Bioequivalencia de un biosimilar de enoxaparina (PDF)

Machine Translated by Google Recibido: 28 de mayo de 2022 | Aceptado: 3 de junio de 2022 Documento de la investigación: 10.1002/prp2.979 REVISIÓN INVITADA Bioequivalencia de un biosimilar de enoxaparina (ClotiXa™) y su innovador (Clexane®): estudio de dosis única, aleatorizado, doble ciego, de dos períodos, dos tratamientos, dos secuencias, cruzado y equilibrado en sujetos humanos sanos Sumit Saxena | Manu Chaudhary | Saransh Chaudhary | Anmol Aggarwal Centro de Investigación de Medicina Venus, Baddi, Himachal Pradesh, India Abstracto En la actualidad, existen varios biosimilares de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) con diferentes Correspondencia Anmol Aggarwal, Medicina Venus Se están desarrollando y comercializando potencias a nivel mundial. Por lo tanto, es importante que la potencia Centro de investigación, Baddi, Himachal Pradesh de cada HBPM biosimilar se comparará con la molécula de su innovador. El presente estudio 173205, India. Correo electrónico: anmolaggarwal@venusremedies. El objetivo fue determinar la bioequivalencia del biosimilar (ClotiXa™) y el innovador (Clexane®) con formulaciones de enoxaparina sódica (40 mg/0,4 ml) en voluntarios humanos sanos. Se realizó como un ensayo de dosis única, aleatorizado, doble ciego, de dos períodos, dos tratamientos y dos estudio farmacodinámico secuencial, cruzado, equilibrado (NCT05265676). Los participantes A los pantalones se les administraron de forma secuencial y aleatoria inyecciones subcutáneas de ClotiXa™ (prueba) y Clexane® (referencia), separados por un período de lavado de una semana. Para evaluar la Actividades antiXa y antiIIa, liberación del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) y activación tiempo de tromboplastina parcial (aPTT), se obtuvieron muestras de sangre en varios puntos temporales hasta 24 h después de la administración del fármaco. Se concluyó la bioequivalencia si el análisis bilateral El IC del 90% para la relación pruebareferencia de la población está entre el 80% y el 125% para cada uno de los valores transformados por Ln de Amax y AUECt para AntiXa y AntiIIa. TFPI y aPTT Los datos se presentaron como evidencia de apoyo. La muestra del estudio consistió en veinticuatro Participantes masculinos. Los IC del 90% de Amax y AUECt para la actividad antiXa fueron 105,50%– 113,90% y 103,97%–112,08%, y para la actividad antiIIa fueron 106,56%–117,90% y 107,35%–124,86%, respectivamente. Además, el IC del 90% de la relación AntiXa/AntiIIa La actividad se encuentra dentro de los criterios de aceptación. Los perfiles TFPI y aPTT fueron similares para ambos productos. No se observaron efectos adversos graves durante el estudio. En conclusión, el Los resultados mostraron que ClotiXa™ y Clexane® son bioequivalentes y bien tolerados. PALABRAS CLAVE anticoagulante, antitrombótico, bioequivalencia, enoxaparina, heparina, heparina de bajo peso molecular, equivalencia farmacodinámica Abreviaturas: Amax, actividad máxima; AUECt , área bajo la curva del efecto desde el tiempo 0 hasta la última actividad medida; aPTT, tiempo de tromboplastina parcial activada; LMWH, heparina de bajo peso molecular; BE, bioequivalencia; TFPI, inhibidor de la vía del factor tisular. Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de la licencia Creative Commons AttributionNonCommercialNoDerivs. Licencia, que permite el uso y distribución en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente la obra original, el uso no sea comercial y no se realicen modificaciones ni adaptaciones. © 2022 Venus Remedies Limited. Investigaciones y perspectivas farmacológicas publicadas por la British Pharmacological Society y la American Society for Pharmacology y Terapéutica Experimental y John Wiley & Sons Ltd. Pharmacol Res Perspect. 2022;10:e00979. https:// wileyonlinelibrary.com/journal/prp2 | 1 de 8 doi.org/10.1002/prp2.979 Machine Translated by Google SAXENA y otros. 