Tossicologia d'Urgenza (PDF)

TOSSICOLOGIA D’URGENZA Relatore: dr.ssa A. Peralta Istituto di Anestesia e Rianimazione – AOU Padova  QUANTI TIPI DI INTOSSICAZIONE? Dicumarolici Agenti chimici:...

TOSSICOLOGIA D’URGENZA Relatore: dr.ssa A. Peralta Istituto di Anestesia e Rianimazione – AOU Padova  QUANTI TIPI DI INTOSSICAZIONE? Dicumarolici Agenti chimici: Paracetamolo Farmaci Morfina BDZ Veleni Metanolo SSRI Glicole etilenico Aloperidolo Alcoli Etanolo Beta-bloccanti Piante Glicole propilenico Digossina Alcool isopropilico … Organofosforici Droghe Eroina Cocaina Morsi di animale Catinoni Agenti fisici: MDMA GHB Fumi Amfetamine … Gas asfissianti Gas irritanti  CASO CLINICO 1 Un uomo di 23 anni è ricoverato in terapia intensiva per la gestione di una tossicità del salicilato. L'emogasanalisi arteriosa all'arrivo mostra il seguente quadro: pH 7,54, PaCO2 22 mm Hg, PaO2 93 mm Hg, HCO3 - 18 mEq/L, saturazione periferica di ossigeno 90%. Viene somministrato in bolo bicarbonato di sodio 100 mEq IV seguito da un'infusione continua di sodio bicarbonato 150 mEq/L a 250 mL/h. L'ipokaliemia viene corretta. Quale proprietà fisico-chimica dell'aspirina contrasta o supporta la terapia con bicarbonato di sodio? A. La terapia con bicarbonato di sodio è controindicata a causa del pH pari a 7.54 B. Nei casi di tossicità da salicilato, l'acidosi metabolica segue l’alcalosi respiratoria. La terapia con bicarbonato di sodio può prevenire l’acidemia grave. C. L'acido salicilico è un acido debole. Il bicarbonato di sodio alcalinizzerà l’urina, aumentando l'escrezione tubulare renale D. L'acido salicilico è un acido debole; quindi la terapia con bicarbonato di sodio è controindicata in quanto l'alcalinizzazione delle urine migliorerà il riassorbimento dal tubulo renale - L'alcalinizzazione delle urine aumenterà il riassorbimento dei farmaci basici, mantenendo il farmaco nella forma non ionizzata e può migliorare l'eliminazione dei farmaci acidi ionizzando il farmaco. - I dati suggeriscono che l’aumento del pH delle urine Da 7,5 a 8 attraverso l'uso di bicarbonato di sodio migliora l'eliminazione di salicilati. - Un pH elevato non è una controindicazione all'uso. - Nei casi di tossicità da salicilato i pazienti che si presentano nella fase iniziale dopo l'ingestione generalmente presentano alcalosi respiratoria dovuta alla stimolazione diretta del centro del respiro. Man mano che l'assorbimento del farmaco continua, si crea un gap anionico, ne consegue acidosi metabolica. In questo scenario la terapia con bicarbonato di sodio non viene utilizzata per prevenire lo sviluppo di un'acidosi metabolica, ma è piuttosto utilizzato come trattamento per deprotonare la molecola, che sia diminuisce la concentrazione nel sistema nervoso centrale che migliora l'escrezione tubulare renale. L'accumulo di acidi organici, compreso l'acido lattico (a causa del disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa) e chetoacidi (dall'aumento del catabolismo), causano un'acidosi metabolica con gap anionico elevato. Anche l’inibizione del ciclo dell’acido tricarbossilico contribuisce allo sviluppo dell’acidosi metabolica. L'acido salicilico stesso ha solo un impatto minore sul pH sierico, poiché una concentrazione sierica di 50 mg/dL (3,6 mmol/L) contribuisce con meno di 3 mEq/L di ioni idrogeno. Un'acidosi metabolica pura è insolita negli adulti ma può essere osservata nei bambini che vengono portati alla nostra attenzione immediatamente dopo l'ingestione.  ASSORBIMENTO TRASPORTO PASSIVO o TRASPORTO PARACELLULARE o DIFFUSIONE PASSIVA o DIFFUSIONE FACILITATA TRASPORTO ATTIVO Il gap osmolale calcola la differenza nella concentrazione del agenti osmoticamente attivi conosciuti nel sangue e la effettiva concentrazione di agenti osmoticamente attivi nel sangue Sosm calcolata = (2 x siero [Na, in mmol/L]) + [Glucosio, in mg/dL]/18 + [Azoto ureico nel sangue, in mg/dL]/2,8 Oppure, con unità internazionali (tutte in mmol/L): Sosm calcolata = (2 x siero [Na]) + [Glucosio] + [Urea] Gap Osmolale = Osmolalità misurata – Osmolalità calcolata valore normale 25 aumenta la specificità per l’ingestione di una sostanza tossica nel contesto clinico appropriato  CALCOLO DEL GAP ANIONICO CALCOLO DEL GAP ANIONICO Il gap anionico è definito come la