Prise en charge médicamenteuse de la maladie d’Alzheimer 1.pptx PDF

Prise en charge médicamenteuse de la maladie d’Alzheimer et maladies apparentées Adeline Rollin IPA 2ème année – Pathologies chroniques stabilisées 24/09/2024 Traitement de la MA en 2024...

Prise en charge médicamenteuse de la maladie d’Alzheimer et maladies apparentées Adeline Rollin IPA 2ème année – Pathologies chroniques stabilisées 24/09/2024 Traitement de la MA en 2024 Pas de traitement curatif (pour le moment mais…) … comme dans beaucoup de maladies chroniques MAIS Prise en charge globale Du patient, de l’entourage, des professionnels Plan de soin personnalisé Multidisciplinaire Traitements symptomatiques Traitement médicamenteux en 2024 Traitement symptomatique Déremboursement du traitement symptomatique en France en 2018 Première prescription par les gériatres, neurologues ou psychiatres Traitement disease modifyer (en recherche) Traitement de prévention Physiopathologie de la MA : les lésions élémentaires Athar et al., 2021 Physiopathologie de la MA Jack, 2010  Traitement symptomatique - Age, Sexe - Facteurs de risque vasculaires - Mutations - Maladies cardiovasculaires / génétiques cérébrovasculaires - Susceptibilité - Autres comorbidités / traitement génétique psychotrope - Dysfonction synaptique - - Activation gliale Déclin Accumulatio - Dégénérescence cognitif n de dépôts amyloïdes neurofibrillaire - Mort neuronale Déficit en neurotransmette urs (notamment acétylcholine) - Réserve cognitive - Facteurs de risque environnementaux Sperling, 2011 L'hypothèse cholinergique Déficit en neurone Whitehouse, 1982 cholinergiques Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase : donépézil Multicentrique, randomisée, double aveugle​ 473 patients​ MA (critères NINCDS- ADRDA+DSM-III-R)​ Age moyen 73 ans, MMSE moyen=19, CDR 1 ou 2​ Suivi 24 semaines puis 6 semaines washout​ Groupe placebo / DPZ 5mg / DPZ 10mg​ Résultats sur critères de jugement principaux:​ ADAS-cog: efficacité, - 2,5 points​ CIBIC plus: impression positive​ Perte du bénéfice après Rogers et al. Neurology  Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase Comparaison de Donepezil 10 mg/j vs placebo de la 24-26 ème semaine Etude Participan Effet retrouvé [IC95%] s ts ADAS-Cog* 5 1130 Efficacité : différence moyenne 2.67 [-3.31 ; -2.02]* MMSE* 7 1757 Efficacité : différence moyenne 1.05 [0.73 ; 1.37]* SIB* 5 1348 Efficacité : différence moyenne 5.92 [4.53 ; 7.31]* Activités vie 3 733 Efficacité : différence moyenne 1.03 [0.21 ; 1.85]* quotidienne* Impression globale 6 1674 Efficacité : OR 1.92 [1.54 – 2.39] Comportement 5 1229 Absence de difference retrouvée Effets indésirables* 10 2500 Effets indésirables plus fréquents : OR 1.59 [1.31 ; 1.95]* Comparaison de Donepezil 10mg/j à Donepezil 5mg/j Qualité de vie Absence 2 de différence significative815 Absence sur l’impression de différence retrouvée globale Plus d’effets indésirables pour le groupe 10mg Méta-analyse de Birks et Harvey en 2018  Dans le trouble neurocognitif mineur ? Critère de jugement Critères de jugement secondaire Etude, année Patients et critères d’inclusion Molécule Durée principal (résultats) et analyses post-hoc Salloway, 2004 270 TCL Donépézil vs placebo 24 sem NYU paragraph delayed recall test ADAS-Cog* (non significatif : NS) Test d’attention et de rapidité* ACS-CGIC-MCI (NS) PGA* Effets secondaires† Petersen, 2005 769 TCL amnésiques Donépézil vs vitamin E 3 ans Conversion en MA possible Conversion en MA à 6 mois et 1 an* vs placebo ou probable à 3 ans (NS) MMSE, CDR-SB, GDS, ADAS- Cog et tests de mémoire, de langage à 18 mois*, MMSE à 24 mois* Conversion en MA dans le sous- groupe ApoE4 de 6 mois à 3 ans* Effets secondaires† Feldman 2007 1018 TCL amnésiques Rivastigmine vs placebo 4 ans Conversion en MA (NS) Effets secondaires digestifs† Déclin cognitif sur une batterie composite (NS) Winblad, 2048 TCL : Galantamine vs placebo 2 ans Conversion en démence (CDR ≥1) Conversion en démence à 1 et 2 ans 2008 (double étude) 990 dans l’étude 1 et 1048 dans (NS) dans l’étude 1* l’étude 2 Tests d’attention* Effets secondaires digestifs† Doody, 2009 821 TCL amnésiques Donépézil vs placebo 48 sem ADAS-Cog* PGA et PDQ à 24 sem* CDR-SB (NS) Effets secondaires digestifs† Dubois, 2015 216 TCL amnésiques avec profil Donépézil vs placebo 1 an Atrophie hippocampique (significatif) Effets secondaires digestifs† hippocampique  Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase : 10 < MMS < 26 INHIBITEURS DE L’ACÉTYLCHOLINESTÉRASE donépézil (Aricept) rivastigmine (Exélon) galantamine (Réminyl) Posologie initiale 5mg par jour 3 mg par jour en 2 prises 8 mg par jour en 1 prise Cp forme Cp 5mg,10 mg pelliculé gel1,5mg;3mg;6mg SB LP8mg;16mg;24mg galénique ou f.orodispersible patch4,6mg;9,5mg SB par paliers de 4 semaines par paliers de 4 semaines par paliers de 4 semaines Titration au moins au moins au moins Posologies par palier 5-10 mg par jour 3-6-9-12 mg par jour 8-16-24 