Physiologie des Glandes Surrénales PDF

PHYSIOLOGIE DES GLANDES SURRENALES SOMMAIRE 1-Anatomie des glandes surrénales 2- Hormones corticosurrénalinnes 2-1- Glucocorticoïdes(GR) 2-1-1- Métabolisme du cortisol 2-1-2- Mécanisme d’action 2-1-3- Manifestations des troubles de la sécrétion du cortisol 2-1-4- Action...

PHYSIOLOGIE DES GLANDES SURRENALES SOMMAIRE 1-Anatomie des glandes surrénales 2- Hormones corticosurrénalinnes 2-1- Glucocorticoïdes(GR) 2-1-1- Métabolisme du cortisol 2-1-2- Mécanisme d’action 2-1-3- Manifestations des troubles de la sécrétion du cortisol 2-1-4- Actions biologiques du cortisol 2-1-5- Régulation de la sécrétion 2-2- Minéralocorticoïdes 2-2-1- Manifestations des troubles de la sécrétion d’aldostérone 2-2-2- Biosynthèse 2-2-3- Transport, métabolisme et modalité d’action 2-2-4- Actions biologiques 2-2-5- Régulation de la sécrétion 2-3- Explorations de la corticosurrénale 2-3-1- Exploration des glucocorticoïdes 2-3-2- Exploration des minéralocorticoïdes 2-4- Androgènes surrénaliens 2-4-1- Manifestations des troubles de sécrétion des androgènes a- Syndrome adrénogénital b- Déficits enzymatiques 2-4-2-biosynthèse et sécrétion 2-4-3- Régulation de la sécrétion 2-4-4- Actions biologiques 2-4-5- Exploration 3- Hormones médullosurrénaliennes 3-1- Biosynthèse, sécrétion et métabolisme 3-2- Régulation de la sécrétion 3-3-Mécanismes d’action 3-4- Actions biologiques 3-5- Explorations des catécholamines 3-5-1- Exploration du phéochromocytome 3-5-2- Test de stimulation Conclusion 1 Introduction Les glandes surrénales jouent un rôle très important dans le contrôle du métabolisme hydro électrolytique, de la pression artérielle et dans l’adaptation de l’organisme aux situations de stress. Elles sont constituées de deux structures d’origine embryologique différente : - La médullosurrénale, qui sécrète les catécholamines ; - La corticosurrénale, qui sécrète les stéroïdes L’exérèse des surrénales est incompatible avec la vie car elle entraine des troubles hydroélectrlytiques, une hypoglycémie et un collapsus cardiovasculaire. Bien que leur sécrétion et régulation soient très différentes, médullosurrénale et corticosurrénale constituent une unité fonctionnelle avec les interactions entre les deux tissus, et une complémentarité dans l’action des deux groupes d’hormones sur les tissus cibles. 1-Anatomie des glandes surrénales Les glandes surrénales sont des structures bilatérales retro-péritonéales situées au-dessus des reins. Chez l’adulte, elles ont une forme pyramidale ; chacune d’elles pèse environ 4g et présente les dimensions suivantes : 5cm de hauteur, 2cm de largeur, et 1cm d’épaisseur (voire figure n°1) Figure n°1 : structure anatomique des glandes surrénales La médullosurrénale, d’origine neuro-ectodermique, correspondant à la zone interne, représente environ 10% de la totalité de la glande. Elle peut être considérée comme un deuxième ganglion sympathique différencié dans l’organisation du système nerveux 2 autonome, et elle est constituée de cordons de cellules riches en granules de sécrétion et richement innervées, en particulier par des fibres cholinergiques pré ganglionnaires. La corticosurrénale, d’origine mésodermique, entoure la médullosurrénale et représente environ 90% de la totalité de la glande. Elle est constituée de trois couches cellulaires (figure2): - La couche réticulée, la plus interne (environ 15% du cortex), formée de cellules disposées en colonnes et entrelacées dans un réseau ; - La couche fasciculée (environ 75% du cortex), constituée de colonnes des cellules ; - La couche glomérulée (environ 10% du cortex), formée de cellules en spirales. Figure 2 : aspect histologique de la glande surrénale Les glandes surrénales sont richement vascularisées par des branches de l’aorte et des artères rénales qui forment un réseau capillaire sous capsulaire. Le sang circule de la zone externe vers la zone interne du cortex, et irrigue ensuite la médullaire. Le drainage veineux se fait par une veine droite courte qui rejoint la veine cave inférieure, et une veine gauche plus longue qui se déverse dans la veine rénale. Les glandes surrénales sont identifiées chez le fœtus âgé de 6 à 8 semaines et elles augmentent rapidement de volume. Au milieu de la vie intra-utérine, leurs dimensions sont 3 plus grandes que celles des reins. Chez le fœtus et le nouveau-né de moins de 1 an, le cortex est constitué des deux zones : la zone externe, qui donnera le cortex surrénal, et la zone interne, dite fœtale, plus volumineuse, qui sécrète la déhydroépiandrostérone (transformée en œstrogènes par la placenta pendant la grossesse) et qui régresse après l’âge de 1 an. La croissance et la stéroïdogenèse du cortex fœtal sont réglées par des facteurs endocrines (ACTH, HCG), des facteurs de croissance locaux (bFGF, TGF-α, et ß, IGF-I et II, activine, inhibine) et des facteurs de transcription, parmi lesquels SF-1(steroidogenic factor-1) et DAX- 1 (Dosage sensitive reversal adrenal hypoplasia congenita critical region on the X- chromosome gene-1). Ces deux facteurs sont tous les deux exprimés dans les tissus des axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien et gonadiques. Ils interagissent pour diriger la stéroïdogenèse en réglant l’expression de gènes cibles cruciaux tels que celui de StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein), qui est responsable du transport du cholestérol jusqu’au système enzymatique de clivage de la chaîne latéral du cholestérol. 