2 de 8 | 1 | INTRODUCCIÓN 2 | MÉTODOS La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) ampliamente utilizada. 2.1 | Diseño y contexto del estudio obtenido por escisión βeliminativa alcalina del éster bencílico de heparina Derivado de la mucosa intestinal porcina.1,2 Es un fármaco antitrombótico que se Se trató de un estudio de dosis única, aleatorizado, doble ciego, de dos períodos, dos prescribe comúnmente para el tratamiento y la prevención de la tromboembolia arterial tratamientos, dos secuencias, cruzado y equilibrado, realizado en y venosa.3 En entornos clínicos, la enoxaparina ha demostrado consistentemente una Cliantha Research Limited, Ahmedabad, India, desde febrero eficacia superior para tratar la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar y el 2021 a marzo de 2021. El protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el Comité síndrome coronario agudo, en comparación con la heparina no fraccionada (HNF) y de Ética Independiente de IBIOME. Informe escrito otras HBPM.2,4 Todos los sujetos dieron su consentimiento antes de realizar cualquier procedimiento El mecanismo de acción de la enoxaparina se ha atribuido a su capacidad de unirse relacionado con el estudio. Este estudio se realizó de conformidad con los principios de a la antitrombina III, un inhibidor de los factores de coagulación Xa y IIa. La enoxaparina la Declaración de Helsinki para la Investigación Biomédica. potencia la acción de la antitrombina III y que involucran sujetos humanos, la Guía de Buenas Prácticas Clínicas, las pautas de la inhibe indirectamente la conversión de protrombina en trombina, previniendo así la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (US FDA), formación de coágulos.5 Inhibe preferentemente la actividad de los factores Xa y IIa y Directrices de la EMA y el Consejo Indio de Investigación Médica (ICMR) tiene una mayor proporción de antifactor Xa a antifactor Directrices. El diseño del estudio y la disposición de los sujetos se presentan en Actividad IIa en comparación con la HNF. Por lo tanto, el efecto anticoagulante Figura 1. Este estudio se registró en ClinicalTrials.gov (https://clini La actividad de la enoxaparina está directamente asociada con su efecto inhibidor sobre caltrials.gov/show/NCT05265676). la actividad del factor Xa.4,6 Además, la enoxaparina tiene ciertas otras propiedades que lo convierten en el fármaco de elección en condiciones tromboembólicas; por ejemplo, tiene una interacción débil con las plaquetas y provoca la liberación continua 2.2 | Temas del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) de las células endoteliales.1 Además, se une débilmente a las proteínas plasmáticas y tiene una vida media La población del estudio consistió en voluntarios humanos varones sanos con edades prolongada con alta biodisponibilidad tras la administración subcutánea.1,4 comprendidas entre 18 y 45 años y un peso de al menos 50 kg, En la actualidad, existen varios biosimilares de HBPM disponibles para uso clínico. y un IMC de 18,5 a 30,0 kg/m2. Solo se incluyeron sujetos sin antecedentes de uso en muchos países, debido a la expiración de los derechos de patente del producto consumo de alcohol, tabaco o tabaco (al menos en el último año). innovador.7 Aunque el uso de HBPM biosimilares da como resultado Los sujetos solo se incluyeron en este estudio si no tuvieron hallazgos significativos Aunque se pueden lograr ahorros considerables en los gastos de atención médica, es durante la evaluación (es decir, dentro de los 28 días anteriores a la administración de de suma importancia que estos biosimilares tengan una actividad y biodisponibilidad la primera dosis), que incluyó un examen físico (examen clínico). similares a las de la molécula innovadora. De lo contrario, el beneficio/ exámenes), evaluación de signos vitales, examen de