Pediatría. Tema 26. Enfermedades Inflamatorias Inmunomediadas PDF

Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 Berta y Carol ft Antoño Reyes TEMA 26. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INMUNOM...

Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 Berta y Carol ft Antoño Reyes TEMA 26. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INMUNOMEDIADAS. DR. R. HERNÁNDEZ RASTROLLO COLAGENOSIS La colagenosis son un grupo de enfermedades caracterizadas por: Etiología desconocida, aunque se conocen factores predisponentes. Evolución crónica o recidivante. Clínica polimorfa (no tienen que estar todas presentes para poder hablar de colagenosis, ≥2 sí): o Exantema. o Fiebre. o Afectación articular. o Lesiones viscerales. Es lo que más va a comprometer el pronóstico. Las pruebas biológicas son inespecíficas, por lo que el diagnóstico de certeza es complicado. Pocas veces hay una prueba de laboratorio que confirme el diagnóstico por lo que este suele ser clínico. En la actualidad sí que hemos conseguido especificidad con algunas pruebas biológicas, sobre todo genéticas. La patogenia es:  Autoinmune. Alteración de la inmunidad adaptativa. o Humoral o Celular  Autoinflamatoria. Alteración de la inmunidad innata. o Macrófagos, neutrófilos… Las entidades más frecuentes en la población pediátrica son: 1. Artritis Idiopática Juvenil. Clínicamente más relevantes 2. Lupus Eritematoso Sistemático. 3. Púrpura de Schönlein-Henoch. Es una vasculitis y la más común de todas. Página 1 de 24  Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 Berta y Carol ft Antoño Reyes 1. ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL (AIJ) Enfermedad inmunoinflamatoria (se afecta la inmunidad innata) cuyo órgano diana principal es la membrana sinovial. Tiene una incidencia de 4-14 casos /100000 y la etiología es desconocida, pero en ella participan una predisposición genética asociada a factores externos desencadenantes. Comprende un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por (tienen que cumplirse las 3): I. Artritis crónica de > 6 semanas de duración. II. Comienzo antes de los 16 años. III. Exclusión de otras causas de artritis. El diagnóstico diferencial se realiza con otros procesos con artritis o fiebre prolongada como por ejemplo la artritis séptica. 1.1. CLASIFICACIÓN La AIJ se clasifica según el modo de comienzo, para lo que es necesario observar la evolución durante los primeros 6 meses de evolución IMP de la enfermedad desde el diagnóstico y ver el número de articulaciones afectadas. ✓ Forma sistémica. ✓ Oligoarticular (≤4 articulaciones). Es la más frecuente. ✓ Poliarticular (>4 articulaciones). Existen dos posibilidades: a) Factor Reumatoide negativo, más común en edad pediátrica. b) FR positivo, siendo la más parecida a la artritis reumatoide del adulto. ✓ Artritis psoriásica. ✓ Artritis relacionada con entesitis1. ✓ Otras artritis. Esta clasificación, fundamentada en el fenotipo clínico, resulta insuficiente y será sustituida por otra nueva clasificación con base molecular, que tendrá valor pronóstico y utilidad terapéutica. Lee el cuadro. Página 2 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 Berta y Carol ft Antoño Reyes Hablamos de artritis oligoarticular si durante los 6 meses en los que se observa la evolución de la artritis sólo se afectan como máximo 4 articulaciones. Pero si después de esos 6 meses se afectan otras articulaciones, estaremos ante una forma oligoarticular extendida, si por el contrario no se afectan más articulaciones hablamos de oligoarticular persistente. Tenemos que considerar la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide, anticuerpos ACPA, HLA-B27 o HLA-DRB1. Los pacientes con el “síndrome de artritis idiopática” que tienen ACPA (Ac anti- proteínas citrulinadas) positivos tienen peor pronóstico que los negativos. El rash evanescente se caracteriza por aparecer y desaparecer. Coincidiendo, generalmente, la aparición con los picos febriles.  La forma sistémica como vemos en el cuadro anterior es muy típica en la infancia, afectando igual a hombres y mujeres. La fiebre está pendiente desde el principio (Importante).  