2- Hormones corticosurrénalinnes Le cortex synthétise différents stéroïdes (figure 3) à partir de cholestérol et à la suite de l’action successive de plusieurs enzymes. L’équipement enzymatique est différent dans chaque couche de cortex, rendant compte de la spécificité de synthèse des stéroïdes en fonction de la couche. Le cholestérol est le précurseur des stéroïdes. Il provient pour la plus grande partie des LDL circulants riches en cholestérol et il est transféré dans les cellules par endocytose. Il peut aussi être synthétisé dans les cellules du cortex à partir de l’acétyl-CoA. Dans les cellules, le cholestérol est libéré de la lipoprotéine, puis estérifié et stocké dans des vacuoles cytoplasmiques. L’activation de cholestérol estérase par l’ACTH donne le cholestérol libre, substrat de la synthèse des stéroïdes. La première étape de la synthèse des stéroïdes met en jeu le cytochrome P450 SCC (Side Cleavage Chain), enzyme clivant la chaîne latérale du cholestérol pour le transformer en delta-5-prégnénolone. Cette étape limitante est mitochondriale. Puis la delta-5-prégnénolone est transférée dans le réticulum sarcoplasmique, où l’action successive d’enzymes aboutit à la synthèse de trois catégories d’hormones : - Les glucocorticoïdes, avec 21 atomes de carbone (C21), produites par la fasciculée, le principal étant le cortisol ; - Les minéralocorticoïdes, également à 21 atomes de carbone(C21), sécrétées par la glomérulée, le principal étant l’aldostérone ; - Les androgènes, à 19 atomes de carbone (C19), produits par la réticulée, en particulier la déhydroépiandrostérone (DHEA) et sa forme sulfate (DHEA-S). 4  Figure 3 : schéma général de synthèse des hormones stéroïdes Des précurseurs moins actifs des ces hormones peuvent être aussi sécrétés par les glandes surrénales. L’équipement enzymatique propre à chaque couche du cortex explique la nature du stéroïde sécrété : - La fasciculée, riche en 17-hydroxylase et déficiente en 17,20 desmolase, produit le cortisol ; - La glomérulée, déficiente en 17-hydroxylase et riche en 18–aldolase, produit l’aldostérone - La réticulée, riche en 17, 20-desmolase, peut transformer la 17α-hydroxyprégnénolone et 17α-hydroxyprogestérone en androgènes. Le déficit congénital d’une enzyme de biosynthèse des stéroïdes entraine un blocage de la sécrétion du stéroïde qui en dépend. Il peut en résulter une stimulation des activités 5 enzymatiques des autres voies de synthèse et une hyperplasie des glandes surrénales. Le bloc congénital de la 21-hydroxylase, le plus fréquent, entraine une diminution de la sécrétion de cortisol. Cette diminution est à l’origine d’une augmentation de sécrétion d’ACTH, avec augmentation des précurseurs situés en amont de cette enzyme et stimulation de la synthèse de stéroïdes par une autre zone du cortex, tels que les androgènes par la réticulée. Une hyperplasie des glandes surrénales est observée. D’autres déficits sont possibles tels que le déficit en 18-aldolase, qui s’accompagne d’une diminution de la sécrétion d’aldostérone. 2-1- Glucocorticoïdes(GR) Le cortisol est la principale hormone glucocorticoïde chez l’homme et les primates. La corticostérone est l’autre glucocorticoïde ; elle est sécrétée de façon majoritaire dans d’autres espèces animales (rongeurs notamment). 2-1-1- Métabolisme du cortisol Le cortisol est synthétisé dans les cellules de la fasciculée. La pregnénolone est transformée en progestérone par la 3ß-hydroxystéroïde déshydrogénase (3ß-HSD). Les actions successives de trois hydroxylases (17, 21 et 11) transforment la progestérone en 17OH-progestérone, puis en 11-désoxycortisol (figure 3). Dans les conditions basales chez l’adulte, la sécrétion de cortisol est comprise entre 15 et 20 mg/j. Elle est pulsatile et obéit à un rythme circadien, avec des taux élevés le matin entre 6h et 10h (75% de la totalité du cortisol sont sécrétés à cette période) et les plus bas la nuit, entre 22h et 2h. Le cortisol est lipophile et très peu soluble dans l’eau. Plus de 90% du cortisol circulant est lié de façon prédominante et avec une haute affinité à une α2-globuline, la Corticosteroid Binding Globulin (CBG) ou transcortine. Il se lie aussi à l’albumine avec une affinité plus faible. Les concentrations sériques de CBG sont environ de 26 mg/dl ou 700 nmol/l et elles sont saturées lorsque la cortisolémie atteint 