ECG, radiografía de tórax y La relación de riesgo de las HBPM y sus biosimilares puede variar y sería análisis clínicos de laboratorio relacionados con la seguridad (hematología, bioquímica, Es difícil asegurar su equivalencia.3 El término “biosimilar” se refiere al producto serología, coagulograma y análisis de orina). biológico que se desarrolla para ser muy similar al producto biológico innovador, donde Voluntarios con antecedentes de enfermedades/afecciones sistémicas como clínicamente ambos productos tienen perfiles de seguridad y eficacia similares.8 Para diabetes, psicosis, asma, úlceras (estómago, duodenal e intestinal), comparar la versión biosimilar con el producto innovador, se realizan estudios hemorroides y fisuras, positivo para anticuerpos antiVIH, sífilis o hepatitis farmacocinéticos (PK) convencionales. No se incluyeron las enfermedades de las categorías B y C, ni las que pudieran no se puede realizar debido a las dificultades en la detección física de las HBPM.9 Las comprometer el sistema hematopoyético, gastrointestinal, renal, hepático, cardiovascular propiedades farmacocinéticas y la biodisponibilidad de las HBPM son o cualquier otro sistema del cuerpo. No se incluyeron personas con antecedentes determinado rutinariamente por sustitutos farmacodinámicos (PD) como recientes de terapia de reemplazo hormonal, inhibidores de la enzima CYP, inyección Actividad antiXa, actividad antiIIa y tromboplastina parcial activada de depósito o implante (30 días antes del estudio) o que hubieran recibido cualquier otro tratamiento. tiempo de TTPa (TTPa).1,6,9 La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomienda Se excluyeron aquellos pacientes que estaban en investigación con medicamentos conocidos o tenían dependencia a medicamentos. medición de AntiXa y AntiIIa como marcadores sustitutos primarios para la comparación de un producto biosimilar con la innovadora HBPM.1,10 Además, evaluación de la relación entre la actividad antiXa/antiIIa y 2.3 | Drogas para el estudio Se recomienda la actividad del TFPI como parámetro secundario.10 Además, la EMA también sugiere que estos parámetros de PD se investiguen en Este estudio se realizó para comparar y evaluar el perfil de PD de los productos de un ensayo aleatorio, de dosis única y bidireccional. prueba y de referencia (innovadores) de enoxaparina en humanos sanos. Estudio cruzado, preferiblemente doble ciego, utilizando administración subcutánea en voluntarios en ayunas. El producto de prueba (A) fue ClotiXa™ voluntarios sanos.8,10 Con base en estas pautas, se diseñó y realizó este estudio para Jeringa precargada de enoxaparina sódica, fabricada por Venus Remedies determinar la bioequivalencia del innovador (Clexane®, Sanofi) con una versión Limitada, India; y el producto de referencia (B) fue Clexane® (enoxaparina biosimilar. Jeringa precargada de sodio, fabricada por CHINOIN Pharmaceutical (ClotiXa™, Venus Remedies Limited) de Enoxaparina 40 mg/0,4 ml y Chemical Works Pvt. Co. Ltd., una empresa de Sanofi, Hungría. Ambos (4000 UI/0,4 ml) de concentración, en voluntarios humanos sanos. Las formulaciones tenían una concentración de 40 mg/0,4 ml (4000 UI/0,4 ml). Machine Translated by Google SAXENA y otros. | 3 de 8 FIGURA 1 Diagrama de flujo del diseño del estudio y disposición del sujeto. Los datos clave del análisis comparativo de ClotiXa™ y Clexane® se presentan en el Kit Diagnostica Stago y Actichrome® Heparina (AntiIIa), Biomedica Apéndice A. Los participantes fueron seleccionados al azar para uno de Diagnósticos, respectivamente. El TFPI se evaluó mediante enzimaligada las dos secuencias: AB o BA. Para asegurar el cegamiento, el personal que Kit de ensayo inmunoabsorbente (ELISA) (Quantikine® Human TFPI ELISA) No participaron en ninguna actividad relacionada con el estudio y fueron responsables de kit) y el aPTT se determinó utilizando el kit de reactivos de ensayo de