE/BPF, ACE inhibitörü, Anjiyo nsin II, Geçiş - **Non-Renin**: Tonin, Kathepsin - **Non-ACE**: Kimaz - **RAAS MODÜLATÖRLERİ**: Aldosteron antag, Beta blokerler ## Sartanlar - Non-peptid yapıda reseptör blokerleridir. - **Losartan**: En kısa-en az selektif ve TXA2 blokeri, antiagregan, ürikozürik - **Telmisartan**: En uzun etkili olup; PPAR reseptör agonistik özelliği ile antidiyabetik özellik gösterir. - **Kandesartan**: Ön-ilaç olup grubun en selektif üyesidir. - **irbesartan**: Biyoyararlanımı en fazla olan ilaçtır. **Tip 2 DM'de nefropatayi daha iyi düzeltirken; Tip 1'de ACEİ** ## Sartanlar - **Valsartan**: Sakubitril ile kombine formu KY tedavisinde - **Olmesartan**: KC ve BY'de doz ayarlaması gerekmez. - **Eprosartan**: Sadece karaciğerde metabolize edilir. - **Azilsartan**: Ön-ilaçtır. CYP2C9 ile metabolize edilir. KC ve BY'de ve yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez. ## Kininler - Bağırsak üzerindeki kasıcı etkilerinin yavaş/hızlı gelişimine göre bradikininler ve taşikininler (substans P, nörokinin A/B) diye ikiye ayrılır. - Dokularda ağrı reseptörlerini uyarırlar. En güçlü aljezik - Damar permeabilitesini artırırlar. Kızarma, hipotansiyon, baş ağrısı ve refleks taşikardi yaparlar. ## Kininlerin Genel Fonksiyonları - Fosfolipaz A2'yi aktive ederek PG sentezini artırırlar. - Güçlü vazodilatördürler (kinin peptidlerin direkt, EDRF ve PG salgılanması gibi indirekt etkilerine bağlıdır). - Histamin gibi vazodilatasyonla beraber diğer düz kaslarda kas kontraksiyonu yaparlar. - Bronkokonstriksiyon yaparlar. ## Kallikrein İnhibitörleri - **Aprotinin**: - Kininlerin sentezini inhibe eder. - By-pass sonrası inflamasyon mediyatörlerini, fibrinolizisi ve trombin oluşumunu inhibe eder. - Akut pankreatit, karsinoid sendrom ve septik şok gibi aşırı kallikrein salgılanan hastalıkların tedavisinde kullanılır. - Böbrek yetmezliğine yol açtığından kullanımı terk edilmektedir. - **Lanadelumab**: Kallikrein antikorudur. Herediter anjiyoödem tedavisi - **Berinert**: Plazma C1 esteraz inhibitörüdür. Bradikinin oluşumunu azaltır. Herediter anjiyoödemde kullanılır. ## B2 Reseptör Antagonistleri - **ikatibant/Dehibant**: Kininlerin ağrı, astım, rinit, hiperaljezi ve inflamasyondaki rollerini değerlendirmek için kullanılır.