La forma oligoarticular es la forma más frecuente. Se suele dar en niños pequeños con un claro predominio femenino.  La forma poliarticular con FR- es la segunda más frecuente, con evolución bifásica, es decir hay casos de aparición precoz (en los primeros años de la vida) y casos tardíos que se dan en preadolescentes. Aparece más frecuentemente en mujeres.  La forma poliarticular con FR+ aparece entre los 14-16 años (es tardía) y sería equivalente a una forma precoz de artritis del adulto solo que su inicio es anterior a los 16 años.  La forma psoriásica es igualmente bifásica, puede afectar precozmente a niños muy pequeños e incluso lactantes y tiene también una forma de afectación tardía. Se da más frecuentemente en mujeres.  La forma de artritis con entesitis es la única forma más frecuente en el varón. Puede darse a cualquier edad. Página 3 de 24  Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 Berta y Carol ft Antoño Reyes OLIGOARTICULAR ✓ Afecta a ≤4 articulaciones en los primeros seis meses. ✓ Aparece en niños pequeños y es de las más frecuentes. ✓ Se observa preferentemente en rodillas, siendo menos frecuente en tobillos y muñecas. En todos los casos son articulaciones grandes las que se afectan. ✓ Conlleva un riesgo elevado de afectación ocular por uveítis anterior crónica. Es más frecuente en niñas con ANA+, es decir, una niña con AIJ oligoarticular y ANA + gran riesgo de afectación ocular. ✓ Existe la forma oligoarticular extendida, en la que, tras los 6 primeros meses se afectan más de 4 articulaciones. ARTRITIS CON ENTESITIS ✓ Se caracteriza por la presencia de artritis y entesitis. ✓ Afecta a niños mayores. ✓ Se observa en grandes articulaciones. ✓ Las entesitis más frecuentes son del tendón de Aquiles y de la fascia plantar. ✓ Una de las dos (Entesitis o Artritis) con al menos 2 criterios: o Afectación sacroilíaca. o HLA-B27. o Varón mayor de 6 años. o Uveítis anterior aguda. o Historia familiar con HLA-B27. 1.2. COMPLICACIONES  Uveítis anterior crónica: o Más frecuente en la forma oligoarticular. o La más relevante. o Niñas ANA+. Además, si no se trata correctamente o si no se diagnostica precozmente, pueden aparecer contracturas en flexión de las articulaciones y alteraciones del crecimiento por afectación de los cartílagos. 1.3. TRATAMIENTO El tratamiento de la AIJ es complejo y debe ser multidisciplinario, incluyendo el tratamiento psicológico para poder abordar la gran repercusión que tiene en la vida del paciente y también el cuidado de la nutrición. La importancia del diagnóstico precoz radica en la posibilidad de establecer un tratamiento precoz, el cual tiene una mejor respuesta clínica. Se tiene que tratar el dolor, la inflamación y la progresión de la enfermedad. Página 4 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 Berta y Carol ft Antoño Reyes FÁRMACOS EMPLEADOS o AINES (siempre se comienza con ellos): Ibuprofeno, naproxeno y tolmentin. Para abordar el dolor las dosis serán bajas mientras que si la intención es antiinflamatoria las dosis serán altas. o Corticoides. ▪ Sistémicos VO o IV ante la forma sistémica y la poliarticular. ▪ Intra-articulares ante la forma oligoarticular. o Modificadores de la enfermedad: Metotrexate, Sulfasalazina, Leflunomide y Ciclosporina A. Su uso es cada vez más precoz, aunque deben ser utilizados por especialistas de la materia. o Terapia biológica específica. Está dentro de los moduladores de la enfermedad, requieren un estudio y seguimiento especializados para ver qué molécula es la responsable de la enfermedad en casa caso, han mejorado el pronóstico de estos pacientes. ▪ Supresores de TNF (Etanercept) ▪ Supresores CD20 (Rituximab) ▪ Antagonistas de IL-1 (Anakinra) ▪ Antagonistas IL-6 (Toxilizumab) 2. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES) Enfermedad autoinmune crónica, con presencia de autoanticuerpos e inmunocomplejos circulantes (se afecta por tanto a inmunidad adaptativa) que afectan a múltiples órganos y sistemas. La afectación renal es el principal determinante del pronóstico. Incidencia 0,3 -0,9/100000 niños Prevalencia: 3,3-8,8/100000 niños Se da en un 80% en niñas de 10-14 años. El inicio suele ser en la preadolescencia. Se da más frecuentemente en asiáticos, negros y latinos. En la edad pediátrica el eritema malar NO está presente siempre desde el inicio (solo un 30%). Aparece a medida que avanza la enfermedad. Lee la tabla. La fotosensibilidad es precoz. Página 5 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 En la aparición del LES influye la combinación de diversos factores: ✓ Predisposición genética. ✓ Disregulación inmune. ✓ Alteraciones hormonales. ✓ Factores ambientales desencadenantes: o Radiaciones UV. o Infecciones. o Fármacos. 2.1. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Mucocutáneas o Exantema malar (80%) a lo largo de la evolución, pero ES RARO como forma de comienzo. o Fotosensibilidad. Siempre presente, por lo que hay que usar mucha protección solar. Musculo esqueléticas o Artritis poliarticular o Artralgias y mialgias Neuropsiquiátricas o Cefalea (más frecuente), disfunción cognitiva, convulsiones. Hematológicas (muy frecuentes) o Leucopenia con linfopenia o Anemia, trombopenia Afecta a las 3 series con “penias” de forma precoz Gastrointestinales o Dolor abdominal, diarrea, hepatomegalia Cardiopulmonares o Pericarditis (a veces como forma de debut), pleuritis. o Endocarditis estéril (Libman-Sacks, no es frecuente pero suele ser pregunta MIR). ¡¡PARA SABER MÁS!! La endocarditis de Libman-Sacks es una manifestación cardiaca bien reconocida del LES en la que se observan vegetaciones valvulares estériles, con predominio en el lado izquierdo del corazón, especialmente en la válvula mitral. La mayoría de los pacientes son asintomáticos; sin embargo, en la presentación clínica la forma aguda puede imitar a la de una endocarditis infecciosa (endocarditis pseudoinfecciosa) y complicar tanto el diagnóstico diferencial como el tratamiento. Es importante la afectación visceral múltiple ligada a auto-anticuerpos circulantes, con factores predisponentes y desencadenantes. Página 6 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 ALTERACIONES RENALES La afectación renal es el trastorno visceral asociado al lupus que mayor importancia pronóstica IMP. Además, esta afectación renal es independiente del resto de afectaciones clínicas; es decir, no hay correlación clínica con la afectación del resto del organismo, pero sí se correlaciona la afectación renal con alguno de los parámetros que vemos. Consecuentemente, hay que realizar una biopsia renal para establecer el diagnóstico histológico y orientar el tratamiento. Suelen ser pacientes con poca afectación dermatológica o de otros sistemas y el riñón muy afectado. Existen seis tipos de nefropatía lúpica: La forma más frecuente es la glomerulonefritis difusa o tipo IV, y la más grave (aunque también más rara) es la GN esclerosante avanzada o tipo VI que puede llevar a una insuficiencia renal con necesidad de diálisis y trasplante. 2.2. DIANGÓSTICO Es fundamental partir de los datos clínicos anteriormente mencionados. Con respecto a los datos de laboratorio, hay múltiples alterados, pero son inespecíficos. Entre ellos encontramos: Aumento de VSG (no de PCR). Es de las pocas indicaciones actuales de la VSG. Aumento de IgG e IgM. Descenso del complemento. Títulos altos de ANA+ en el 95% de los casos. Muy sensible, pero poco específico ya que hasta el 20% de lossujetos sanos presentan ANA+. Anticuerpos anti-DNA y anti-Sm. Son menos sensibles, pero mucho más específicos, aunque no patognómicos. Biopsia de piel: Se ve la banda lúpica en la unión dermoepidérmica, que es la secuencia de unión de inmunocomplejos. Esta técnica se usa cada vez más. Finalmente, cuando hay afectación renal, se deberá hacer una biopsia IMP para poder establecer el grado histológico, pronóstico y tratamiento. También es importante porque e paciente puede tener el riñón muy tocado sin otra clínica relevante. Clínica- Laboratorio-Biopsia Página 7 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 2.. TRATAMIENTO El tratamiento es variable según la extensión y gravedad de la enfermedad. Se emplean diversos fármacos: ▪ AINEs, salicilatos. ▪ Corticoides. ▪ Antipalúdicos (hidroxicloroquina y cloroquina) para el exantema. ▪ Citostáticos (fármacos modificadores de la enfermedad): o Azatioprina. o Metotrexate. o Ciclofosfamida. ▪ Gammaglobulinas IV en los brotes agudos. ▪ Control de infecciones, porque empeoran mucho el pronóstico de los pacientes. El tratamiento con anticuerpos monoclonales no es definitivo y no está descrito. 