mg par jour(LP) Posologie minimale efficace 5 mg par jour 6 mg par jour 16 mg LP par jour Posologie maximale recommandée 10 mg par jour, en 1 prise 12 mg par jour en 2 prises 24mg LP par jour Précaution d'emploi ECG ECG ECG nausées, vomissements, diarrhées, rêves inhabituels, crampes musculaires, bradycardies, Effets secondaires les plus fréquents cutanés  La saga des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase Galantamine Commission de transparence HAS: Rivastigmine 1ère AMM SMR faible Déficit cholinergique Tacrine Donepezil 1ère AMM associé aux 1ère AMM 1ère AMM Commission de troubles de la transparence HAS: Déremboursemen mémoire Retrait 2004 SMR important t Bartus et al. 1982 1994 1997 1998 2000 2007 2011 2018 3 produits ARICEPT® (donepezil) 5-10 mg/j en une seule prise EXELON® (rivastigmine) 3-12 mg/j en deux prises et forme patch 4,6 ou 9,5 mg/24h ®  Effets indésirables Effets indésirables Précautions d’emploi ECG recommandé avant la prescription d’un iAChE Minime surrisque de syncope chez les patients ayant des antécédents Pas de surrisque de chute, fracture J AmGeriatr Soc 59:1019–1031, 2011 cardiaques, bradycardes ou sous traitement bradycardisant HAS Décembre 2011 Effets vagotoniques le plus souvent à l’introduction Pas de CI en cas d’HTA, d’ICC, de cardiopathie et à la phase d’adaptation thérapeutique ischémique, d’AC/FA, d’AVC Surveillance ECG si bradycardie, ttt bradycardisant (antiarythmiques FLECAINE, DIGOXINE, CORDARONE; bêta bloqueurs y compris en collyre, inhibiteurs calciques non DHP, antihypertenseurs centraux CATAPRESSAN, HYPERIUM)  Les traitements symptomatiques : la mémantine EBIXA (2002)​ ® Antagoniste potentiel-dépendant non- compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée​ Blocage des effets pathologiques de Echelle subjective / 7 points taux élevés de Glutamate qui pourrait Evaluateur et aidant aboutir à une dysfonction neuronale​ Cognition Comportement ​ Glutamate​ principal neuromédiateur excitateur du système nerveux central​ Echelle de Excès de stimulation de glutamate dépendance surcharge neuronale en calcium /54 points Reisberg, dégénérescence neuronale ​ NEJM ​ 2003 Action supposée contre Anti-glutamate EBIXA 5-20 mg/jour ® Stade modéré à sévère 3< MMS < 20 Retarde/atténue les troubles du comportement et la dépendance (Reisberg, 2003) Comment je prescrit en pratique? – Posologie : 20 mg/j (2x10 mg ou 20 mg) 1ère semaine : 5 mg/j (1/2 cp le matin ou 0,5ml ) 2ème semaine: 10 mg/j (1/2 cp matin et ap-midi ou soir ou 1ml) 3ème semaine: 15 mg/j (1cp 10mg le matin 1/2cp l’après midi ou soir, ou 1ml matin, 0,5ml ap-midi) 4ème semaine: 20 mg/j (1cp 10 mg le matin et soir ou 1cp de 20 mg le matin ou 1ml matin et après midi) Pendant ou en dehors des repas  Anti-glutamate Prudence chez les patients épileptiques, en cas d’IDM récent, d’insuffisance cardiaque congestive Insuffisance rénale : chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), aucune adaptation posologique n'est requise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg. Si la tolérance est bonne après au moins 7 jours de traitement, la dose pourra être augmentée jusqu'à 20 mg par jour en suivant le schéma de progression posologique habituel. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 5 et 29 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg. Effets secondaires Hallucinations Confusion Vertiges Fatigue Surdosage Agitation Convulsion Somnolence Attention aux DCL (Levin, 2009) Délétère dans les DFT- variant comportemental (Boxer, Lancet Neurol, 2013) Association mémantine & IAChE Quid de l’association iAChE – Mémantine? Testée dans 4 essais – 1549 patients MA modérée à sévère Supériorité significative du traitement combiné vs IchE en monothérapie (sauf pour ADL) Pas de différence significative entre les 2 groupes pour les effets secondaires Niveau de preuve élevé pour le comportement (NPI), modéré pour le fonctionnement cognitif (ADAS-Cog et SIB) et l’impression clinique globale (CIBIC-Plus) et bas/nul pour l’ADL Conclusion: niveau des recommandations en faveur de la combinaison IAchE et Mémantine dans la MA modérée à sévère est faible plus élevé pour les patients présentant des troubles du comportement  L’étude DOMINO Bénéfices cognitifs et fonctionnels significatifs dans le groupe donépézil ∆ - 1.9 pts de MMSE à 1 an ∆ - 3.0/60 ADL à 1 an Supérieur pour le MMSE à la différence minimale pertinente cliniquement déterminée a priori (1,4 point) Pas d'intérêt de l’association du donépézil à la mémantine Recommandations HAS 2011 : « en l’état actuel, il n’y a pas d’arguments pour  Traitements pharmacologiques spécifiques ayant l’AMM en 2024 Purement symptomatiques Efficacité et relative tolérance établies sur de grandes séries et méta-analyses Anticholinestérasiques Règles de prescription 10 < MMS < 26 Initiation par neurologue, gériatre, psychiatre​ Antiglutamatergique (Mémantine) Ajustement des doses, surveillance et renouvellement 3< MMS