Bioéquivalence 2024-2025 PDF

FACULTE DE MEDECINE ANNABA Laboratoire de Pharmacologie Biodisponibilité et Bioéquivalence Dr Aissa.L  Médicaments génériques  … + en + prescrit et commercialisés….  …avantage économique …..  …accessibilité …. Efficac...

FACULTE DE MEDECINE ANNABA Laboratoire de Pharmacologie Biodisponibilité et Bioéquivalence Dr Aissa.L  Médicaments génériques  … + en + prescrit et commercialisés….  …avantage économique …..  …accessibilité …. Efficacité et innocuité Equivalence thérapeutique  Développement d’un médicament  Étude du principe actif  Formulation et optimisation  Étude de stabilité  Essais cliniques ou  Essais d’équivalence thérapeutique Princeps Développement d’un médicament PA connu. Pas d’essais précliniques Pas d’essais cliniques Essais d’équivalence thérapeutique Générique Développement d’un médicament Etudes physicochimiques Découverte/ synthèse du PA Essais précliniques Essais cliniques AMM pharmacovigilance  Expiration Brevet du brevet molécule tombée Molécule dans le domaine innovante public Médicament de Médicament référence générique = princeps  Dossier d’enregistrement Dossier pharmaceutique Fabrication/conditionnement/contrôle physicochimique Microbiologiques Pharmacologiques et toxicologiques Dossier clinique Princeps Essais cliniques Générique Essais d’ équivalence thérapeutique (Bioéquivalence) 1-Médicament générique  « Les génériques sont des copies de médicaments princeps tombés dans le domaine public, contenant la même quantité de principe actif et présentés sous la même forme pharmaceutique. Ces médicaments doivent être des équivalents thérapeutiques aux produits princeps et sont de ce fait interchangeables. Ils doivent ,en outre, présenter un avantage économique. » Même composition qualitative et quantitative en PA Même forme pharmaceutique Bioéquivalent avec la forme de référence Excipients et procédés de fabrications différents 2-Biodisponibilité  «La biodisponibilité est la quantité relative du principe actif absorbé après administration d’une forme pharmaceutique, qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle se produit ce phénomène » Quantité absorbée Vitesse d’absorption  Quantité absorbée Pourcentage de la dose administrée  Atteinte de la concentration thérapeutique  Durée de l’effet SSC (surface sous la courbe)  C max Délai d'action T max Vitesse d’absorption 1 2 3 quantités identiques 1 Inefficacité 3 2 Réponse pharmacologique rapide Effets toxiques 3 Seuil toxique fenêtre thérapeutique 2 Seuil thérapeutique normale 1 Lente Paramètres reflétant l’aspect quantitatif Aire sous la courbe SSC ou AUC Paramètres reflétant l’aspect cinétique Concentration maximale C max Temps de concentration maximale T max Biodisponibilité Biodisponibilité absolue relative Biodisponibilité absolue Définition = Rendement absolue de l'absorption Fraction F ou % du PA absorbé après administration par une voie extravasculaire et la vitesse d’absorption par rapport à la voie intra vasculaire Intérêt Evaluation de l’intérêt d’une voie d’administration relativement á la voie de référence (VIV) Biodisponibilité absolue Détermination AUC EV AUC EV x dose IV F = F= AUC IV x dose EV AUC IV Q = dose X F Q: Quantité du PA atteignant la circulation générale Biodisponibilité relative Définition C’est la quantité et la vitesse d’absorption du PA par une voie d’administration à partir d’une forme galénique comparativement à une autre voie en cas de défaut d’administration par voie IV Intérêt  Comparer des formes galéniques identiques ou différentes  Comparer les performances de voies d’administrations Biodisponibilité relative Détermination AUC test x dose réf ASC forme test F= AUC réf x dose test F = X 100 ASC forme réf  AUC identiques AUC différents T max différents T max identiques Biodisponibilité relative Sa détermination est obligatoire en cas: Changement Formulation:excipient, Procédé de fabrication Substitution forme galénique / autre Commercialisation « Générique »  Pourquoi faire des études de biodisponibilité : Elles visent à garantir l’efficacité thérapeutique Sélectionner la meilleur forme pharmaceutique: même PA Affirmer ou infirmer la bioéquivalence de deux médicaments 3-Notions d’équivalence  Equivalence Même dose Même PA Equivalence chimique même voie d’administration Formes pharmaceutiques différentes même teneur du même principe actif Equivalence pharmaceutique même dosage/même voie excipients et/ou mécanismes de fabrication différents. équivalents chimiques ou pharmaceutiques même