concentrazione sierica di sodio (Na) meno la somma delle concentrazioni di livelli sierici di ioni cloruro (Cl−) e livelli sierici di ioni bicarbonato (HCO3−). Na+− (Cl−+ HCO3−) Il termine "gap" è fuorviante, perché la legge dell'elettroneutralità richiede lo stesso numero di cariche positive e negative in un sistema aperto; il divario appare su indagini di laboratorio, perché alcuni cationi (+) e anioni (−) non sono misurati nei pannelli di routine dei laboratori chimici. Pertanto, Na++ cationi non misurati = Cl−+ HCO3−+ anioni non misurati e il gap anionico, Na+ − (Cl−+ HCO3−) = UA − UC I principali anioni "non misurati" sono il fosfato (PO43−), il solfato (SO4−), le varie proteine cariche negativamente e alcuni acidi organici, che nel complesso ammontano a 20-24 mEq/L (20-24 mmol/L). I principali cationi extracellulari "non misurati" sono il potassio (K+), il calcio (Ca++), e il magnesio (Mg++) che ammontano a circa 11 mEq/L (5,5 mmol/L). Quindi il gap anionico tipico è 23 − 11 = 12 mEq/L (12 mmol/L). Il gap anionico può essere influenzato da un aumento o una diminuzione degli UC o UA.  CALCOLO DEL GAP ANIONICO Un gap anionico aumentato è più frequentemente causato da un'acidosi metabolica nella quale gli acidi carichi negativamente, soprattutto i chetoni, il lattato, i solfati o i metaboliti del metanolo, l'etilen glicole, o i salicilati, consumano (sono tamponati da) HCO3−. Altre cause di gap anionico aumentato comprendono l'iperalbuminemia o l'uremia (anioni aumentati) e l'ipocalcemia o l'ipomagnesiemia (cationi ridotti). La diminuzione del gap anionico non è correlata all'acidosi metabolica ma è causata dall'ipoalbuminemia (anioni diminuiti); ipercalcemia, ipermagnesiemia, intossicazione da litio e ipergammaglobulinemia come avviene nel mieloma (cationi aumentati); o nell'iperviscosità o nell'intossicazione da alogeni (bromuro o ioduro). Si può tener conto dell'effetto dei bassi livelli di albumina correggendo il range di normalità del gap anionico di 2,5 mEq/L (2,5 mmol/L) in meno per ogni riduzione dell'albumina di 1 g/dL (10 g/L). Raramente si può verificare un gap anionico negativo come artefatto di laboratorio nei casi gravi di ipernatriemia, iperlipidemia e intossicazione da bromuro. Il delta gap: per delta gap si intende la differenza tra il gap anionico del paziente e il gap anionico normale. Questo valore è considerato un equivalente dell'HCO3−, perché per ogni unità di aumento del gap anionico, l'HCO3− si abbassa di 1 punto (tamponando). Così, se si somma il delta gap all'HCO3− misurato, il risultato deve cadere nel range di normalità dell'HCO3−; un aumento indica la presenza addizionale di un'alcalosi metabolica.  FANS/SALICILATI FANS/SALICILATI DISPONIBILITA’: buona per OS/EV/rettale, scarsa IM DISTRIBUZIONE: ampia per elevato legame alle proteine plasmatiche METABOLISMO: epatico (prevalentemente tramite citocromo P450, qualunque sia il salicilato di partenza alla fine diventa acido salicilico) ELIMINAZIONE: urinaria, pH dipendente MECCANISMO D’AZIONE: inibitori specifici o aspecifici di COX- 1/COX-2, che riducono l’attività infiammatoria e algica e l’aggregabilità piastrinica  FANS/SALICILATI DOSI TOSSICHE: 0.4g/Kg) 301 to 500 mg/kg: tossicità severa >500 mg/kg: potenzialmente letale Sintomatologia: - bruciore gastrico, nausea, vomito, - Iperpiressia - sudorazione - alterazioni neurologiche (acufeni, tremori, offuscamento del visus, nistagmo, sordità transitoria, atassia) - emorragie - inizialmente alcalosi respiratoria che poi diventa acidosi metabolica, - ad alti dosaggi agitazione, delirio, stupore, coma, convulsioni, arresto cardio-circolatorio o edema polmonare con possibile exitus.  