28 mg/dl. La CBG est synthétisée par le foie. Les œstrogènes stimulent sa production, et au cours de la grossesse ou lors de la prise d’oestroprogestatifs, le taux de CBG peut tripler, d’où une cortisolémie totale nettement augmentée. A l’inverse, le taux de CBG diminue dans les états pathologiques comme la cirrhose du foie ou le syndrome néphrotique. Lorsque la CBG varie, les concentrations circulantes de cortisol libre sont maintenues dans la normale grâce à l’adaptation de la sécrétion de cortisol pour l’organisme. La fraction libre (5 à 10% de la totalité de cortisol) représente la fraction biologiquement active de l’hormone. La CBG agit comme un site de stockage pour le cortisol, qu’elle protège du métabolisme prolongeant ainsi sa demi-vie. Celle-ci varie de 10 à 120 minutes. 6  Le cortisol est dégradé principalement dans le foie et secondairement au niveau des reins. Plusieurs voies de dégradation sont possibles et les métabolites de cortisol sont éliminés par la voie rénale. Les deux principales voies sont la transformation en cortisone inactive grâce à l’activation de la 11ß-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11ß-HSD2) et la reduction de la double liaison C4-C5 par 5α et 5ß-réductases pour donner 5α et 5ß- tétrahydrocortisol (THF et allo-THF) et la tétra-hydrocortisone (THE). Environ 1% du cortisol libre sécrété est retrouvé intact dans les urines. 2-1-2- Mécanisme d’action Après diffusion dans la cellule, le cortisol se lie à un récepteur cytosolique qui fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires. La fixation du cortisol sur son récepteur dissocie la liaison entre le récepteur et un complexe multi-protéique. Le complexe hormone-récepteur migre dans le noyau et, après dimérisation, se fixe sur des séquences spécifiques (HRE ou Hormone Responsive Element) de l’ADN dans la région promotrice des gènes cibles, avec pour conséquence l’activation ou la répression de ces gènes. De nombreux cofacteurs peuvent moduler ces actions, contribuant à la spécificité tissulaire de l’action du cortisol. De même, le cortisol peut se fixer sur le récepteur des minéralocorticoïdes (MR) avec la même affinité que l’aldostérone, GR et MR sont structurellement proches, avec 94% d’homologie dans le domaine de liaison à l’ADN, et 57% d’homologie dans le domaine de liaison à l’hormone. 2-1-3- Manifestations des troubles de la sécrétion du cortisol a- Hypercorticisme : « syndrome de Cushing » La sécrétion excessive de cortisol par les corticosurrénales entraine un ensemble complexe de désordres endocriniens appelé syndrome de Cushing. L'hypercortisolisme peut résulter :  des adénomes corticosurrenaliens.  des adénomes de l'hypophyse antérieure secrétant de grandes quantités d'ACTH, responsables d'une hyperplasie des surrénales et de la sécrétion de cortisol en excès. Le syndrome de Cushing secondaire a une sécrétion excessive d’ACTH hypophysaire est appelé maladie de Cushing  de la sécrétion ectopique d'ACTH par une tumeur située ailleurs dans l'organisme, par exemple un carcinome abdominal;  d’un dysfonctionnement de l'hypothalamus, aboutissant a la production en excès de corticolibérine (CRH), qui stimule la libération d'un excès d'ACTH;  D’un traitement prolongé par glucocorticoïdes en grandes quantités La maladie de Cushing se manifeste par : 7   la mobilisation de la graisse de la partie inférieure du corps et son dépôt sur le thorax et la partie supérieure de l'abdomen, réalisant ce que l'on a nommé un «torse de bison».  un aspect œdémateux de la face avec acné et hirsutisme (pouvoir androgénique de certaines des hormones). Le visage a souvent un aspect «lunaire»  une l'hypertension artérielle, probablement (activité minéralocorticoïde du cortisol)  une hyperglycémie  des troubles psychiques : euphorie, agitation, excitation  une réduction diffuse des protéines tissulaires (à part celle du foie et des protéines plasmatiques) d’où atrophie musculaire et asthénie et déficit immunitaire (diminution des protéines du tissu lymphoïde)  des vergetures pourpres (perte des fibres collagènes du tissu sous-cutané)  une mauvaise cicatrisation des plaies  une ostéoporose grave responsable de fragilité des os (défaut de dépôt de protéines dans l'os)  Un ralentissement de la croissance osseuse chez l’enfant (ralentissement du développement des cartilages et de la formation de la trame protéiques osseuse)  Une augmentation de l’acidité gastrique (ulcère et hémorragie digestive) b- Déficit en cortisol (hypocorticisme) Le déficit en glucocorticoïdes se manifeste par :  une tendance à l’hypoglycémie entre les repas  une hypotension artérielle pouvant aboutir à un état de choc  des vomissements pouvant engendrer une déshydratation  une réduction des activités métaboliques du fait de la diminution de la mobilisation de lipides et de protéines des tissus.  