coagulación STA dispensar los productos en investigación. CK Prest® 5Diagnóstico Stago. Se evaluó la bioequivalencia en los marcadores sustitutos de PD, es decir, AntiXa y AntiIIa. Niveles de TFPI y aPTT corregidos según la línea base 2.4 | Toma de muestras de sangre Se evaluaron y consideraron como evidencia de apoyo. Los siguientes parámetros de PD se calcularon utilizando modelos no compartimentales. El día de la dosificación del período 1, en condiciones de ayuno (durante la noche, Análisis: los parámetros primarios de PD incluyeron la actividad máxima (Amax) y el 8 h), se administró una dosis única del producto A o B por vía subcutánea en la pared área bajo la curva de efecto desde 0 hasta el último abdominal del sujeto. Los lugares de inyección se alternaron en ambos períodos (1 y 2) actividad medida (AUECt ); y los parámetros secundarios fueron entre el lado izquierdo y el lado derecho anterolateral en posición supina. El intervalo AUEC desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUECi ), tiempo de la concentración plasmática entre las dosis fue de 7 días. máxima medida (Tmax), eliminación terminal de primer orden (período de lavado). Se recogieron muestras de sangre para la evaluación de los vida media (thalf), constante de velocidad de eliminación (Kel). Tanto la primaria como la parámetros de PD en los siguientes puntos temporales: antes de la dosis y 0,5, Los parámetros PD secundarios se calcularon solo para AntiXa y AntiIIa. 1,0, 1,5, 2,0, 2,333, 2,667, 3,0, 3,333, 3,667, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0 y 24,0 h después de la dosis en cada periodo de estudio. Además, se calcularon Amax, AUECt y AUECi para TFPI. (datos corregidos según la línea base), y se calcularon Amax y AUECt para la relación de actividad de AntiXa/AntiIIa y aPTT (corregidos según la línea base). PD 2.5 | Evaluación farmacodinámica (PD) Los parámetros se calcularon utilizando el software profesional Phoenix® WinNonlin® (versión 8.1). La actividad AntiXa y AntiIIa se midió mediante el método cromógeno utilizando kits Para el procedimiento de corrección de línea base de los datos de TFPI y aPTT, de reactivos comerciales: STA®liquid AntiXa, Los niveles previos a la dosis se restaron de los niveles posteriores a la dosis antes de la Machine Translated by Google SAXENA y otros. 4 de 8 | cálculo de los parámetros de PD. Cualquier resultado negativo debía ser considerado de entrada y antes de la salida de cada periodo de estudio. Laboratorio a cero. Las pruebas (es decir, la selección de los sujetos, excepto la serología y el análisis de orina) se volvieron a evaluar al final del estudio. La tolerabilidad local se realizó mediante la evaluación del lugar de la inyección en el momento del registro de cada período. 2.6 | Análisis estadístico aproximadamente 2, 6 y 10 horas después de la dosis y en el momento del check out en cada caso período. Se recomendó a los sujetos que informaran los eventos adversos (EA) que ocurrieran. El tamaño de la muestra para este estudio se estimó asumiendo la relación T/R en cualquier momento durante el estudio y fueron solicitados específicamente por de 95,00%–105,26%; CV intrasujeto (%) ~ 21%; Nivel de significancia personal capacitado del estudio de manera no dirigida en el momento del examen físico del 5%; Potencia del 80% y Límites de Bioequivalencia del 80,00%–125,00%. (exámenes clínicos), durante el registro de signos vitales y Según estas estimaciones, 20 sujetos fueron suficientes para establecer la bioequivalencia. Aproximadamente 16 y 24 horas después de la dosis en cada período. Se registraron todos los eventos adversos. Sin embargo, considerando los abandonos y las bajas, se incluyeron 24 sujetos. Se evaluó la bioequivalencia del producto de prueba y de referencia. 