3.. PRONÓSTICO Tiene una mortalidad del 5-15%, encontrándose últimamente en el rango bajo. El LES infantil es peor que los casos de inicio en edad adulta. Lo más común es el caso de una madre que es anti-Ro + y los anticuerpos atraviesan la placenta y dan clínica en el feto y en el neonato. Producen el lupus neonatal. 4.. LES FORMA NEONATAL La forma neonatal del LES tiene lugar en hijos de madre con LES (madre Ac-anti-Ro+ (SSA) y anti-La (SSB)) y se basa en la capacidad que tiene la IgG de origen materno para atraviesa la placenta y depositarse en los órganos del RN. La clínica dura de 8-10 meses como máximo, tiempo que tardan los anticuerpos en desaparecer del recién nacido y con ellos la clínica, las manifestaciones más frecuentes son: ✓ Anemia hemolítica inmune. ✓ Lesiones cutáneas eritemato-escamosas ✓ Bloqueo A-V completo, miocarditis. ES PERSISTENTE o Es la lesión más importante ya que puede llevar a insuficiencia cardíaca. Esto es debido a que el daño en el tejido de conducción (concretamente del nodo AV) es persistente, a diferencia del resto de lesiones que serán transitorias. Consecuentemente, en muchas ocasiones hay que implantar un marcapasos. ✓ Riesgo ulterior de LES. ✓ El riesgo es bajo (2-3%) en la primera gestación. Sin embargo, aumenta hasta un 18% en gestaciones sucesivas. Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 3. PÚRPURA DE SCHÖLEIN-HENOCH La púrpura de Schölein-Henoch es una vasculitis de vasos de pequeño calibre, más frecuente entre 2 y 8 añosy en varones. Se manifiesta por: Exantema. Evoluciona de urticaria → lesión maculo-papulosa → lesión purpúrica. Esta última fase es la más característica ya que las anteriores evolucionan rápidamente. Dolor articular (±65% pacientes). No es una verdadera artritis, pero sí hay dolor. o Afectación principalmente de rodillas y tobillos. o Edema periarticular (no hay enrojecimiento). o Desaparece antes que el exantema. o No hay lesión articular a largo plazo. Dolor abdominal (±50%). o Tipo cólico. o Raramente se presentarán melenas o hematemesis. Afectación renal (±80) o Hematuria micro (+frec.) o macroscópica (raro). o A veces proteinuria, que suele ser leve. - No hay alteración de las plaquetas ni de la coagulación, por lo que los estudios de coagulación son normales. LAS EQUIMOSIS SON POR VASCULITIS. Os lo pongo en mayúsculas que ha dicho que es importante. - No hay tratamiento específico. Solo se administran corticoides en casos graves que tienen afectación renal importante. - El dolor abdominal a veces es tan grave que el niño llega a operarse con criterios de abdomen agudo y cuando llegamos al apéndice, está normal. A los dos días de la operación aparece la purpura. SÍNDROMES POR INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS Y ADQUIRIDAS Todas estas son enfermedades raras, pero al que le toca, le toca entero. Las inmunodeficiencias son más de 300, todas perfectamente establecidas, de las cuales vamos a ver pinceladas de algunas de ellas. Tenemos que saber enfocar el cuadro y desenvolvernos tanto en la clínica como en los exámenes venideros. 1. ERRORES INNATOS DE LA INMUNIDAD Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades que se producen como consecuencia del fallo primario (congénito) del sistema inmune. Pueden manifestarse como: ✓ Infecciones graves frecuentes. Varias neumonías bacterianas graves en poco tiempo, otitis media supurada repetida… ✓ Infecciones inusuales (gérmenes banales, que en estado normal no hacen nada, como, por ejemplo, paciente con varicela que desarrollo una afectación muy importante y secundariamente una afectación bacteriana). ✓ Fenómenos autoinmunes asociados y elevado riesgo de neoplasias de órganos sólidos y hematológicas. Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 El concepto de disregulación inmunológica primaria agrupa a las inmunodeficiencias primarias, quiere decir que se dan una serie de síntomas de los cuales el más importante es la infección, pero hay otros, relacionado o no, la agrupación dentro de estas entidades es diferente. Son raras, siendo su incidencia de 1/5000 y destacando por su mayor frecuencia el déficit de IgA IMP. La mayoría se deben a genopatías (alteraciones puntuales del gen), muchas ligadas al cromosoma X. Se puede realizar diagnóstico genético incluso prenatal. Muchas veces se necesitan factores desencadenantes para que una genopatía dé la cara. E estudio molecular permite ver las moléculas más afectadas para que podams actuar desde el punto de vista terapéutico de la forma más específica y efectiva con anticuerpos monoclonales y terapia biológica. Hay una serie de signos de alarma que nos deben hacer sospechar de una inmunodeficiencia: 1. Cuatro o más otitis bacterianas medias al año. 2. Dos o más sinusitis graves al año. 2 o más signos de alarma → 3. Dos o más meses con antibióticos con poco efecto. investigar la inmunidad 4. Dos o más neumonías graves en un año. 5. Fallo para ganar peso o crecer normalmente en un lactante. 6. Infecciones recurrentes de partes blandas o abscesos de órgano. 7. Candidiasis oral o cutánea persistente después del año de edad. 8. Necesidad de antibióticos I.V. para curar las infecciones. 9. Dos o más infecciones de tejidos profundos. 10. Historia familiar de inmunodeficiencia. 11. Otros hallazgos: o Aumento incidencia de neoplasias. o Trastornos inmunes. o Signos específicos: ataxia-telangiectasia. No son signos diagnósticos, sino signos de alerta que nos indican que debemos estudiar al niño. Página 10 de 24  Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 En niños menores de 1 año, considerar, además, los siguientes signos de alarma: 1. Diarrea crónica o persistente. 2. Cardiopatía congénita (especialmente de los grandes vasos). 3. Lesiones cutáneas extensas. 4. Retraso en la caída del cordón mayor a 30 días. 5. Linfopenia 6 meses. Al tratarse de formas de anticuerpos exclusivos, los primeros meses el RN nacido está protegido por los Ac que le pasa la madre durante la gestación por lo que el inicio es más tardío. o Infecciones bacterianas. o Tratamiento con inmunoglobulinas IV (es lo que le falta al niño). o Mejor pronóstico. Página 10 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 1.1. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA (IDCS) En la inmunodeficiencia combinada severa existe una alteración profunda de la inmunidad humoral y celular. Hay varios tipos (con defectos moleculares distintos) de IDCS, con afectación en diversos grados de linfocitos B, linfocitos T (los que siempre se afectan) y células NK. En todos ellos los niveles de inmunoglobulinas son bajos. Los niños con esta enfermedad NO se deben ser vacunados con virus atenuados ya que se pueden hacer fuertes y llegar incluso a ser letales. La variante más frecuente, que constituye entre el 40-60% de los casos, es la IDCS ligada al cromosoma X. Esta patología se produce por una mutación del gen de la cadena gamma común (γc), generando una cadena defectuosa. Esta cadena forma parte del receptor de varias interleucinas (IL2, 4, 7, 9, 15 y 21) y, consecuentemente, el receptor es defectuoso también y las interleucinas no ejercen su función. Además, hay ausencia de linfocitos T, células NK y monocitos, siendo los linfocitos B anormales. Realmente no es una enfermedad sino un cuadro fenotípico. CLÍNICA Infecciones graves, muy precoces y persistentes. Aunque tenga la inmunidad de la madre, por lo tener inmunidad, se afecta mucho el organismo. Producidas por gérmenes de cualquier tipo: bacterias, virus, hongos y protozoos. Las vacunas con gérmenes vivos se diseminan y pueden ser letales. Retraso del crecimiento y mala curva ponderal (incluso antes de las infecciones). ANATOMÍA PATOLÓGICA Las IDCS se caracterizan por la ausencia de tejido linfoide, incluido el timo. Página 11 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 TRATAMIENTO ✓ Trasplante de células madre hematopoyéticas o Supervivencia de hasta el 90%. o Mayor éxito cuanto más precoz y mejor compatibilidad con el donante. Se han hecho trasplantes de médula ósea prenatales, pero es técnicamente complicado y no presentamás beneficio. Así que es mejor esperar y hacerlo postnatal. o Se pueden utilizar células de cordón umbilical o médula ósea. o Puede ser necesario repetirlo con el tiempo. ✓ Prevención de las infecciones antes del trasplante, que son un gran problema y a veces letales, y mejorar su nutrición. ✓ Complicación tardía: linfoma de células B (5%). 