une faiblesse musculaire (asthénie)  une sensibilité accrue aux stress et infections  un retard à l’élimination de l’eau (opsiurie)  une Mélanodermie (hyperpigmentation de la peau et des muqueuses dans les zones de peau épaisse comme les lèvres et les mamelons). Le déficit de la sécrétion de cortisol est responsable d’une hypersécrétion d’ACTH et de MSH stimulant la formation de mélanine 8  2-1-4- Actions biologiques du cortisol Le cortisol est le principal glucocorticoïde chez l’homme, terme qui met en avant son action sur le métabolisme glucidique. Cependant, ses actions sont multiples et s’exercent sur la plupart des grandes fonctions de l’organisme, débordant largement le cadre du métabolisme glucidique. Le cortisol a des effets propres, mais il a aussi très souvent une action permissive, modulant l’action d’autres hormones ou facteurs. a- Actions métaboliques a-1- métabolisme glucidique Le cortisol stimule plusieurs mécanismes qui conduisent à l’hyperglycémie. Il diminue le captage du glucose par différents tissus (notamment les muscles squelettiques, le tissu adipeux et le foie) en antagonisant l’action de l’insuline à leur niveau. Au niveau hépatique, il stimule la néoglucogenèse en activant les principales enzymes (glucose-6-phosphatase et phosphoénolpyruvate kinase) et en augmentant la disponibilité des substrats (acides aminés et acides gras libres) dans la circulation. De plus, il a un effet permissif sur d’autres hormones hyperglycémiantes comme le glucagon et l’adrénaline. a-2- métabolisme lipidique Les actions du cortisol sont complexes et plus marquées dans le tissu adipeux intra- abdominal, où l’expression des GR et de la 11ß-HSD1 est plus élevée que le tissu adipeux sous-cutané. Il active plusieurs enzymes impliquées dans la différenciation adipocytaire. Il stimule également la lipolyse avec comme conséquence une élévation du cholestérol et des triglycérides. Dans l’hypercorticisme chronique, il y a modification de la répartition de la graisse qui s’accumule au niveau de l’abdomen et de la partie supérieure du corps, constituant un morphotype androïde. a-3- métabolisme protidique A concentrations élevées, le cortisol stimule la protéolyse au niveau des muscles, de la peau, et du tissu conjonctif. Cette action peut être utile en situation de stress de courte durée, en permettant l’augmentation du taux circulant des acides aminés. Dans l’hypercorticisme chronique, elle est délétère, entraine l’installation d’une amyotrophie et de vergetures. a-4- métabolisme phosphocalcique La fonction ostéoblastique est inhibée par les glucocorticoïdes. De plus, ceux-ci diminuent l’absorption intestinale de calcium en inhibant l’action de la vitamine D. A forte concentration, l’effet global sur le capital osseux se traduit à la fois par une ostéoporose et une déminéralisation. a-5- métabolisme hydro électrolytique 9 Le cortisol participe au contrôle de la pression artérielle en agissant au niveau des vaisseaux et des reins -Au niveau des vaisseaux : il augmente la sensibilité à des agents hypertenseurs (angiotensine II et catécholamines) et diminue l’action vasodilatatrice du monoxyde d’azote (NO) sur l’endothélium. Par ailleurs, le cortisol augmente la synthèse de l’angiotensinogène, synthèse des substances vasoactives par les vaisseaux, facilitation des mouvements liquidiens et du sodium dans les vaisseaux. -Au niveau du rein : le cortisol stimule la rétention sodée et la fuite potassique en se fixant sur le récepteur des minéralocorticoïdes. En outre, les glucocorticoïdes ont une autre action, où ils stimulent la filtration glomérulaire. En cas de déficit hormonal, il y a retard d’élimination d’eau ou opsiurie. b- actions anti-inflammatoires et immunosuppressives Le cortisol diminue les réponses immunitaires et a des effets anti-inflammatoires et anti- allergiques. Ces actions s’exercent à plusieurs niveaux : - Il stimule le transfert des lymphocytes circulants du sang vers la moelle osseuse, la rate et les ganglions lymphatiques. Le nombre de lymphocytes circulants diminue, ainsi que celui des éosinophiles. - Il agit directement sur les lymphocytes T et B en facilitant leur apoptose, en réduisant d’immunoglobulines et la production des cytokines. - Il a un effet anti-inflammatoire puissant en diminuant la production des médiateurs chimique à activité inflammatoire : prostaglandines et leucotriènes (car il augmente la lipocortine qui inhibe la phospholipase A2 et diminue la libération des arachidonates à partir des phospholipides membranaires, sérotonine et histamine (produites par les plaquettes et les mastocytes) et enzymes lysosomiales. Cependant, la baisse des réponses immunitaires lors de traitements par glucocorticoïdes de synthèse ou dans l’hypercorticisme endogène augmente la sensibilité aux infections. c-Actions sur le développement et la croissance Les glucocorticoïdes participent à la maturation de nombreux tissus. Les effets sont cruciaux pour le développement de plusieurs organes indispensables à la naissance et dans les premiers jours de vie. Il en est ainsi le système respiratoire (avec la synthèse du surfactant pulmonaire), du tractus gastro-intestinal (avec l’activation de synthèse d’enzymes de la digestion), et de la médullosurrénale (avec la stimulation de la dernière étape enzymatique de sécrétion de l’adrénaline). Pendant l’enfance et jusqu’à la fin de la puberté, une sécrétion normale de cortisol participe, avec d’autres hormones et facteurs, à la croissance physiologique. 