3 | RESULTADOS mediante una comparación estadística de los parámetros primarios de PD (Amax y AUECt ) derivados de las curvas de concentración plasmáticatiempo de En este estudio participaron un total de 24 hombres. Todos los sujetos completaron el AntiXa y AntiIIa. El análisis estadístico se realizó utilizando estudio. La edad media fue de 35 ± 6 años y la el software estadístico SAS® (versión: 9.4, SAS Institute Inc.). El IMC y el peso medios fueron de 22,5 ± 2,6 kg/m2 y 61,6 ± 6,9 kg, respectivamente. Se calcularon estadísticas descriptivas para todos los parámetros de PD aplicables. Se Se evaluó la bioequivalencia de los parámetros de PD primarios de AntiXa y AntiIIa, y calculó un análisis de varianza utilizando PROC se evaluaron los productos de prueba y de referencia. GLM de SAS® para la diferencia debida al tratamiento, período, secuencia y sujeto Comparado estadísticamente. Los valores del IC del 90 % para la actividad antiXa para la EP dentro de la secuencia como un efecto fijo en parámetros—Amax y AUECt fueron 105,50%–113,90% y 103,97%– Datos transformados en logaritmos naturales (Ln) de Amax, AUECt , AUECi para y 112,08%, respectivamente. De manera similar, los valores del IC del 90% de la actividad antiIIa AntiXa, AntiIIa, TFPI (corregidos de línea base) y aPTT para Amax y AUECt fueron 106,56%–117,90% y 107,35%–124,86%, (corregida según la línea base). Se probaron los efectos del tratamiento y del período. respectivamente. Los valores de las actividades antiXa y antiIIa fueron buenos utilizando el error cuadrático medio y el efecto de secuencia se probó utilizando dentro del intervalo de bioequivalencia del 80% y 125%. Datos en las Tablas 1 sujeto (secuencia) como término de error con un nivel de significación del 5%. y 2 indican que tanto el producto de prueba como el de referencia fueron bioequivalentes Dos IC del 90% unilaterales para la razón de medias de mínimos cuadrados geométricos, en condiciones de ayuno. Concentración máxima mediatiempo También se calculó la variabilidad intraindividual y la potencia para estos Las curvas para AntiXa y AntiIIa se presentan en la Figura 2. Parámetros PD entre los productos de prueba y de referencia. Los datos que determinan la relación de actividad de AntiXa/AntiIIa se presentan La bioequivalencia media de los productos se concluyó si en la Tabla 3. El valor del IC del 90% de la relación de actividad de AntiXa/AntiIIa entre IC del 90% bilateral para la prueba y la relación de referencia de la población los tratamientos de prueba y de referencia para Amax y AUECt fue de 95,05%–100,62% La media de la lación estuvo dentro del intervalo del 80% y 125% para cada uno de los Ln y de 86,21%–100,75%, respectivamente. Los valores de la relación de actividad datos transformados, Amax y AUECt para AntiXa y AntiIIa (primario estuvieron dentro del criterio de aceptación del 80% y del 125%. objetivo). Los datos de TFPI y aPTT se presentaron como apoyo. Los resultados de los parámetros PD secundarios (Tmax, Thalf, Kel) de AntiXa Tengo evidencia. y la actividad Anti IIa para el producto de prueba y de referencia se presenta en Tabla 4. Los datos para el TFPI corregido según la línea de base y el TTPa se presentan en 2.7 | Evaluación de seguridad y tolerabilidad Tabla 5. IC del TFPI (corregidos según la línea base) para Amax (102,43 %–116,05 %) y AUECt (109,29%–119,50%) cumplieron los criterios de aceptación de Se realizaron mediciones de seguridad (mediciones de signos vitales) en 80%–125%. TTPa (corregido según la línea base) para Amax (106,36%–122,51%) el momento del checkin, antes de la dosificación, a las 2, 6 y 10 horas después de la dosis y cumplió con los criterios de aceptación, pero AUECt (98,80%–129,14%) Antes de finalizar cada período de estudio, se realizó también un examen físico (examen superó el límite superior. Las curvas de concentracióntiempo para el TFPI y el TTPa clínico) en el momento corregidos según la línea de base se presentan en la Figura 3. CUADRO 1 Análisis estadístico de Media geométrica