1.2. OTRAS INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS Son otros déficits enzimáticos que dan lugar a metabolitos tóxicos y se asocian a inmunodeficiencias combinadas. 1- Deficiencia de adenosina-desaminasa (ADA) o Acumulación de adenosina, tóxica para LT, LB y células NK (T-, B-, NK-) o Clínica no inmune: anomalías óseas (húmero y costillas), trastornos auditivos, visuales, cognitivos y del movimiento. o Tratamiento. Reemplazo enzimático (eficacia transitoria), TMO y/o terapia génica (con vectores modificados). o Es la más grave. 2- Deficiencia de enzimas RAG-1 y RAG-2: o Mutación en genes activadores de la recombinación 1 y 2. o Impide el desarrollo de receptores de los LT, que son anormales. o Sordera neurosensorial. 3- Defecto del receptor IL-7 (IL7R): o Mutación AR en IL7R-alfa. o Linfopenia T (T-, B+, NK+). 4- Síndrome de Omenn: o Mutación AR en diversos genes. o Linfopenia T (T-, B+, NK+). Eosinofilia marcada e IgE siempre elevada (MIR). o Síntomas asociados a las infecciones graves: erupción cutánea pruriginosa, caída del pelo, hepato- esplenomegalia y adenopatías. 1.3. DEFICIENCIA DE IG CON HIPER IGM (SÍNDROME DE HIPER-IGM) Esta enfermedad se caracteriza por un déficit de IgG, IgA, IgE y un aumento de IgM. El defecto molecular es una mutación del gen que codifica la proteína ligando- CD40 de los linfocitos T4, necesaria para el cambio de isotipo. Presenta una herencia ligada al cromosoma X (70%) o AR. Página 12 de 24  Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 Desde los primeros años aparecen infecciones respiratorias recurrentes, acompañadas de infecciones oportunistas. o Neumonía: Pneumocystis carinii, M. tuberculosis. o Gastroenteritis–colangitis: Cryptosporidium. Hay LB periféricos y células plasmáticas que únicamente producen IgM (encontramos cifras altas) en los tejidos linfoides. Hiperplasia del tejido linfoide: adenomegalias, amígdalas hipertróficas y esplenomegalia. Se debea que la señal de STOP del tejido linfoide la constituye la IgG y, como está ausente, el tejido linfoidese hipertrofia. IgM >1.000 mg/dl. Enormemente elevada. En respuesta a vacunas sólo se produce IgM. Aumento de la incidencia de tumores (linfomas). Incidencia elevada de neutropenia (50%) y anemia (20%). Cuando el linfocito B se activa produce directamente IgM y para producir IgG, IgA y IgE se necesita un cambio de isotipo por parte del CD4 (células T helper, CD8 son las citotóxicas) y ahí es donde radica el problema de esta enfermedad, déficit de inmunoglobulina con exceso de IgM (hiper-IgM). Página 13 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 1.4. INMUNODEFICIENCIAS ASOCIADAS A DEFECTOS BIEN CONOCIDOS IMP Los síntomas no infecciosos son tan característicos que llevan al diagnóstico: Síndrome de Wiskott-Aldrich (SW-A). Ataxia-telangiectasia (AT). Síndrome de DiGeorge. SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH Trastorno con herencia ligada a X resultado del defecto molecular en el gen Xp11-proteína WASP, que se caracteriza por: Alteración de la inmunidad humoral: o Falta de respuesta a antígenos polisacáridos motivo por el cual son frecuentes las otitis medias supuradas por microorganismos encapsulados. Alteración progresiva de la inmunidad celular. Trombocitopenia autoinmune, con plaquetas pequeñas (la trombocitopenia autoinmune suele dar plaquetas grandes) o Síntoma precoz: diarrea con sangre en neonato. Eccema, que se agrava con las infecciones. Alta incidencia de neoplasias linfo-reticulares. Tratamiento. Trasplante de MO y/o esplenectomía ATAXIA-TELANGIECTASIA Es un trastorno multisistémico de herencia AR resultado de la mutación en el gen del 11q, que impide la reparación del DNA. Se caracteriza por: Alteraciones neurológicas: ataxia cerebelosa