effet thérapeutique Equivalence thérapeutique (même posologie, et indication) Profil de sécurité et d’efficacité identique 4-Equivalence biologique (Bioéquivalence) « On entend par produits pharmaceutiques bio équivalents, les équivalents pharmaceutiques ou les produits pharmaceutiques de substitution dont les vitesses et le taux d’absorption ne révèlent pas de différence importante lorsqu’ils sont administrés à la même dose molaire de la fraction thérapeutique dans des conditions thérapeutiques analogues que ce soit par administration unique ou par administration multiple». FDA  Même quantité du même PA Même biodisponibilité Courbes superposables Efficacité thérapeutique et sécurité d’emploi comparables Equivalents thérapeutiques Démontrer l’équivalence thérapeutique entre: médicament générique et médicament de référence Essais d’équivalence thérapeutique  Essais d’équivalence thérapeutique Étude de bioéquivalence Essais in vivo Essais pharmacodynamiques Essais cliniques Essai in vitro Essais de dissolution Cas où une étude de bioéquivalence est exigée Produits à libération immédiate administrés par  Patchs transdermiques, suppositoires. voie orale et ayant une action systémique :  Indication Produits dans descontinue à libération affections ougraves à libération modifiée  Fenêtre. thérapeutique étroite  Pharmacocinétique compliquée  Association à doses fixes de produits ayant desPropriétés  physico-chimiques défavorables effets systémiques.  Problèmes de biodisponibilité  Existence d'un rapport excipient(s) / PA élevé Cas où une étude de bioéquivalence est exigée  Patchs transdermiques, suppositoires. Produits à libération continue ou à libération modifiée.  Association à doses fixes de produits ayant des effets systémiques. Cas où une étude de bioéquivalence n’est pas exigée Conception d’une étude de bioéquivalence Approbation des autorités compétentes Avis favorable du Réglementaire comite d’éthique Assurance Statistique Clinique Elaboration du protocole et des annexes Pharmacocinétique Recrutement et sélection des Analytique volontaires sains Administration des produits Prélèvements à différents temps  Conception d’une étude de bioéquivalence Réglementaire Tracé des courbes :C=f(tps) Calcul des paramètres pharmacocinétiques: AUC Statistique Cmax Clinique T max Pharmacocinétique Analytique Dosage du PA ans les prélèvements Conception d’une étude de bioéquivalence Réglementaire Statistique Clinique Pharmacocinétique Analytique Interprétation statistique des résultats Nombre de volontaires à recruter pour l’essai  Déroulement de l’essai Modalités d’administration Constitution de 2 groupes de volontaires /randomisation Mise à jeun des sujets depuis la veille (10h) Prélèvement sanguin juste avant l’administration Administration du médicament Prélèvements sanguins suivants à différents temps Période 2 : croisement d’administration  Déroulement de l’essai Modalités de prélèvements Nombre des prélèvements ( t ½) Durée de prélèvements : - 3,5 x t 1/2 : Prélèvements sanguins - 7,5 x t 1/2 : Prélèvements urinaires Dosage bio analytique des échantillons (Chromatographie)  Résultats Présentation des résultats: -Tableaux de concentration plasmatiques en fonction du temps -Courbes de concentrations plasmatique(Cp) en fonction du temps(tps) Détermination des paramètres pharmacocinétiques individuelles et moyennes Analyse statistique et interprétation des résultats Calcul des ratios Calcul des intervalles de confiance(IC) 90% :C max, AUC0 – t, AUC 0 -  Paramètres pharmacocinétiques Dose unique Surface sous la courbe (µg x h x ml-1) Concentration maximale (µg/ml) AUC 0→ t C max AUC 0→ ∞ Temps maximale Temps de demi vie d’élimination (h) (h) t max t 1/2 Constante de vitesse d’élimination (h-1) Ke Paramètres pharmacocinétiques Dose multiples Concentration maximale au Concentration minimale au steady state steady state (µg /ml) (µg /ml) C ss max C ss min Surface sous la courbe d’un arc (µg x h x ml-1) AUC 0→ τ AUC 0→ ∞ T:intervalle entre 2 arcs Ratios AUC 0→ t (test) / AUC 0→ t (référence) IC 90% AUC 0→ ∞(test) / AUC 0→ ∞ (référence) IC 90% C max (test) / C max (référence) IC 90% Ratios IC 90% 80-125 % médicaments bioéquivalents  Modification de la biodisponibilité relative d’une forme pharmaceutique Changement du début de l’apparition de l’effet, de sa durée, et/ou son intensité La biodisponibilité est un paramètre pharmacocinétique très important dans le choix d’une voie d’administration ,d’une forme pharmaceutique et d’un médicament de substitution