Variables farmacodinámicas para AntiXa Farmacodinamia Resultado de BE Referencia actividad parámetro Prueba IC del 90% resultado Amáx (UI/ml) 0,523 0,477 (105,50%–113,90%) Bioequivalente AUECt (UI/ml) × h 4.526 4.193 (103,97%–112,08%) Bioequivalente AUECi (UI/ml) × h 4.990 4.584 (104,72%–113,16%) No aplicable Machine Translated by Google SAXENA y otros. | 5 de 8 CUADRO 2 Análisis estadístico de Media geométrica Variables farmacodinámicas para AntiIIa Resultado de BE Farmacodinamia actividad parámetro Prueba Referencia IC del 90% resultado Amáx (UI/ml) 0,070 0,063 (106,56%–117,90%) Bioequivalente AUECt (UI/ml) × h 0,399 0,345 (107,35%–124,86%) Bioequivalente AUECi (UI/ml) × h 0,658 0,604 (92,08%–128,84%) No aplicable FIGURA 2 Gráficos lineales y semilogarítmicos de las actividades antiXa y antiIIa. Los gráficos lineales representan gráficos lineales y semilogarítmicos de las actividades antiXa y antiIIa. concentraciones medias frente al tiempo para (A–B) AntiXa y (C–D) AntiIIa. Los productos de prueba y de referencia fueron bien tolerados por los En general, las HBPM difieren en sus propiedades farmacocinéticas y farmacocinéticas, que Sujetos del estudio. Durante la evaluación de laboratorio posterior al estudio, se Podría deberse posiblemente a los procesos de despolimerización o a la encontraron anomalías clínicamente significativas en dos sujetos y se documentaron como métodos de fabricación que dan lugar a su variabilidad estructural.12 un evento adverso (EA). Los EA fueron leves. Por lo tanto, producir HBPM biosimilares es una tarea desafiante y su En cuanto a la gravedad, uno de ellos fue una disminución del recuento de plaquetas, La autorización de comercialización requiere pruebas adecuadas de que cumple con los requisitos posiblemente relacionada con el producto de prueba (A), y el otro EA fue un aumento de Los mismos estándares de calidad, eficacia y seguridad que su innovador.13 los niveles de proteína C reactiva, que se consideró poco probable que estuviera relacionado Para determinar la bioequivalencia, realizamos este estudio para comparar con el producto de referencia (B). En general, no se notificaron EA graves. La actividad biológica de “ClotiXa™”, un comprimido precargado con enoxaparina sódica durante todo el período de estudio. Jeringa de 40 mg/0,4 ml (4000 UI/0,4 ml) con la del innovador producto “Clexane®”. La FDA y la EMA de EE. UU. han establecido ciertas regulaciones 4 | DISCUSIÓN para determinar la bioequivalencia entre una HBPM biosimilar y el producto de referencia.10,14 Según la FDA, el producto de prueba de enoxaparina Los biosimilares no son verdaderos genéricos porque no son idénticos al producto debe demostrar bioequivalencia utilizando el mismo innovador; más bien, se consideran clínica y biológicamente similares a él. Se utilizan para ingrediente activo, dosis, vía de administración y concentración como de su producto de la misma indicación y en la misma dosis que el producto innovador.11 El estudio actual referencia.12,14 La EMA sugiere la comparación de las propiedades farmacodinámicas: describe el uso de una HBPM biosimilar, la enoxaparina, que se prepara en el laboratorio. actividad antiXa, antiIIa, relación de actividad antiXa y actividad antiIIa y TFPI entre la prueba y la referencia Misma dosis y para las mismas indicaciones que el innovador (referencia) HBPM. Además, también recomiendan que estas propiedades de PD se investiguen en producto. un estudio aleatorizado, de dosis única y bidireccional. Machine Translated by Google SAXENA y otros. 