10 Cependant, des concentrations élevées de cortisol ou un traitement prolongé par glucocorticoïdes de synthèse inhibent directement la prolifération du cartilage de conjugaison avec arrêt de la croissance. Cet effet transitoire et ne dure que pendant la période de l’hypercorticisme endogène ou iatrogène. d-autres actions Le cortisol agit sur un très grand nombre d’autres tissus, notamment le cerveau, le tractus gastro-intestinal, et de la sécrétion d’autres glandes endocrines : - Sur le système nerveux central : le cerveau constitue un organe cible pour les glucocorticoïdes (GR). Dans l’insuffisance surrénale, apathie et tendance dépressive sont notées. A l’inverse, l’hypercorticisme s’accompagne d’euphorie, des troubles de sommeil et parfois de tendances dépressives ou confusionnelles. - Sur le tractus gastro-intestinal : les GR augmentent la sécrétion gastrique acide avec possibilité d’ulcères gastro-intestinaux lorsqu’ils sont en excès. - Sur les autres glandes endocrines : à concentrations élevées, les GR inhibent la sécrétion des plusieurs hormones hypophysaires (AVP, GH, TSH, LH et FSH). En résumé, les actions biologiques du cortisol sont multiples ; toutefois leur importance physiologique varie selon le niveau de sécrétion de l’hormone : - A l’état basal, le cortisol est indispensable au maintien de la glycémie, du métabolisme hydroélectrolytique, et de la pression artérielle ; - Lorsque la sécrétion est élevée, comme dans les situations de stress, le cortisol a des effets bénéfiques par ses actions métaboliques, cardiovasculaires et anti- inflammatoires. Des effets délétères sont cependant possibles si la situation de stress se prolonge ou s’il y a un état pathologique antérieur (les actions métaboliques, cardiovasculaires et anti-inflammatoires peuvent aboutir à une hyperglycémie, une HTA, une baisse des défenses immunitaires). - En cas de traitement iatrogène à base des GR (asthme, poly arthrite rhumatoïde, prévenir le rejet de greffe d’organes) en augmentant les actions anti-inflammatoires et sur le système immunitaire. L’action de GR de synthèse sur le métabolisme hydro- électrolytique a été nettement réduite, en revanche, les effets métaboliques et osseux, et sur le rétrocontrôle hypothalamo-hypophysaire subsistent, pouvant donner lieu à des complications si le traitement est prolongé ; 2-1-5- Régulation de la sécrétion La sécrétion de cortisol est sous contrôle hypothalamohypophysaire, et elle est régulée par trois mécanismes : le rythme circadien, la réponse au stress, et le rétrocontrôle négatif. 11  a- Contrôle hypothalamo-hypophysaire L’ACTH (Adrenocorticotropin Hormone) est un peptide de 39 aa synthétisé par les cellules corticotropes de l’antéhypophyse. La séquence 1-24, qui porte la totalité de l’activité biologique, est en revanche identique chez tous les mammifères. Un analogue synthétique de l’ACTH (le synacthène®), constitué par la séquence 1-24, est utilisé en clinique (test de stimulation, ou traitement). Il est synthétisé sous forme d’un précurseur de poids moléculaire élevé, la pro-opiomélanocorticotropine (POMC). La maturation de la POMC grâce à l’action de plusieurs enzymes protéolytiques génère non seulement l’ACTH, mais aussi d’autres peptides biologiquement actifs tels que les endorphines, qui ont une action opiacée. L’ACTH se lie à des récepteurs membranaires de haute affinité sur les cellules corticosurrénales. Il s’ensuit une augmentation de la formation d’AMP cyclique et une activation des protéines kinases A, qui stimulent les activités des enzymes de la stéroïdogenèse, et notamment la conversion de l’ester du cholestérol en cholestérol et la transformation du cholestérol en delta- 5-pregnénolone. L’ACTH exerce aussi un rôle trophique sur les glandes surrénales, comme le montre l’atrophie surrénalienne observée après hypophysectomie ou lors de freinage hypophyso-surrénalien par une corticothérapie au long cours. A fortes doses, cette hormone est mélano-stimulante ; ainsi, elle est responsable de la mélanodermie de l’insuffisance surrénale primitive. Deux neurohormones hypothalamiques, sécrétées par des neurones du noyau para ventriculaire (NPV), contrôlent la sécrétion d’ACTH : - La CRH (Corticotropin-Releasing Hormone, ou Corticolibérine), peptide de 41 aa qui stimule la synthèse et la libération d’ACTH. Ce peptide joue un rôle à la fois dans la sécrétion de base d’ACTH et dans