FANS/SALICILATI TRATTAMENTO: NON CI SONO ANTIDOTI induzione del vomito diuresi forzata alcalina emodialisi (prevista una singola seduta nei casi più gravi) terapia sintomatica (reidratazione, correzione della glicemia e delle disionie, applicazione di ghiaccio se ipertermia, BDZ se convulsioni/agitazione, RCP se ACC) gastrolusi: tramite SNG si aspira il contenuto gastrico e si introduce soluzione fisiologica NaCl 0.9% fino alla fuoriuscita di uniforme liquido chiaro (utile entro le 4 ore dall’ingestione della sostanza tossica) carbone vegetale attivato 50 g per os  CASO CLINICO 2 Al pronto soccorso è stato portato un ragazzo di 22 anni con nausea, vomito e declino dello stato mentale. Anamnesi per il resto muta. Parametri: T: 37°C, FC: 100, PA: 135/90, FR: 20, SpO2: 92% in aria ambiente. L’esame obiettivo ha rivelato dolore nel RUQ alla palpazione superficiale, con lieve ittero. Mentre era in pronto soccorso, il GCS ha continuato a peggiorare rapidamente. AST 5116, ALT 4300, INR 2,1, bilirubina totale 2,1. Il paziente è stato trasferito in terapia intensiva. Quali farmaci potrebbero essere iniziati empiricamente? A. Metilprednisolone B. N-acetilcisteina C. Immunoglobulina contro l'epatite B D. Eparina E. Azatioprina  Sulla base della presentazione iniziale sospetto un'insufficienza epatica acuta. La storia si limita allo stato mentale di questo paziente, ma include la diagnosi differenziale per l'insufficienza epatica acuta o tossicità da paracetamolo o ischemia epatica o trombosi epatica/malattia veno-occlusiva o epatite autoimmune o epatite infettiva o tossicità da farmaci o HELLP sindrome (emolisi, enzimi epatici elevati e piastrine basse) se donna e se incinta. In base all'età e alla probabilità, la N-acetilcisteina sarebbe la scelta ragionata più indicata.  TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO La tossicità del paracetamolo è la più grave causa comune di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti. La maggior parte delle ingestioni di paracetamolo superiori a 150 mg/kg sono comunemente associate ad insufficienza epatica acuta. Ci sono quattro fasi di tossicità acuta da paracetamolo, che si verifica da 30 minuti a 4 settimane. Gli stadi progrediscono da nausea, vomito, confusione a rialzo delle transaminasi grave con predominanza di AST, bilirubinemia lieve, ipoglicemia, prolungata PT/INR. I pazienti sono più vulnerabili durante la fase III Tossicità acuta da paracetamolo con deterioramento neurologico associato, coagulopatia e squilibrio metabolico. Se il paziente riesce a raggiungere lo stadio IV/recupero fase iniziale, è probabile un recupero completo senza conseguenze a lungo termine. L’AKI può essere associata alla tossicità del paracetamolo, di solito nella forma di necrosi tubulare acuta. Tuttavia, se il paziente diventa oligurico, la sindrome epatorenale (HRS) deve essere presa in considerazione e il paziente dovrebbe essere trasferito in una struttura dove è possibile il trapianto di fegato.  TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO Il livello di paracetamolo deve essere controllato ogni 4 ore e tracciato sul Nomogramma di Rumack. Se il livello di paracetamolo si trova oltre la linea di trattamento, trattare con N- acetilcisteina. La N-acetilcisteina ricostituisce prodotti NAPQI a ridotto glutatione e disintossicanti creati dall’enzima CYP2E1 che porta a danno ossidativo al fegato. La NAC IV dovrebbe essere iniziata a 150 mg/kg o PO NAC a 140 mg/kg sulla base di un periodo di 72h. Quando si somministra la NAC, monitorare la presenza di un effetto non IgE mediato, reazione anafilattoide. Metilprednisolone e azatioprina sono usati per trattare le epatiti autoimmuni. L’immunoglobulina anti-epatite B tratta l’esposizione acuta all’epatite B. L’parina tratta la malattia veno-occlusiva e la sindrome di Budd-Chiari osservata nei pazienti con storia di ipercoagulabilità.  TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO PARACETAMOLO DISPONIBILITA’: buona per OS/EV/rettale DISTRIBUZIONE: uniforme (legame alle proteine plasmatiche variabile e dipendente dal dosaggio) METABOLISMO: epatico (prevalentemente tramite citocromo P450 vs 2E1 e 1A2) ELIMINAZIONE: urinaria MECCANISMO D’AZIONE: verosimile inibizione di COX-3 (cerebrale), che determina gli effetti antipiretico e antidolorifico (ma non antiaggregante VS FANS)  TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO SINTOMATOLOGIA: INTOSSICAZIONE ACUTA (>150MG/KG) prime 24 ore: nausea, vomito, anoressia, malessere generale, lieve alterazione del sensorio 24-72 ore: riferito miglioramento, eventuale dolenzia e dolorabilità a livello di ipocondrio/fianco dx 72-240 ore: insufficienza epatica (rialzo AST/ALT, coma epatico con incremento dell’ammonio, ipoglicemia, CID); IRA (anuria, alterazioni elettrolitiche, acidosi metabolica severa) >10 giorni: possibile risoluzione del