6 de 8 | CUADRO 3 Análisis estadístico de Media geométrica Relación de Variables farmacodinámicas para la relación de la geométrico actividad antiXa/antiIIa Parámetro farmacodinámico Prueba Media de referencia (%) IC del 90% Amax ((UI/ml)/(UI/ml)) 7.461 7.629 97,80 (95,05%– 100,62%) AUECt (UI/ml) × (h)/(UI/ml) × (h) 11.345 12.174 93,19 (86,21%– 100,75%) TABLA 4 Comparación de variables farmacodinámicas secundarias de AntiXa y AntiIIa Tmáx (h) Tallo (hombre) Kel (1/hora) Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia AntiXa 3,759 ± 0,699 3,590 ± 0,652 4,746 ± 1,629 4,246 ± 1,208 0,163 ± 0,056 0,177 ± 0,051 Anti IIa 3,427 ± 0,703 3,354 ± 0,714 4,944 ± 3,585 5,486 ± 4,229 0,196 ± 0,105 0,193 ± 0,111 Datos presentados como media ± DE. TABLA 5 Análisis estadístico del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) corregidos en función de la línea de base Media geométrica Parámetro farmacodinámico Prueba Referencia IC del 90% TFPI (corregida según la línea base) Amáx (pg/ml) 41.414.401 37.984.017 (102,43%– 116,05%) AUECt (pg/ml) × h 216.794.215 189.705.294 (109,29%– 119,50%) AUECi (pg/ml) × h 233.105.704 198.460.954 (110,14%– 125,26%) aPTT (corregida según la línea base) Amáx (s) × h 6.050 5.300 (106,36%– 122,51%) AUECt (s) × h 43.443 38.461 (98,80%– 129,14%) Estudio cruzado, doble ciego, en el que participaron voluntarios sanos tras la Las actividades de los productos de prueba y de referencia revelaron bioequivalencia, administración subcutánea.10 Sobre la base de estas directrices, se llevó a cabo el con IC dentro del criterio de aceptación del 80% al 125% (Tablas 1 y 2). Tmax presente estudio clínico en consecuencia.10,14 No se realizaron cambios plasmático medio, Thalf y Kel para AntiXa o se realizaron modificaciones durante la fase de ejecución en el protocolo de estudio y AntiIIa de ambos productos se compararon bien (Tabla 4). aprobado por el Comité de Ética. Tras la administración del producto de prueba y de referencia, El diseño doble ciego de este estudio tiene varias ventajas. El pico medio de las actividades antiXa y antiIIa se detectó entre las 3 y las 4 h, reduce el riesgo de sesgo durante la dosificación, la recopilación de datos y la evaluación de seguridad. respectivamente. A partir de entonces, se observó una rápida disminución de la En cada fase, se debe dejar de usar el medicamento durante 7 días entre el estudio y la administración. Se observó una disminución gradual de las actividades antiXa y antiIIa para ambos La administración del fármaco es suficiente para evitar cualquier efecto de arrastre. productos. El diseño del estudio cruzado de dos vías minimiza el riesgo de factores de similares (Figura 2). confusión, ya que ambas intervenciones (producto de prueba A y referencia La enoxaparina tiene una alta proporción de antiXa a antiIIa. Por lo tanto, su producto B) se realizan en los mismos participantes.15 El IC del 80% al 125% es El efecto anticoagulante está directamente relacionado con su efecto inhibidor sobre apropiado ya que es un intervalo ampliamente aceptado para concluir la la actividad del factor Xa.4,6 En el presente estudio, la relación de actividad AntiXa/ 1,9,14,15,16 bioequivalencia. AntiIIa entre los tratamientos de prueba y de referencia para Amax y AUECt también La enoxaparina se une a la antitrombina y la inhibe preferentemente. estuvo dentro de los límites de aceptación (Tabla 3). la actividad de los factores Xa y IIa. Debido a esta propiedad de la enoxaparina, Además, este estudio de bioequivalencia fue fuertemente respaldado por la estos marcadores de PD se consideran sustitutos apropiados para evaluar la Evaluación estadística de las variables de PD del TFPI y del TTPa. TFPI bioequivalencia.4,6 En el estudio actual, el análisis estadístico de los parámetros Se expresa en las células endoteliales y refleja la actividad biológica del endotelio primarios de PD de AntiXa y AntiIIa vascular.1,9,17 Las HBPM liberan TFPI en el Machine Translated by Google SAXENA y otros. | 7 de 8 FIGURA 3 Gráficos lineales y semilogarítmicos de TFPI y TTPa. Los gráficos lineales representan gráficos lineales y semilogarítmicos de la media. Concentraciones frente al tiempo para el TFPI corregido de referencia (A–B) y el aPTT (C–D). torrente