sa réponse au stress ; - L’AVP (arginine vasopressine), peptide de 9 aa qui stimule la libération d’ACTH sans en affecter la synthèse. L’AVP agit en synergie avec la CRH. Son récepteur hypophysaire (V3 ou V1b) est différent de celui de la CRH. L’AVP ne participe pas au maintien de la sécrétion basale de l’ACTH ni à ses variations circadiennes. Cependant, elle joue un rôle physiologique important dans la réponse corticotrope au stress. b- Mécanisme de régulation La régulation des sécrétions d’ACTH et de cortisol dépend de trois mécanismes. o Rythme circadien Les sécrétions d’ACTH et de cortisol sont les plus élevées entre 6 et 10 heures du matin (figure 4). Elles diminuent ensuite pour être les plus basses entre 22 heures et 2 heures du 12 matin. Ces sécrétions sont pulsatiles, avec des pics plus rapprochés et plus amples le matin (75% de la totalité de la sécrétion) que pendant le reste des 24 heures. Ces rythmes sont circadiens. Ils dépendent d’une horloge biologique interne, le noyau supra chiasmatique (NSC) de l’hypothalamus. La périodicité de la sécrétion hormonale est proche de 24 heures. Elle est ajustée à cette valeur par les rythmes veille-sommeil et lumière-obscurité. Elle peut être modérément allongée ou raccourcie si la durée du jour ou de la nuit est modifiée. o Réponse au stress De nombreuses situations de stress physique (chirurgie, fracture), psychologique (émotions, examens) ou métaboliques (hypoglycémie) entraînant une augmentation très marquée des valeurs de cortisol, qui peuvent être multipliés par 2 à 5, celle de l’ACTH pouvant atteindre 10 fois les valeurs basales. Selon la nature du stress, différentes structures nerveuses sont activées et transmettent leurs signaux au NPV hypothalamique. o Freinage par les glucocorticoïdes Par un mécanisme de rétrocontrôle classique, les GR diminuent les sécrétions d’ACTH et de cortisol basales et stimulées par les situations de stress. Ce freinage est d’installation rapide, son intensité et sa durée étant proportionnelles à la quantité de GR. Ceux-ci agissent à la fois au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse. La sensibilité hypothalamo-hypophysaire aux GR est plus marquée le soir, au moment où la sécrétion du cortisol est plus basse. Plusieurs applications cliniques et thérapeutiques découlent de ces caractéristiques : - Dans l’insuffisance surrénale primitive, les taux plasmatiques d’ACTH augmentent par levée du rétrocontrôle, inversement, l’excès de sécrétion de cortisol, par un adénome surrénalien, par exemple, inhibe la sécrétion d’ACTH ; - Les examens réalisés en clinique pour tester le bon fonctionnement du rétrocontrôle sont effectués en donnant des GR de synthèse (tels que la dexaméthasone, dont l’action freinatrice est très importante) le soir, et en mesurant ACTH et cortisol le lendemain matin - Le traitement par GR sera prescrit à un horaire différent selon l’effet souhaité : le soir si l’on veut freiner la sécrétion hypophysosurrénalienne, ou le matin si l’on veut au contraire éviter ce freinage. 2-2- Minéralocorticoïdes 2-2-1- Métabolisme de l’aldostérone L’aldostérone est la principale hormone minéralocorticoïde. Elle est synthétisée et sécrétée par la zone glomérulée, dont l’équipement enzymatique est caractérisé par l’absence de 17-hydroxylase (enzyme nécessaire à la synthèse du cortisol et des androgènes) et par la 13 présence de l’aldostérone synthase. Ainsi, le pregnénolone obtenue par clivage de la chaine latérale du cholestérol est transformé en progestérone puis en en 11-désoxycorticostérone après action de la 21-hydroxylase. La dernière étape est la conversion de la corticostérone grâce à la 18-aldolase, qui permet l’ajout d’un groupement en OH en C18, suivi de son oxydation en fonction aldéhyde. La sécrétion moyenne de l’aldostérone est d’environ 100 à 150 µg/j chez un adulte. Ses concentrations plasmatiques sont dans les conditions basales en décubitus comprises entre 50 et 100 pg/mL chez l’adulte. La 11-désoxycorticostérone, précurseur de l’aldostérone dotée d’une activité minéralocorticoïde, est aussi sécrétée (en moyenne 200µg/j). Les deux hormones sont peu ou pas liées à des protéines vectrices et la demi-vie de l’aldostérone est relativement courte, de 15-20 minutes environ. L’aldostérone est dégradée dans le foie en tétrahydroaldostérone, qui est conjuguée à l’acide glucuronique, puis éliminée dans les urines sous forme de 3-glucuronide-tétrahydroaldostérone. Une fraction de l’aldostérone est métabolisée en aldostérone-18-glucuronide. L’aldostérone est aussi éliminée intacte dans les urines, et sa mesure dans les urines de 24 heures peut être réalisée dans les bilans d’hypertension artérielle. 