quadro NAPQI: N-acetyl-p-benzoquinoneimine  TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO Questo nomogramma deve essere utilizzato solo dopo un'ingestione acuta di paracetamolo. La PROGNOSI: già dopo 4 ore concentrazione sierica di paracetamolo deve dalla sospetta intossicazione essere ottenuta da 4 a 24 ore dopo l'ingestione si può ricorrere al per garantire che si sia verificato un picco. La nomogramma di Rumack- concentrazione deve essere tracciata in relazione Matthew al fine di al momento dell'ingestione per determinare la prevedere una verosimile probabilità di tossicità e la necessità di evoluzione del quadro trattamento. I punti sopra o sopra la linea di clinico, mediante trattamento indicano che la terapia con l’inserimento in quest’ultimo acetilcisteina è indicata poiché è possibile di valori seriati di epatotossicità. Molti esperti fornirebbero una paracetamolemia: dose maggiore di acetilcisteina per i punti sopra o tossicità epatica probabile sopra la linea di alto rischio. Questo tossicità epatica possibile nomogramma non può essere utilizzato se nessuna tossicità epatica l'anamnesi dell'ingestione è inaffidabile o sconosciuta o per ingestioni avvenute più di 24 ore prima della presentazione, ripetute ingestioni orali sovraterapeutiche o sovradosaggio endovenoso iatrogeno  TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO TRATTAMENTO: Induzione del vomito Gastrolusi Carbone vegetale attivato 50 g per os N-acetil-cisteina PROGNOSI IN PAZIENTE CON DANNO EPATICO DA PARACETAMOLO The algorithm represents the Modified King's College Criteria with sensitivity 0.95 and specificity 0.91 for mortality without liver transplantation. Height of AST/ALT elevation is not used in the algorithm and is not prognostic.  CASO CLINICO 3 Una donna di 28 anni si presenta in PS per comparsa improvvisa di stanchezza generalizzata, febbre, brividi e visione offuscata. Recentemente le è stata diagnosticata un'infezione del tratto urinario e ha iniziato una terapia con Bactrim due giorni prima. All'esame obiettivo presenta lieve ittero, porpora sulle estremità. Gli esami di laboratorio rivelano: Hb 8,0 g/ dl, PLT 57/mm3, e creatinina di 2,8 mmol/L. Da notare che la funzionalità renale era normale 4 giorni prima. Sullo striscio periferico sono presenti più schistociti (∼2%). Viene ricoverata in UTI. Non segnala alcun precedente di uso illecito di droghe, recente diarrea o nessun'altra storia medica passata significativa. I parametri vitali sono: fc 90 battiti/min, PA 130/74 mm Hg, temperatura 38,7°C e frequenza respiratoria 18 atti/min. LDH elevata. È stato inviato il livello di ADAMTS13 nel siero dal pronto soccorso, che ha mostrato una lieve riduzione. Basandoti su questi parametri qual è la diagnosi più probabile? A. Porpora trombocitopenica immune B. Porpora trombotica trombocitopenica C. Microangiopatia trombotica indotta da farmaci (DITMA) D. Coagulazione intravascolare disseminata  La microangiopatia trombotica è caratterizzata da microtrombi piastrinici nei piccoli vasi che portano a trombocitopenia, microangiopatia e anemia emolitica. I microtrombi possono anche portare ad effetti sistemici come danno renale acuto, anomalie neurologiche e ischemia cardiaca. In questo paziente, la presenza di schistociti (>1%) con anemia emolitica (anemia, ittero, LDH elevato) è suggestivo di anemia emolitica microangiopatica. Questo, oltre alla trombocitopenia e ai sintomi sistemici, supporta una diagnosi di microangiopatia trombotica. Gli schistociti non sono tipici della coagulazione intravascolare disseminata e anche, se presenti, sono solitamente 1%) suggerisce una microangiopatia trombotica. Importanti cause di microangiopatia trombotica includono: la porpora trombotica trombocitopenica la sindrome emolitico uremica mediata dal complemento la microangiopatia trombotica DITMA. La porpora trombotico trombocitopenica è associata ad un grado minore di insufficienza renale (o nessun coinvolgimento renale) e i livelli di ADAMTS13 (quando disponibili) sono molto bassi (15 giorni A ciascuna funzione viene assegnato un valore compreso tra -1 e +2. Il punteggio cumulativo varia da -4 a 9 e definisce quattro livelli di certezza riguardo alla diagnosi di DRΕЅЅ: escluso, possibile, probabile e definitivo.