sanguíneo desde el endotelio vascular; el TFPI suprime la actividad del factor tisular procoagulante que contribuye a la eficacia terapéutica de las heparinas.9,17 Por lo tanto, el TFPI se evaluó como un marcador de PD de apoyo en este estudio. Según algunos productos biológicos Estudios comparativos, la evaluación de bioequivalencia es sustancialmente respaldado por la evaluación estadística del TFPI y el TTPa.7,9 Los resultados de un ensayo aleatorio similar mostró que el IC del 90% para el máximo La concentración de TFPI osciló entre el 90% y el 113% y la afirmación de La similitud se acompañó además de un perfil de aPTT que mostró una prolongación indistinguible después de la administración de los productos de prueba y de referencia.9 Estos hallazgos coincidieron con nuestro estudio, en el que las curvas de pico promedio de TFPI y aPTT fueron similar al producto de referencia (Figura 3). Además, el TTPa para ambos FIGURA 4 Comparación del tiempo de tromboplastina parcial activada Los productos mostraron una prolongación similar en todos los puntos de tiempo (Figura (corregida según la línea base) en varios puntos de tiempo para prueba y referencia 4). fármaco. Gráfico de barras que representa los valores de aPTT de la prueba y Medicamentos de referencia a las 0,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 y 24 h. Finalmente, considerando todos los parámetros de seguridad, no se produjeron efectos adversos graves. y se produjeron EA importantes a lo largo del estudio. En general, En el presente estudio utilizamos 40 mg/0,4 ml de enoxaparina como dosis. Ambos productos fueron bien tolerados en dosis única administradas en ayunas. Se ha demostrado que la vacuna contra el VPH es eficaz independientemente del peso corporal humano, pero con esta dosis se pudieron evaluar menos puntos temporales El presente estudio de bioequivalencia presenta algunas limitaciones. para muestras terminales. Si bien fueron suficientes para establecer la bioequivalencia, En primer lugar, el estudio se llevó a cabo únicamente en voluntarios sanos y, por lo Se recomienda que en el futuro se utilicen dosis más altas de bioequivalencia. tanto, la actividad de coagulación de los productos podría variar en los pacientes en el estudios de lenceria. entorno clínico. En segundo lugar, el tamaño de la muestra fue pequeño con el En conclusión, el resultado de este estudio clínico mostró la bioequivalencia del Diseño de dosis única, por lo que se requieren estudios futuros para extrapolar producto de prueba (ClotiXa™) con el producto de referencia. Estos resultados se obtuvieron en la población general. Por último, se han llevado a (Clexane®) después de una inyección subcutánea de dosis única en personas sanas cabo previamente varios ensayos clínicos utilizando diferentes dosis de compuestos de voluntarios. Ambos productos fueron bien tolerados y ambos productos farmacéuticos enoxaparina, es decir, 40, 60, 80 y 100 mg para estudios de bioequivalencia.1,6 tuvieron una seguridad y aceptabilidad generales similares. Machine Translated by Google SAXENA y otros. 8 de 8 | 7.Sharma V, Madhu S, Natarajan P, Muniyandi G, Jaiswal V, Saxena R. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES Comparación de la actividad biológica de dos formulaciones de enoxaparina Diseño de la investigación: S. Saxena, M. Chaudhary, S. Chaudhary y A. en 12 voluntarios sanos. Clin Appl Thromb. 2010;16(4):387393. Agarwal. 8. Imberti D, Marietta M, Polo Friz H, Cimminiello C. La introducción de biosimilares de heparinas de bajo peso molecular en Europa: una revisión crítica y una Contribuyeron a la redacción del manuscrito: S. Saxena, S. reevaluación avalada por la Chaudhary y A. Aggarwal. Sociedad de Hemostasia y Trombosis (SISET) y la Sociedad Italiana Sociedad de Angiología y Medicina Vascular (SIAPAV). Thromb J. 2017;15(1):17. 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