2-2-2- Manifestations des troubles de la sécrétion d’aldostérone a- Excès de sécrétion (Hyperaldostéronisme primaire : syndrome de Conn) Certaines petites tumeurs de la zone glomérulée secrètent de grandes quantités d'aldostérone responsables d'un «hyperaldosteronisme primaire» ou «syndrome de Conn». Les effets les plus importants sont :  l’hypokaliémie,  la légère augmentation du volume des liquides extracellulaires et du volume sanguin,  la très légère augmentation de la natrémie (habituellement pas plus de 4 a 6 mEq/l) (phénomène d’échappement)  et, presque toujours, l’hypertension artérielle.  les accès de paralysie musculaire par hypokaliémie. Un des critères de diagnostic de l’hyperaldostéronisme est la faible concentration de rénine plasmatique (rétroaction négative exercée par l’excès d’aldostérone, l'hypervolémie ou l'hypertension artérielle). b- Déficit en minéralocorticoïdes L’absence de sécrétion d’aldostérone est responsable d’une importante perte d'ions sodium, d'ions chlore et d'eau par les urines. Le résultat net est la diminution du volume 14 extracellulaire. De plus, une hyponatrémie, une hyperkaliémie et une discrète acidose s'installent par suite du défaut de sécrétion des ions potassium et hydrogène en échange des ions sodium réabsorbés. La diminution du volume des liquides extracellulaires est accompagnée de celle du volume plasmatique, de l'augmentation franche de l’hématocrite et de la chute du débit cardiaque. Sans traitement, le patient meurt d’un état de choc dans les quatre à quinze jours après l'interruption de la sécrétion de minéraocorticoïdes. 2-2-3- Actions biologiques L’aldostérone a une action essentiellement minéralocorticoïde, qui s’exerce sur les cellules principales du tubule distal et du tube collecteur du rein, et joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. En effet elle stimule la réabsorption du Na+ à partir de la lumière du tubule distal rénal avec passage passive d’eau en même temps. Les effets de l’aldostérone ne sont pas immédiats, mais observées quelques heures après l’exposition des reins à l’hormone. L’aldostérone agit après fixation sur un récepteur minéralocorticoïde (MR), qui est de localisation cytosolique. Le complexe hormone-récepteur est transféré dans le noyau où il se lie à des séquences spécifiques de l’ADN pour induire la synthèse de protéines impliquées dans la réabsorption du Na+ : - Les canaux sodiques, avec augmentation de l’entrée du Na+ au niveau du pôle apical des cellules ; - La Na+, K+-ATPase au pôle basolatéral, avec facilitation du transfert du Na+ des cellules vers l’interstitium rénal et le compartiment vasculaire. L’augmentation de la réabsorption du Na+ entraine une réabsorption de l’eau, et crée un gradient électrochimique qui facilite le transfert du K+ des cellules vers la lumière du tubule rénal. Le K+ est éliminé dans les urines en échange avec le Na+. Cette élimination est faible lors d’un régime sans sel est forte avec un régime riche en sel. L’aldostérone stimule aussi l’élimination des ions H+ dans les urines en augmentant l’expression de la H+-ATPase au pôle et de l’échangeur Cl/HCO3 au pôle basal. Dans l’insuffisance surrénale primitive ou après surrénalectomie bilatérale, il y a augmentation de l’élimination urinaire de Na+, et rétention des ions H+ et K+. Il s’ensuit des modifications biologiques avec hyponatrémie, hyperkaliémie et acidose plasmatique. L’évolution se fera vers la déshydratation extracellulaire (une perte d’eau accompagnant la perte de sel), l’hypovolémie et le collapsus cardiovasculaire en l’absence de traitement. Cet état s’améliore un peu avec la consommation de sel en grandes quantités. Il sera partiellement 15 corrigé par la prise de cortisol (qui a une action minéralocirticoïde à fortes doses) et complètement par l’administration des minéralcorticoïdes. Après administration d’aldostérone ou en cas d’hyperaldostéronisme (adénome hypersécrétant de la zone glomérulée), il y a initialement une rétention des ions Na+ et une fuite des ions K+ et H+, avec comme conséquence une hypernatrémie, une hyperkalièmie et une alcalose. Une rétention d’eau accompagne la rétention des ions Na+ et elle est à l’origine d’une expansion de l’espace extracellulaire. Il y a alors hypertension artérielle. Cependant, cet effet ne persiste pas dans sa totalité. Il se produit un phénomène d’échappement sur diurèse hydrosodée et il n’y a pas installation d’œdèmes. Le phénomène d’échappement est probablement dû à une augmentation de la sécrétion d’ANF (Atrial Natriuretic Factor) induite par l’expansion de la volémie. L’ANF stimule l’élimination de l’eau et du sodium en d’autres segments du néphron. L’élévation de la pression de perfusion rénale contribue aussi à l’élimination du Na+. En Revanche, la fuite potassique et l’hyperkaliémie persistent ainsi que l’hypertension artérielle. L’aldostérone stimule aussi la réabsorption d’ions Na+ par quelques tissus en dehors des tubules rénaux : les cellules épithéliales du colon distal, des glandes salivaires et les glandes sudoripares. Elle stimule l’excrétion de K+ au niveau du côlon. Plus récemment, il a été montré que l’aldostérone avait des effets directs sur les vaisseaux et le cœur ; à ce niveau, un excès d’aldostérone peut donner une fibrose myocardique et une hypertrophie ventriculaire. 