Pathophysiologie de l'asthme PDF

Pathophysiologie de l’asthme Dr. Silvia DEMOULIN-ALEXIKOVA, PhD. MCU-PH L’asthme – incidence, prévalence  Une maladie particulièrement invalidante, aucun traitement curatif  334 millions de personnes dans le monde (Enilari and Sinha, 2019)  4 millions d’asthmatiques e...

Pathophysiologie de l’asthme Dr. Silvia DEMOULIN-ALEXIKOVA, PhD. MCU-PH L’asthme – incidence, prévalence  Une maladie particulièrement invalidante, aucun traitement curatif  334 millions de personnes dans le monde (Enilari and Sinha, 2019)  4 millions d’asthmatiques en France  Prévalence: 6% d’adultes  Prévalence: 9% d’enfants ! affection chronique la plus fréquente chez l’enfant !  Cca 250 000 morts chaque année (Bousquet et al., 2007)  > 2000 décès/an en France par asthme  Corticoïdes inhalés – majeur traitement – diminution de la mortalité  Maladies allergiques (dont l’asthme)  Nette augmentation depuis 50 ans – association avec l’urbanisation - enfants!!! (Masoli et al., 2004) L’asthme – définition 2020 (Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2020. www.ginasthma.org) L’asthme - une maladie hétérogène, caractérisée par une inflammation chronique des voies aériennes définie par l’histoire clinique des symptômes respiratoires - la respiration sifflante, - l’essoufflement, - l’oppression thoracique - la toux - variation des symptômes au fil du temps et en intensité - association des symptômes à la limitation variable du débit d’air expiratoire Cette définition a été conclu par consensus, basé sur la considération des caractéristiques qui sont typiques de l'asthme et qui le distinguent des autres affections respiratoires I. Asthme – origines Interaction gènes-environnement A) Génétique – maladie polygénique: (aucun gène n’est responsable à lui seul de la maladie) plus de 100 gènes impliqués dans: - la réaction immunitaire, - les éléments structuraux des voies aériennes - la réactivité bronchique Risque pour un enfant de développer un asthme : 10% en l’absence d’antécédent d’asthme chez les parents 25 % lorsque l’un des deux parents est asthmatique > 50 % si les deux parents sont asthmatiques Prédisposition génétique Interaction gènes-environnement B) Facteurs environnementaux a) principaux - infections virales - sensibilisation aux pneumallergènes b) autres facteurs clairement identifiés - exposition au tabac - pollution de l’air intérieur par les biocombustibles (utilisés pour la cuisine ou le chauffage) a) en période anténatale (exposition de la mère pendant la grossesse) b) en période post-natale (exposition de l’enfant) L’implication des polluants atmosphériques comme les particules de diesel est probable. Interaction gènes-environnement = la rencontre entre un profil génétique et un type d’environnement à l’origine d’une inflammation bronchique DONC a) même génome peut être ou non associé à un asthme en fonction de l’environnement dans lequel il se trouve b) même environnement peut produire ou non un asthme en fonction du génome de l’individu Un des mécanismes : - l’épigénétisme : l’expression des gènes est modifiée sous l’action des facteurs environnementaux (méthylation de l’ADN -> favorisation de l’expression des gènes)  Exposition prénatale & risque de développement d’asthme Gruzieva et al., EHP 057012-1 127(5) May 2019 méta-analyse, exposition au PM10 et PM2,5 pendant la grossesse & méthylation de l'ADN du nouveau-né N = 2 411 2 sites de méthylation ADN associés à l’exposition aux PM10 ! Enfants de sexe masculin ! Editorial JACI 2021 148(3):P716-718 Approches de prévention individuelle 8 Interaction gènes-environnement - conséquences Interaction Gènes - Environnement Inflammation bronchique selon le type des cellules inflammatoires recrutés Asthme « T2 – high » Asthme « T2 – low » « éosinophilique » « neutrophilique » associée ou non à associée ou non à l’allergie Hétérogénéité l’allergie Physiopathologie Présentation clinique II. Physiopathologie de l’asthme -> Développement de la réaction inflammatoire bronchique commune à l’asthme T2 – high & non-T2 Inflammation des voies respiratoires, considérée comme un élément central de la physiopathologie de l’asthme 1. Différents mécanismes à l’origine de l’inflammation MAIS 2. Voie finale commune => inflammation qui conduit à l’hyperréactivité bronchique & remodelage bronchique  1. Différents mécanismes à l’origine de l’inflammation A) Asthme T2-high « allergique » Réaction allergique se développant en 2 phases 1. phase de sensibilisation : apparition d’une réaction immunitaire T2 dirigée contre l’allergène -> production d’IgE spécifiques de l’allergène 2. phase effectrice lors d’une exposition à l’allergène: réaction aiguë réaction retardée 1. phase de sensibilisation - polarisation de Th2 Rôle de la cellule dendritique (CD) CD – au contact de l’épithélium respiratoire 1. reconnaissance des signaux de danger -> fagocytose = capture des antigènes (allergène) 2. transport de l ’antigène dans le ganglion drainant 3. Présentation de l’antigène au lymphocyte T naïf 4. Polarisation (différenciation) de lymphocyte T naïf en lymphocyte Th (helper) type 2 Résultat: production des cytokines IL4, IL5 & IL13 1. phase de sensibilisation – production des IgE Rôle de la cellule B cytokines IL4, IL5 & IL13 -> production des IgE -> distribution par voie systémique  1. phase de sensibilisation – sensibilisation du mastocyte Mastocyte: cellule « starter » de la réaction allergique Présente tout au long de l’arbre respiratoire – récepteurs pour IgE sur la surface des mastocytes -> Liaison d’IgE au récepteurs -> sensibilisation (asymptomatique) Mastocytes prêts à répondre lorsque l’hôte est de nouveau en contact avec l’allergène  2. phase effectrice lors d’une exposition à l’allergène Réaction aiguë (15 min) – activation du mastocyte La reconnaissance de l’allergène par des IgE -> activation du mastocyte = libération des médiateurs: Broncho constriction Préformés (histamine, tryptase, TNF) Néoformés (dérivés de l’acide arachidonique (PGs, LT) Induction de Contraction des muscles lisses bronchiques Sécrétion de mucus Vasodilatation Exsudation de plasma –> œdème bronchique ->  Obstruction bronchique 2. phase effectrice lors d’une exposition à l’allergène Réaction retardée 6 à 12 heures après la réaction aigue Médiateurs issus de mastocyte cytokines (IL4, IL5) facteurs de croissance (TNF-α, VEGF) dérivés de l’acide arachidonique (LT) -> Recrutement des cellules d’inflammation Éosinophiles +++++ Neutrophiles T cellules (CD4+) Basophiles Macrophages  B) Asthme T2- high « non allergique » e.g. Infection (virale, bactérienne), polluants Activation des cellules de la muqueuse respiratoire -> sécrétion d’IL-33, IL-25 (dans 24hr) Activation de la cellule d’immunité « innée » : Natural helper (ILC2) production cytokines T2 (IL-13, IL5, IL4) Recrutement des cellules d’inflammation éosinophiles ++++ C) Asthme T2-low facteurs environnementaux: endotoxine, ozone, PM, diesel, infections,… Asthme « neutrophile » – provoqué par influx des neutrophiles médié par IL-8 -> recrutement des neutrophiles  2. Voie finale commune Recrutement des cellules d’inflammation cellules résidentes des voies aériennes : cellules dendritiques et mastocytes des cellules circulantes dans le sang, recrutées (attirés) au niveau des voies aériennes : lymphocytes Th2 & polynucléaires éosinophiles, neutrophiles et basophiles allergènes, virus, pollution atmosphérique Barrière épithéliale IL-8 Mastocyte Neutrophile Eosinophile Éosinophile – cellule effectrice centrale de l’asthme T2-high % accru d’éosinophiles hypodenses (activés) dans: – le sang périphérique (hyper-éosinophilie) – liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA), – les produits d’expectoration – le tissu bronchique la réaction locale – caractérisée par l’afflux d’éosinophiles « bronchite desquamative à éosinophiles » -> desquamation de l’épithélium -> bronchoconstriction & hyperréactivité bronchique -> sécrétion de mucus -> augmentation de la perméabilité vasculaire -> œdème inflammatoire  Sécrétion des médiateurs de l’inflammation à partir des cellules de l’immunité comme l’histamine, les leucotriènes, …) -> effets sur les éléments structuraux des voies aériennes allergènes, virus, pollution atmosphérique Barrière épithéliale Mastocyte Neutrophile Eosinophile Modifications structurales des voies aériennes A) épithélium et muqueuse altérations structurales importantes - desquamation de l’épithélium 1) Augmentation de sa perméabilité -> plus grande présentation des antigènes aux CD 2) Déséquilibre du rapport cellules ciliés/calciformes ++++ cellules calciformes: –> augmentation de production du mucus -> libération des médiateurs de l’inflammation: favorisation de la survie et de l’attraction des cellules inflammatoires Cercle vicieux: endommagement de l’épithélium -> amplification de la réponse immunitaire -> maintien de l’inflammation chronique Modifications structurales des voies aériennes A) épithélium et muqueuse altérations structurales importantes - desquamation de l’épithélium 1) Augmentation de sa perméabilité -> plus grande présentation des antigènes aux CD 2) Déséquilibre du rapport cellules ciliés/calciformes ++++ cellules calciformes: –> augmentation de production du mucus -> libération des médiateurs de l’inflammation: augmentation d’activation des cellules résidentes (fibroblastes, myofibroblastes, cellules musculaires, etc.) = remodelage  Modifications structurales des voies aériennes b) Activation & remodelage des fibres nerveuses fibres afférentes Asthme - augmentation de la densité; - la mise à nu par la destruction de l’épithélium bronchique; - activation par les médiateurs inflammatoires  « Hyper-réactivité bronchique » = Induction d’une bronchoconstriction aux stimuli de moindre intensité/stimuli qui ne la provoquent pas dans les conditions physiologiques  Modifications structurales des voies aériennes b) Activation & remodelage des fibres nerveuses Rappel: innervation physiologique Fibres afférentes (fibres C & Aδ) – interaction avec des stimuli extérieurs (changements de température, pH et médiateurs libérés par les lésions tissulaires et l'inflammation) -> transmission vers SNC -> système nerveux autonome & somatique -> Induction des réponses réflexes (écoulement de mucus, bronchoconstriction, toux)  Modifications structurales des voies aériennes b) Activation & remodelage des fibres nerveuses fibres afférentes Asthme - augmentation de la densité; - la mise à nu par la destruction de l’épithélium bronchique; - activation par les médiateurs inflammatoires  Libération des tachykinines (substance P, neurokinines) à partir des fibres afférentes -> induction d’une inflammation « neurogénique » dans les endroits éloignés du site initial d’endommagement Contributions aux poussées Cercle vicieux: amplification de la réponse immunitaire -> maintien de l’inflammation chronique II. Physiopathologie de l’asthme - conclusions Interaction Gènes - Environnement Différents mécanismes à l’origine de l’inflammation Inflammation Hyper-réactivité Remodelage bronchique bronchique Obstruction bronchique réversible spontanément ou sous traitement symptômes