y coreoatetosis4.Aparecen en los primeros años de vida, incluso antes que las alteraciones inmunes. Alteraciones de la inmunidad celular, humoral o ambas. o Aparece más tardíamente y puede ser variable de un paciente a otro, pero suele ser progresiva. o Frecuente déficit de IgA e IgG2. Anomalías vasculares: telangiectasias en conjuntivas, en alas de nariz yorejas. Hacia los 3 años. Anomalías endocrinas: retraso puberal e intolerancia a la glucosa. Alta incidencia de tumores, especialmente neoplasias hematológicas (leucemia y linfomas). Cuando encontramos un paciente afectado debemos realizar un estudio para localizar portadores o enfermos en los parientes más cercanos. Página 14 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 ANOMALÍA DE DIGEORGE Es un síndrome malformativo generado en las bolsas faríngeas. En el 80% de los casos se encuentra microdelección en el locus 22q11.2. La clínica se caracteriza por: Fallo inmunitario en el 25% de los casos, variable: o Afectación de linfocitos T, con timo pequeño y ectópico. o Se puede corregir con la edad. Hipoplasia de paratiroides (hipocalcemia). Anomalías cardíacas y del arco aórtico. Rasgos faciales peculiares: nariz de base ancha con columna e hipertelorismo. 1.5. DEFICIENCIA DE PURINA-NUCLEÓTIDO FOSFORILASA (PNP) El déficit enzimático provoca un aumento de metabolitos tóxicos para los linfocitos (inosina y guanosina) Niveles muy bajos de ácido úrico en sangre (marcador diagnóstico). o Más tóxicos para los LT que para los LB. o Intensa linfopenia (el 70% de los linfocitos circulantes son LT). o Las inmunoglobulinas son normales, al menos inicialmente. Descenso del cociente CD4/CD8. CLÍNICA: infecciones a partir de 6-8 meses (el RN tiene PNP materna). o Trastornos autoinmunes: anemia hemolítica. o Anomalías neurológicas: tono muscular, retraso desarrollo, conducta alterada. DIAGNÓSTICO: niveles bajos de PNP en eritrocitos, leucocitos y tejidos. 1.6. AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA A X (ENFERMEDAD DE BRUTON) Fue la primer en descubrirse, descrita por Bruton en 1952, es la más importante de las inmunodeficiencias humorales y la más frecuente tras la agammaglobulinemia tipo IgA. Hay un bloqueo en la maduración de los linfocitos pre-B a linfocitos B, por lo que se impide la formación de células plasmáticas y de anticuerpos. (Mutación gen Btk-tirosín quinasa de Bruton). La inmunidad celular funciona y la humoral está bloqueada. Se caracteriza por: Infecciones bacterianas frecuentes. o Comienzan hacia el primer año (raro antes de los 6 meses), porque, como ya hemos explicado, el RN está protegido los primeros meses de vida por los Ac maternos. o Infecciones respiratorias repetidas. También hay infecciones víricas como, por ejemplo, el virus Echo, que produce: o Artritis o Hepatitis o Miocarditis o Esclerodermia En casos graves se asociada neutropenia, que se exacerba durante las infecciones y en lugar de presentar neutrofilia tienen neutropenia. Hay una hipoplasia del tejido linfoide: amígdalas, adenoides, pero con timo normal. Página 15 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 DIAGNÓSTICO ✓ Sospecha clínica, siempre varones. ✓ Niveles muy bajos de IgG ( 20.000/mm3 persistente. o Neutrofilia persistente sin signos de infección: sospecha déficit de adhesión leucocitaria. o Cuerpos de Howel-Jolly: asplenia. 2º Cuantificación de inmunoglobulinas: IgG, IgM, IgA, IgE. o Niveles variables según edad. o En < 6 meses (1 ano): IgG de origen materno. 3º Cuantificación factores del Complemento: C3, C4, CH50. Sospecha de déficit humoral: Sospecha de déficit celular (combinado): Medir respuesta a antígenos vacunales: Cuantificación de subpoblaciones – IgG baja y mala respuesta: linfocitarias: Hipogammaglobulinemia – LT (CD3): 70% de los linfocitos circulantes – IgG baja y buena respuesta: síndromes pierde o Vírgenes (95% en lactantes): CD45RA proteínas, o hipogammaglobulinemia transitoria o Memoria (resto). CD45R0 (pueden de la infancia. proceder de la madre) Cuantificación de LB (CD19) por citometría de o CD4 (colaboradores)/CD8 (citotóxicos): flujo: relación normal 2:1 – Ausentes en Bruton (ALX) – LB (CD19, CD20): 5 – 15% – Presentes en déficit de IgA y síndromes Hiper – NK (CD16, CD56): citotoxicas IgM Pruebas dinámicas: estímulo mitógeno: Cuantificación de subclases de IgG (?): mide la proliferación a los 3-5 días: – Difícil de interpretar en niños pequeños. Poco – Fitohemaglutinina; Concanavalina A rentable. – Antígeno: toxoide tetánico, Candidas – Función NK: se mide la destrucción de células diana. ESTUDIO GENÉTICO: análisis de mutaciones en panel de errores de la inmunidad. Página 19 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 2. INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS Las inmunodeficiencias secundarias son más frecuentes que las primarias. Entre ellas distinguimos: ✓ Enfermedades neoplásicas. ✓ Tratamiento inmunosupresor. ✓ Cromosomopatías. ✓ Malnutrición. ✓ Esplenectomía. ✓ Infección por VIH. ✓ Otras infecciones víricas, bacterianas y fúngicas. ✓ Tratamientos con corticoides a dosis altas y de forma prolongada. Es la causa más frecuente de inmunodeficiencia secundaria. 2.1. INFECCIONES BACTERIANAS Y FÚNGICAS Tratamientos antimicrobianos/antifúngicos agresivos. Profilaxis ATB en algunos casos, sobre todo en pacientes que reciben tratamientos inmunosupresores. Aislamiento en los periodos más críticos. Página 110 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 2.2. INFECCIÓN POR VIH Hay dos tipos de virus de la inmunodeficiencia humana: VIH-1 y VIH-2.  VIH-1 o Retrovirus humano, familia Lentivirae. o Dos cadenas de ARN. o Especial capacidad para infectar y destruir los linfocitos T4. o Puede infectar también otras células inmunitarias de la estirpe macrófaga. o Causa daño neurológico directo  VIH-2 o Predomina en África Oriental. o Menos virulento. Afortunadamente, el VIH cada vez es menos frecuente en edad pediátrica. TRANSMISIÓN PERINATAL La transmisión perinatal madre-hijo tiene una gran importancia. Es más frecuente en madres con carga viral elevada y/o enfermedad avanzada. Con la intervención apropiada la transmisión puede reducirse hasta menos del 1%, debiendo ser del 0% si es un SIDA bien tratado. Si no se realizan medidas de prevención, la tasa de transmisión vertical puede ser de hasta el 25-40% de los casos. IMPORTANTE La progresión de la enfermedad es más rápida en pacientes infectados por transmisión vertical que en adultos, adolescentes o niños infectados por otras vías. Periodo de incubación: 4-5 meses. La transmisión pediátrica se produce por productos hemáticos o agujas contaminadas y es rara. DISMINUCIÓN DE LA TRANSMISIÓN VERTICAL DEL VIH ✓ Tratamiento antenatal, perinatal y postnatal con antirretrovirales: zidovudina o Embarazo: TARGA5 correcta con 3 o 4 antirretrovirales desde la semana 12 de gestación con el objetivo de que la carga viral sea mínima o indetectable en el momento del nacimiento. o Parto: 2 mg/Kg + 1 mg/Kg/h, IV. (+ Nevirapina, si diagnóstico reciente) o RN: 2 mg/Kg/6h, 6 semanas VO. (+ Nevirapina y Lamivudina si “alto riesgo” → no se ha hecho el tratamiento correcto durante la gestación o parto o se ha hecho durante poco tiempo). 5 TARGA. Tratamiento para el que se utiliza una combinación de tres o más medicamentos para tratar la infección por el VIH. La TARGA impide que el virus se multiplique en el cuerpo, lo que sirve para disminuir el daño que el VIH produce en el sistema inmunitario y para demorar la aparición del SIDA. También ayuda a prevenir la transmisión del VIH a otras personas, incluso de la madre al bebé durante el nacimiento. También se llama TARC, terapia antirretrovírica combinada y terapia antirretrovírica de gran actividad. Página 20 de 24 Pediatría Tema 26 Curso 2020-2021 ✓ Cesárea electiva si hay carga viral detectable (>50 cp/mL). Si la carga viral es indetectable puede hacerse parto vaginal. o Alternativa: lavados vaginales con cloruro de benzalconio. ✓ Evitar la lactancia materna. o No en países en desarrollo. DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN POR VIH Cuando nace el niño, todos son seropositivos, pero en lactantes pequeños no tiene el mismo valor que en un adulto. No quiere decir que esté infectado, a no ser que sea seropositivo más de 18 meses. ➔ >18 meses: detección de anticuerpos. ➔