2-2-4- Régulation de la sécrétion Elle dépend de trois mécanismes : le système rénine-angiotensine-aldostérone, qui est le plus important, et secondairement la kaliémie et l’ACTH a- Système rénine-angiotensine-aldostérone Il préserve l’homéostasie circulatoire lors de variations du volume extracellulaire et du pool sodique. Il représente l’ensemble des enzymes et substrats qui assurent la formation d’angiotensine II, à partir d’un précurseur inactif et grâce à une série des réactions enzymatiques en cascade, aboutissant à la sécrétion d’aldostérone. L’angiotensine II est produite à partir de l’angiotensinogène, qui est synthétisé dans le foie grâce à l’action successive de la rénine et de l’enzyme de conversion. La rénine est une enzyme protéolytique synthétisé à partir d’un précurseur, la prorénine. Elle est synthétisée et stockée dans les cellules juxtaglomérulaires de l’artériole afférente du glomérule. Elle permet de transformer l’angiotensinogène en angiotensine I. ce décapeptide circulant est transformé en octapeptide, l’angiotensine II, par l’enzyme de conversion, peptidase présente dans de nombreux tissus et surtout les poumons. Les concentrations plasmatiques de rénine circulante 16 représentent le mécanisme régulateur essentiel du système rénine-angiotensine et de la sécrétion d’aldostérone. La synthèse et la sécrétion de rénine sont contrôlées par trois facteurs : - La natrémie, grâce à des récepteurs situés sur la macula densa. La diminution de la natrémie entraine une augmentation de la sécrétion de rénine, et l’hypernatrémie a l’effet inverse ; - La pression de perfusion rénale, qui est détecté par des récepteurs vasculaires situés sur les cellules juxtaglomérulaires de l’artériole afférente du glomérule.nla diminution de la pression artérielle stimule la sécrétion de rénine, l’élévation de la pression artérielle ayant l’effet opposé ; - Le système nerveux sympathique, par l’intermédiaire des terminaisons nerveuses situées au niveau des cellules juxtaglomérulaires. La stimulation de ces fibres augmente la libération de rénine en mettant en jeu les récepteurs ß1-adrénergiques. Le système nerveux central influence la sécrétion de rénine, peut être par l’intermédiaire de cette innervation sympathique. L’angiotensine II se fixe sur des récepteurs membranaires couplés aux protéines G. Il y a deux types de récepteurs : ATI sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux et AT2 sur d’autres tissus, dont la glomérulée du cortex surrénal. L’activation des deux récepteurs stimule la voie des inositol-phosphates et augmente les concentrations de calcium intracellulaire. L’angiotensine II a une action vasopressive très puissante, à l’origine d’une vasoconstriction artériolaire, et donc d’une élévation de la pression systolique et diastolique. Au niveau des surrénales, elle stimule la synthèse d’aldostérone, avec une action précoce sur la conversion du cholestérol en delta-5-pregnénolone, et une action en fin de biosynthèse sur la conversion corticostérone → aldostérone. b-Potassium et ACTH Le potassium et l’ACTH participent, à un degré moindre, au contrôle de la sécrétion d’aldostérone. Le niveau de la kaliémie influence directement la sécrétion d’aldostérone par la glomérulée. Les variations de l’aldostérone permettront de corriger celles de la kaliémie. Une augmentation de la kaliémie d’au moins 1 mmol/L stimule la sécrétion d’aldostérone en activant les mêmes systèmes enzymatiques que l’angiotensine II. Inversement, une diminution équivalente de la kaliémie réduit la sécrétion d’aldostérone par diminution de la sensibilité de la glomérulée à l’action de l’angiotensine II. Les effets de l’ACTH hypophysaire sont plus modestes. En effet, la perfusion d’ACTH ne stimule la sécrétion d’aldostérone qu’avec des doses beaucoup plus élevées que celles qui sont requises pour stimuler la sécrétion du cortisol. 17 De plus, cet effet est transitoire. Après hypophysectomie, une diminution de la sécrétion d’aldostérone n’est observée qu’après une très longue période. 2-3- Explorations de la corticosurrénale 2-3-1- Exploration des glucocorticoïdes a- Dosages statiques Au niveau sanguin  Cortisol total : concentration maximale chez le sujet à jeun, à 8 h du matin et minimale entre 18 et 22 h. Une disparition du cycle nycthéméral constitue l’un des premiers signes d’un hyperfonctionnement surrénalien.  Cortisol libre: seul actif.  11-désoxycortisol: ou composé S, précurseur immédiat du cortisol, présente un intérêt particulier en cas de blocage enzymatique congénital ou lors de certains tests pharmacologiques.  ACTH: les valeurs normales sont inférieures à 60 pg/ml à 8 h du matin. Un taux d’ACTH supérieur à 250 pg/ml associé à une cortisolémie